Amato

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Amato®
topiramato
Comprimido

MEDICAMENTO SIMILAR EQUIVALENTE AO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA

APRESENTAÇÕES

Comprimido revestido
Embalagens com 12 ou 60 comprimidos revestidos contendo 25, 50 ou 100 mg de topiramato.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO
USO ORAL

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de 25 mg contém:

*Excipientes: lactose¹ monoidratada, celulose microcristalina, copovidona, amidoglicolato de sódio, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

Cada comprimido revestido de 50 ou 100 mg contém:

*Excipientes: lactose¹ monoidratada, celulose microcristalina, copovidona, amidoglicolato de sódio, amido, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Estudos clínicos em epilepsia³

Os resultados de experimentações clínicas controladas estabeleceram a eficácia de topiramato como monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais velhos) com epilepsia³, terapia adjuvante em adultos e pacientes pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas com a Síndrome⁴ de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do topiramato como monoterapia em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia³ recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplos-cegos e de grupos paralelos. O estudo EPMN-106 foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram um diagnóstico⁷ novo de epilepsia³ (de início parcial ou generalizado) ou um diagnóstico⁷ de epilepsia³ recorrente enquanto não estavam fazendo uso de drogas antiepiléticas (AEDs). Os pacientes foram randomizados para receber o topiramato 50 mg/dia ou o topiramato 400 mg/dia. Os pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a primeira crise parcial ou crise tônico-clônica generalizada, até o término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre grupos de dose do topiramato com respeito ao tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada tônico-clônica durante a fase duplo-cego. A comparação das curvas da sobrevida⁸ de Kaplan-Meier do tempo para a primeira crise favoreceu o topiramato 400 mg/dia sobre o topiramato 50 mg/dia (p = 0,0002, teste log-rank). A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização (p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação, os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do topiramato de 100 mg/dia. O grupo de maior dose também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva, baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, para um mínimo de 6 meses da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1 ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação das taxas de risco para tempo até a primeira crise convulsiva foi 0,516 (intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico⁷ e uso de drogas antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de 15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n = 48) foram convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com topiramato 100 mg/dia ou 1.000 mg/dia. O grupo de dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p = 0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no grupo de alta dose (p = 0,002). As avaliações globais do investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram estatisticamente o grupo de alta dose (p ≤ 0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades 6-85 anos) com epilepsia³ recentemente diagnosticada (n = 252) foram randomizados em grupos de baixas doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral, 54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase duplo-cego (p = 0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das crises convulsivas (p = 0,008) e à diferença no tempo até a primeira crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas estratificadas do topiramato (p = 0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com epilepsia³ recentemente diagnosticada (n = 613) foram randomizados para receber 100 ou 200 mg/dia de topiramato ou do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato). Topiramato foi tão eficaz quanto a carbamazepina ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes; os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo tempo de retirada, proporção de pacientes livres de crises convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n = 207; 32 com idade ≤ 16 anos) que completaram a fase duplo-cego do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão a longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo topiramato por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a eficácia mantida foi demonstrada com administração a longo prazo de topiramato como monoterapia. Não houve mudança significativa na dose durante o período de extensão e nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de topiramato diminuiu com exposição continuada.

Terapia com adição de topiramato

Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de Início Parcial

– Adultos

A eficácia do topiramato como um tratamento adicional para adultos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados, duplos-cegos, controlados por placebo⁹, dois comparando diversas doses do topiramato e do placebo⁹ e quatro comparando uma única dose com placebo⁹ em pacientes com um histórico de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) em adição aos comprimidos de topiramato ou placebo⁹. Em cada estudo, os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus concomitantes AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase 12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo⁹ ou a uma dose específica de topiramato comprimidos além do(s) seu(s) outro(s) antiepiléptico(s).

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo (119), doses iniciais de 25 ou 50 mg/dia do topiramato foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50 mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8 ou 12 semanas de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são mostrados na Tabela 1.

– Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos

A efetividade do topiramato enquanto um tratamento adicional para pacientes¹⁰ pediátricos de 2-16 anos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado¹¹, duplo-cego, controlado por placebo⁹, comparando topiramato e o placebo⁹ nos pacientes com uma historia de crises convulsivas de início parcial com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além dos comprimidos de topiramato ou placebo⁹. Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo⁹ ou topiramato comprimidos em adição ao(s) seu(s) outro(s) AED(s).

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25 ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado¹¹, duplo-cego, controlado por placebo⁹, comparando uma única dosagem do topiramato e do placebo⁹.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além do topiramato ou placebo⁹. Os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase basal de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo⁹ ou topiramato além do(s) seu(s) outro(s) AED(s).

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cego do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50 mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg por dia fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 12 semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome⁴ de Lennox-Gastaut

A eficácia do topiramato como um tratamento adjuvante para crises associadas com a Síndrome⁴ de Lennox-Gastaut foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado¹¹, duplo-cego, controlado por placebo⁹, comparando uma única dose do topiramato com o placebo⁹ em pacientes de dois anos de idade ou mais velhos.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além de topiramato ou placebo⁹. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses ótimas de seus AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de forma randomizada ao placebo⁹ ou topiramato além do(s) seu(s) outro(s) AED(s). A droga ativa foi titulada começando a 1 mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3 mg/kg/dia por uma semana e depois para 6 mg/kg/dia. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem de drop attack (queda brusca sem perda de consciência) e uma avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos com adição de topiramato (add-on), foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores (fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como descrito acima, uma melhora global na severidade da crise convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Comparação com o placebo⁹:
^a p = 0,080;
^b p < 0,010;
^c p < 0,001;
^d p < 0,050;
^e p = 0,065;
^f p < 0 ,005;
^g p = 0,071;
^h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária;
ⁱ % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para drop attack, por exemplo, crise tônica ou atônica;
^j Porcentagem de pacientes que apresentaram melhora mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base;

* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no protocolo (< 9,3 mg/kg/dia) foram baseados no peso do paciente para aproximar a de 6 mg/kg por dia, esta dose corresponde à dose em mg/dia de 125, 175, 225 e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do topiramato nestes estudos não mostraram diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca⁵

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de topiramato na profilaxia da enxaqueca⁵ incluiu dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplos-cegos, controlados por placebo⁹, de grupos paralelos conduzidos na América do Norte (MIGR-001 e MIGR-002). O desfecho primário de eficácia foi a redução de frequência de cefaleias¹³ na enxaqueca⁵, medida pela mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca⁵ da fase basal para a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com topiramato comparado ao placebo⁹ na população com intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar doses de topiramato 50 (N = 233), 100 (N = 244) e 200 mg/dia (N = 228), mostraram uma redução percentual mediana no período de enxaqueca⁵ médio mensalmente medido de 35%, 51% e 49%, respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo⁹ (N = 229). As doses de 100 e 200 mg/dia de topiramato foram estatisticamente melhores do que o placebo⁹. De maneira especial, 27% dos pacientes que receberam topiramato 100 mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de enxaquecas¹⁴, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que topiramato 100 mg/dia foi comparável em termos de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho primário de eficácia.

Referências

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2. EPMN-105: Privitera MD, Brodie MJ, Mattson RH, et al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy. Acta Neurol Scand 2003; 107:165-75.
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4. YI: Sachdeo RC, Reife RA, Lim P, Pledger G. Topiramate monotherapy for partial onset seizures. Epilepsia³ 1997; 38:294-300.
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6. YTC: Biton V, Montouris GD, Ritter F, et al. A randomized, placebo⁹-controlled study of topiramate in primary generalized tonic-clonic seizures. Neurology 1999; 52:1330-7.
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8. YD: Faught E, Wilder BJ, Ramsey RE, et al. Topiramate placebo⁹-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg daily dosages. Neurology 1996; 46:1684-90.
9. YE: Privitera M, Fincham R, Penry J, et al. Topiramate placebo⁹-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 600-, 800-, and 1,000-mg daily dosages. Neurology 1996; 46:1678-83.
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12. Y2: Tassinari CA, Michelucci R, Chauvel P, et al. Double-blind, placebo⁹-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia³ 1996; 37:763-8.
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16. MIGR-003: Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlof C, et al. Topiramate in migraine prophylaxis – results from a placebo⁹-controlled trial with propranolol as an active control. J Neurol 2004; 251(8):943-50.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacocinéticas

Em comparação ao perfil farmacocinético de outras drogas antiepilépticas, o topiramato apresenta uma meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração plasmática predominantemente renal¹⁵, ausência de ligação significante a proteínas¹⁶ plasmáticas e de metabólitos¹⁷ ativos significantes.

O topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.

Absorção

O topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100 mg de topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (C_máx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (T_máx). Com base na recuperação da radioatividade na urina¹⁸, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com 14C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação de topiramato à proteínas¹⁶ plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos¹⁹, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 µg/mL. O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura²⁰ corpórea em pacientes do sexo feminino, sem consequência clínica.

Biotransformação

Em voluntários sadios, o topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adicional com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos¹⁷, formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma²¹, urina¹⁸ e fezes de humanos. Cada metabólito²² representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com ¹⁴C. Dois metabólitos¹⁷, que conservam a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Eliminação

Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e de seus metabólitos¹⁷ é a renal¹⁵ (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com ¹⁴C foi excretada inalterada na urina¹⁸, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal¹⁵ média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal¹⁵ do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato foi associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal¹⁵ do topiramato.

De modo geral, a depuração plasmática do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a administração oral.

O topiramato apresenta baixa variação interindividual nas concentrações plasmáticas, e portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal¹⁵ normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a C_máx média foi de 6,76 mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática média após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas.

Uso com outros Antiepilépticos

O uso concomitante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, produz aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do topiramato.

Populações especiais

Insuficiência Renal²³

As depurações plasmática e renal¹⁵ do topiramato diminuíram em pacientes com insuficiência renal²³ moderada e severa (CLCR < 70 mL/min). Como resultado, concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de topiramato administrada, em pacientes com insuficiência renal²³, em comparação às obtidas em pacientes com função renal¹⁵ normal. Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal²³ irão necessitar de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose. Em pacientes com insuficiência renal²³ moderada e severa, é recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

O topiramato pode ser removido do plasma²¹, com eficácia, por hemodiálise²⁴. Um período prolongado de hemodiálise²⁴ pode provocar queda da concentração de topiramato a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de topiramato durante a hemodiálise²⁴, uma dose suplementar de topiramato pode ser requerida. O ajuste real deve levar em consideração: 1) a duração do período de diálise²⁵; 2) a taxa de depuração do sistema de diálise²⁵ a ser utilizado; e 3) a depuração renal¹⁵ efetiva de topiramato no paciente em diálise²⁵.

Idosos

A depuração plasmática do topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal¹⁵ subjacente.

Insuficiência Hepática²⁶

A depuração plasmática do topiramato diminuiu numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática²⁶ moderada a severa. Portanto, o topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática²⁶.

Farmacocinética em crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do topiramato é linear tanto em crianças, como em adultos em terapia add on, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meia-vida de eliminação mais curta. Consequentemente, concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas²⁷ diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O topiramato é classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. O mecanismo preciso pelo qual o topiramato exerce seus efeitos anti-convulsivante e na profilaxia da enxaqueca⁵ é desconhecido. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios²⁸ identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua de neurônios²⁸ foram bloqueados temporariamente pelo topiramato, sugerindo um bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem. O topiramato aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA²⁹) ativa receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA²⁹ de induzir o influxo de íons³⁰ cloreto, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista³¹ benzodiazepínico e o topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABAA.

Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um

subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do cainato ativar o subtipo AMPA/cainato (ácido alfa-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM.

Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepiléptica do topiramato.

Em estudos experimentais, o topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia³ em roedores (MES), que incluem crises tônicas e crises semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia³ espontânea (SER), e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento da amígdala³² ou isquemia³³ global. O topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista³¹ de receptor GABAA.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adicional, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com epilepsia³ ou para conversão à monoterapia em pacientes com epilepsia³, a ação terapêutica³⁴ foi observada dentro de 2 semanas de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica³⁴ foi observada nas primeiras quatro semanas de tratamento.

Para a profilaxia de enxaqueca⁵ em adultos, a ação terapêutica³⁴ foi observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao topiramato foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos. Hiperplasia³⁵ das células³⁶ epiteliais gástricas foi observada apenas em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os tumores de músculo liso³⁷ originados na bexiga urinária³⁸ foram observados apenas em camundongos (doses orais até 300 mg/kg por 21 meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não existe contraprova em humanos, eles não foram considerados clinicamente relevantes. Tais achados não ocorreram no estudo de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120 mg/kg/dia por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do topiramato observados nestes estudos podem estar relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não demonstrou potencial genotóxico.

Fertilidade

Apesar da toxicidade³⁹ materna e paterna com apenas 8 mg/kg/dia, nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas com até 100 mg/kg/dia.

Toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento

Em estudos pré-clínicos, o topiramato apresentou efeitos teratogênicos⁴⁰ nas espécies estudadas (camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a ossificação dos fetos foram reduzidos com 500 mg/kg/dia em associação com toxicidade³⁹ materna. Os números globais de malformação⁴¹ fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos tratados com o fármaco⁴² (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas nenhuma diferença significante ou relação dose-resposta foram observadas para as malformações⁴³ globais ou específicas, sugerindo que outros fatores, tais como toxicidade³⁹ materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade³⁹ materna e embrio-fetal (pesos reduzidos e/ou ossificação do esqueleto⁴⁴) relacionada à dose foram observadas para 20 mg/kg/dia com efeitos teratogênicos⁴⁰ (defeitos de membros e dedos) em 400 mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade³⁹ materna relacionada à dose foi observada com 10 mg/kg/dia, com toxicidade³⁹ embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35 mg/kg/dia e efeitos teratogênicos⁴⁰ (malformações⁴³ de costela e vertebral) com 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogênicos⁴⁰ observados em ratos e coelhos foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase carbônica, os quais não foram associados à malformação⁴¹ em humanos. Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos pesos menores ao nascimento e durante a lactação⁴⁵ para filhotes de ratas tratadas com 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e a lactação⁴⁵. Em ratos, o topiramato cruza a barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de topiramato em doses até 300 mg/kg/dia durante o período de desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou em toxicidade³⁹ semelhante àquela em animais adultos (consumo reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia⁴⁶ hepatocelular centrolobular e hiperplasia³⁵ urotelial leve na bexiga urinária³⁸). Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia⁴⁷) ou densidade mineral (fêmur⁴⁸) de ossos longos⁴⁹, desenvolvimento pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade ou parâmetros de histerotomia.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez⁵⁰ (categoria D).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁵⁰.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Interrupção do tratamento com AMATO® (topiramato)

Nos pacientes com ou sem histórico de crises epilépticas ou epilepsia³, as drogas antiepilépticas incluindo o topiramato devem ser gradativamente descontinuadas, para minimizar a possibilidade de crises epilépticas ou aumento da frequência de crises epilépticas.

Em estudos clínicos, as doses diárias foram diminuídas em intervalos semanais de 50 a 100 mg em adultos com epilepsia³ e 25 a 50 mg em adultos recebendo topiramato em doses de até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca⁵.

Em estudos clínicos em crianças, topiramato foi retirado gradualmente por um período de 2 a 8 semanas. Nas situações onde a retirada rápida de topiramato é por solicitação médica, é recomendada monitoração apropriada.

Insuficiência renal²³

A principal via de eliminação do topiramato inalterado e seus metabólitos¹⁷ é através dos rins⁵¹. A eliminação pelos rins⁵¹ é dependente da função renal¹⁵ e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal²³ moderada ou severa podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal¹⁵ normal.

Em todos os pacientes, a titulação da dose deverá ser orientada pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais⁵²), considerando-se que pacientes sabidamente portadores de insuficiência renal²³ poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Populações Especiais, Insuficiência Renal²³ e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Populações Especiais, Insuficiência Renal²³).

Hidratação

Oligo-hidrose (diminuição da transpiração⁵³) e anidrose foram reportadas em associação com o uso de topiramato. Diminuição da transpiração⁵³ e hipertermia (aumento da temperatura corpórea), podem ocorrer especialmente em crianças jovens expostas a altas temperaturas ambientais (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Hidratação adequada durante o uso de topiramato é muito importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Nefrolitíase). Hidratação apropriada antes e durante atividades como exercícios físicos ou exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de eventos adversos relacionados ao calor (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

Transtornos do humor / Depressão

Um aumento na incidência⁵⁴ de transtornos do humor e depressão tem sido observado durante o tratamento com topiramato.

Ideação suicida / suicídio

Fármacos antiepilépticos, inclusive AMATO® (topiramato), aumentam o risco de pensamentos ou comportamento suicidas em pacientes que utilizam estes fármacos para qualquer indicação. Uma metanálise de estudos randomizados, controlados por placebo⁹, com medicamentos antiepilépticos mostrou um aumento do risco de ideação e comportamento suicida (0,43% em medicamentos antiepilépticos versus 0,24% com placebo⁹). O mecanismo para este risco não é conhecido.

Em estudos clínicos duplos-cegos, eventos relacionados ao suicídio (ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio) ocorreram com frequência de 0,5% nos pacientes tratados com topiramato (46 dos 8.652 pacientes tratados) comparado com 0,2% dos indivíduos tratados com placebo⁹ (8 entre 4.025 pacientes tratados). Um caso de suicídio foi relatado em paciente tratado com topiramato em estudo duplo-cego¹² para transtorno bipolar.

Os pacientes devem ser monitorados para os sinais⁵⁵ de ideação e comportamento suicida e tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes (e quando apropriado os cuidadores do paciente) devem ser avisados a procurar imediatamente cuidado médico quando aparecerem sintomas⁵⁶ de ideação ou comportamento suicida.

Nefrolitíase

Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, podem ter risco aumentado de formação de cálculo⁵⁷ renal¹⁵ e sinais⁵⁵ e sintomas⁵⁶ associados, tais como cólica renal¹⁵, dor renal¹⁵ e dor em flanco⁵⁸.

Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo⁵⁷ renal¹⁵, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria⁵⁹. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo⁵⁷ durante tratamento com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase podem ter um risco aumentado (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Outras dormas de interação, agentes que predispões à nefrolitíase).

Insuficiência hepática²⁶

AMATO® deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática²⁶, uma vez que a depuração do topiramato pode estar reduzida neste grupo de pacientes (vide itens 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas, Populações especiais, Insuficiência hepática²⁶ e 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – Populações especiais, Insuficiência hepática²⁶).

Miopia⁶⁰ aguda e glaucoma⁶¹ agudo⁶ de ângulo fechado secundário

Uma síndrome⁴ consistindo de miopia⁶⁰ aguda associada com glaucoma⁶¹ de ângulo fechado secundário tem sido relatada em pacientes em uso de topiramato. Os sintomas⁵⁶ incluem início agudo⁶ de redução da acuidade visual⁶² e/ou dor ocular. Achados oftalmológicos podem incluir miopia⁶⁰, redução da câmara anterior⁶³, hiperemia⁶⁴ ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular⁶⁵. Midríase⁶⁶ pode ou não estar presente. Esta síndrome⁴ pode estar associada com efusão⁶⁷ supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino⁶⁸ e da íris⁶⁹, com glaucoma⁶¹ de ângulo fechado secundário. Os sintomas⁵⁶ ocorrem, caracteristicamente, no primeiro mês após do início do tratamento com topiramato. Ao contrário do glaucoma⁶¹ de ângulo fechado primário, que é raro em pessoas com menos de 40 anos, o glaucoma⁶¹ de ângulo fechado secundário associado com topiramato tem sido relatado tanto em pacientes pediátricos como adultos. O tratamento inclui a interrupção de AMATO® (topiramato), o mais rápido possível de acordo com a avaliação do médico, e medidas apropriadas para reduzir a pressão intraocular⁶⁵. Estas medidas geralmente resultam na redução da pressão intraocular⁶⁵. Elevada pressão intraocular⁶⁵ de qualquer etiologia⁷⁰, se não for tratada, pode acarretar em graves sequelas⁷¹, incluindo perda permanente da visão⁷².

Alterações no campo visual⁷³

Alterações no campo visual⁷³ têm sido relatadas em pacientes que receberam topiramato, independente da pressão intraocular⁶⁵ elevada. Em estudos clínicos, a maioria destas alterações foram reversíveis após a interrupção do tratamento com topiramato. Se ocorrerem problemas visuais durante qualquer momento do tratamento com topiramato, deve-se considerar a possibilidade de interromper o tratamento.

Acidose metabólica⁷⁴

Hipercloremia, hiato não aniônico, acidose metabólica⁷⁴ (isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo do intervalo de referência normal na ausência de alcalose⁷⁵ respiratória) estão associados ao tratamento com topiramato. Esta redução no bicarbonato sérico está relacionada ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbônica renal¹⁵. A redução no bicarbonato ocorre geralmente no início do tratamento, mas pode ocorrer ao longo da duração do tratamento. Estas reduções são usualmente leves a moderadas (redução média de 4 mmol/L⁷⁶ em doses de 100 mg/dia ou acima em adultos e aproximadamente 6 mg/kg/dia em pacientes pediátricos). Os pacientes raramente apresentaram redução a valores menores que 10 mmol/L⁷⁶. As condições ou terapias que predispõem a acidose⁷⁷ (como doença renal¹⁵, distúrbios respiratórios severos, status epilepticus, diarreia⁷⁸, cirurgia, dieta cetogênica, ou alguns fármacos) podem ser aditivas aos efeitos do topiramato na redução do bicarbonato.

Acidose metabólica⁷⁴ crônica em pacientes pediátricos pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e sequela⁷⁹ relativa aos ossos não foi avaliado sistematicamente em pacientes pediátricos ou adultos. Dependendo das condições de base, recomenda-se avaliação adequada, incluindo níveis de bicarbonato sérico, durante o tratamento com topiramato. Se a acidose metabólica⁷⁴ ocorrer e persistir, deve-se considerar redução da dose ou interrupção do topiramato (usando redução gradual da dose).

Hiperamonemia e encefalopatia⁸⁰

Hiperamonemia com ou sem encefalopatia⁸⁰ foi relatada no tratamento com topiramato (vide item 9. REAÇÕES ADVERSAS).

O risco para hiperamonemia com topiramato parece estar relacionado à dose. A hiperamonemia foi relatada com mais frequência quando o topiramato foi utilizado concomitantemente ao ácido valproico (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Os sintomas⁵⁶ clínicos de encefalopatia⁸⁰ hiperamonêmica muitas vezes incluem alterações agudas no nível de consciência e/ou da função cognitiva⁸¹ com letargia⁸². Na maioria dos casos, a encefalopatia⁸⁰ hiperamonêmica desaparece com a descontinuação do tratamento. Em pacientes que desenvolvem letargia⁸² inexplicável, ou alterações no estado mental associadas à monoterapia com topiramato ou como terapia adicional, recomenda-se considerar a encefalopatia⁸⁰ hiperamonêmica e a medição dos níveis de amônia.

Suplementação⁸³ nutricional

A suplementação⁸³ da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos deve ser considerado se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

AMATO® age sobre o sistema nervoso central⁸⁴ (SNC⁸⁵), podendo produzir sonolência, tontura⁸⁶ ou outros sintomas⁵⁶ relacionados. Isto pode causar distúrbios visuais e/ou visão⁷² turva. Tais reações adversas podem ser potencialmente perigosas para pacientes¹⁰ dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se conheça a reação individual do paciente ao fármaco⁴².

Gravidez⁵⁰ e Lactação⁴⁵

Categoria de risco: D – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.

Mulheres com potencial para engravidar
AMATO® pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Existe um risco aumentado de trabalho de parto prematuro e parto prematuro associado ao uso de medicamentos antiepilépticos, incluindo o topiramato.
AMATO® só deve ser utilizado durante a gravidez⁵⁰ se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto⁸⁷.

Uso durante a gravidez⁵⁰
Estudos em animais demonstraram toxicidade³⁹ relacionada à reprodução⁸⁸ (vide item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Dados pré-clínicos de segurança – Toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento). Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária. Em humanos, o topiramato atravessa a placenta e concentrações similares foram relatadas no cordão umbilical⁸⁹ e no sangue⁹⁰ materno.
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com topiramato em gestantes.
AMATO® (topiramato) pode causar dano fetal quando administrado em gestantes. Dados de registros de gravidez⁵⁰ indicam que lactentes⁹¹ expostos ao topiramato in utero⁹² têm um risco aumentado de malformações⁴³ congênitas⁹³ (como por exemplo, defeitos craniofaciais, tais como lábio leporino⁹⁴, hipospádia⁹⁵ e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais). Isto foi relatado em monoterapia com topiramato e em regimes politerápicos no qual topiramato fazia parte. Além disso, dados de outros estudos indicam que, em comparação com a monoterapia, há um risco aumentado de efeitos teratogênicos⁴⁰ associados ao uso de drogas antiepilépticas em terapia associada. O risco foi observado com todas as doses e os efeitos foram relatados como dependentes da dose. Em mulheres tratadas com topiramato que tiveram um filho com malformação⁴¹ congênita⁹⁶, parece haver maior risco de malformações⁴³ em gestações subsequentes quando expostas ao topiramato. Existe maior risco de trabalho de parto prematuro e parto prematuro associados ao uso de medicamentos antiepiléticos, incluindo o topiramato.
Comparado com o grupo referência que não toma medicamentos antiepilépticos, os dados registrados para a monoterapia com topiramato demonstraram uma maior prevalência⁹⁷ de nascidos com baixo peso (< 2.500 gramas). Um registro sobre gravidez⁵⁰ relatou um aumento da frequência de crianças que eram muito pequenas para a idade gestacional (PIG; definido como peso de nascimento abaixo do 10º percentil corrigido para a sua idade gestacional, estratificado por sexo) entre aquelas expostas ao topiramato em monoterapia in utero⁹². PIG foi observado em todas as doses e é dose- dependente. A prevalência⁹⁷ de PIG é maior em mulheres que receberam doses mais elevadas de topiramato durante a gravidez⁵⁰. Além disso, a prevalência⁹⁷ de PIG em mulheres que continuaram a usar topiramato no final da gravidez⁵⁰ é maior em comparação com mulheres que pararam de usar antes do terceiro trimestre. As consequências em longo prazo nos achados de PIG não puderam ser determinadas. Uma relação causal para o baixo peso de nascimento e PIG não foi estabelecida.
AMATO® deve ser usado durante a gravidez⁵⁰ apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto⁸⁷. Ao tratar e aconselhar mulheres em idade reprodutiva o médico deve pesar os benefícios da terapia contra os riscos potenciais e considerar opções terapêuticas alternativas. Se este medicamento está sendo usado durante a gravidez⁵⁰ ou se a paciente ficar grávida durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser advertida sobre os potenciais riscos para o feto⁸⁷.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁵⁰.

Uso durante a lactação⁴⁵
O topiramato é eliminado no leite de ratas. A excreção do topiramato no leite humano não foi avaliada em estudos controlados. Diarreia⁷⁸ e sonolência têm sido relatadas em bebês⁹⁸ amamentados cujas mães recebem tratamento com topiramato. Portanto, deve-se decidir entre evitar a amamentação⁹⁹ ou descontinuar o tratamento com a droga, levando-se em consideração o benefício da amamentação⁹⁹ para a criança e o benefício do medicamento para a mãe.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração ≤ 15%.

Efeitos do topiramato sobre outras drogas antiepilépticas

A associação deste medicamento a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma específica de uma enzima¹⁰⁰ polimórfica (CYP2C19). Consequentemente deverá ser realizada monitorização do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais⁵⁵ ou sintomas⁵⁶ clínicos de toxicidade³⁹. Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia³ demonstrou que a associação do topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado de equilíbrio com doses de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de topiramato no estado de equilíbrio não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre topiramato

A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com topiramato poderá requerer um ajuste de dose deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato, e portanto, não exigem ajuste da dose do topiramato. Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir.

↔ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração ≤ 15 %).
** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas. NE = não estudado.
DAE = droga antiepiléptica.

Outras interações medicamentosas

Digoxina: Em um estudo de dose única, a administração concomitante de topiramato provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (ASC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o topiramato for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina.

Anticoncepcionais orais: Em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias, com administração concomitante de contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol (EE), topiramato, administrado isoladamente nas doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações estatisticamente significantes na exposição média (ASC) aos componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente) quando administrado como terapia adicional em pacientes em uso de ácido valproico. Em ambos os estudos, topiramato (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à noretindrona. Entretanto, nas doses entre 200-800 mg/dia houve uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol, e nas doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração significante dose-dependente na exposição ao etinilestradiol. A significância clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos orais combinados e topiramato. Deve-se solicitar a pacientes em uso de contraceptivos orais contendo estrogênios que relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento de escape.

Lítio: Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração concomitante com topiramato 200 mg/dia. Nos pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com topiramato em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para ASC) depois de doses do topiramato de até 600 mg/dia. Os níveis do lítio devem ser monitorados quando coadministrados com topiramato.

Risperidona: Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando administrado concomitantemente com topiramato em doses escalonadas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na exposição sistêmica (16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas doses de 250 e 400 mg/dia, respectivamente) da risperidona (administrada em doses que variando de 1 a 6 mg/dia). Alterações mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona mais 9-hidróxirisperidona) e nenhuma alteração para 9- hidróxirisperidona foram observadas. Não houve mudança clinicamente significativa na exposição sistêmica do total de partes ativas da risperidona ou do topiramato; portanto, não é provável que esta interação tenha significância clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ): Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do topiramato (96 mg a cada 12 horas), quando administrados isolados ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do topiramato aumentou 27% e a ASC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao topiramato. A significância clínica desta alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com topiramato pode precisar de um ajuste da dose do topiramato. A farmacocinética da hidroclorotiazida no estado de equilíbrio não foi influenciada significativamente pela administração concomitante do topiramato. Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio sérico após administração do topiramato ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a hidroclorotiazida e o topiramato foram administrados em combinação.

Metformina¹⁰¹: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética da metformina¹⁰¹ e do topiramato no estado de equilíbrio no plasma²¹ quando a metformina¹⁰¹ foi administrada isolada e quando a metformina¹⁰¹ e o topiramato foram administrados simultaneamente. Os resultados do estudo indicaram que a Cmáx média e a ASC_0-12h média da metformina¹⁰¹ aumentaram em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que a depuração média diminuiu 20% quando a metformina¹⁰¹ foi coadministrada com topiramato. O topiramato não afetou o Tmáx da metformina¹⁰¹. A significância clínica do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina¹⁰¹ não está clara. A depuração plasmática oral do topiramato parece ser reduzida quando administrado com metformina¹⁰¹. A extensão da alteração na depuração é desconhecida. A significância clínica do efeito da metformina¹⁰¹ na farmacocinética do topiramato não está clara. Quando topiramato é administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina¹⁰¹, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes¹⁰².

Pioglitazona: Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio do topiramato e da pioglitazona quando administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na ASCτ,_ss de pioglitazona sem alteração na C_máx,ss foi observada. Este achado não foi estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13% na C_máx,ss e de 16% na ASCτ,_ss do hidróxi-metabólito²² ativo foram observadas, assim como uma redução de 60% tanto na C_máx,ss como na ASCτ,_ss do ceto-metabólito²² ativo foram observadas. A significância clínica destes achados é desconhecida. Quando topiramato é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com topiramato, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do diabetes¹⁰².

Gliburida: Um estudo de interação droga-droga conduzido nos pacientes com diabetes tipo 2¹⁰³ avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da gliburida (5 mg/dia) isolada e concomitantemente com topiramato (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na ASC_24h da gliburida durante a administração do topiramato. A exposição sistêmica dos metabólitos¹⁷ ativos, 4-trans-hidróxi-gliburida (M1) e 3-cis-hidróxi-gliburida (M2), também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A farmacocinética no estado de equilíbrio do topiramato não foi afetada pela administração concomitante da gliburida. Quando o topiramato é adicionado à terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada à terapia do topiramato, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do diabetes¹⁰².

Interação com álcool e depressores do SNC⁸⁵

Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração concomitante de topiramato e álcool ou outras drogas depressoras do SNC⁸⁵. Recomenda-se que topiramato não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC⁸⁵.

Outras Formas de Interação:

Agentes que predispõem à nefrolitíase 
Topiramato pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com topiramato, tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico¹⁰⁴ que aumenta o risco de formação de cálculo⁵⁷ renal¹⁵.

Ácido valproico 
A administração concomitante do topiramato e do ácido valproico foi associada com hiperamonemia com ou sem encefalopatia⁸⁰ nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isolada. Na maioria dos casos, os sintomas⁵⁶ e os sinais⁵⁵ cessaram com a descontinuação de uma ou outra droga (ver itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES e 9. REAÇÕES ADVERSAS). Esta reação adversa não é devido a uma interação farmacocinética.
Hipotermia¹⁰⁵, definida como queda não intencional da temperatura corpórea para < 35º C, foi relatada em associação com o uso concomitante de topiramato e ácido valproico (VPA), ambos em conjunto com hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Esse evento adverso em pacientes usando concomitantemente topiramato e valproato pode ocorrer após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato.

Medicamentos anticoagulantes¹⁰⁶ antagonistas da vitamina¹⁰⁷ K 
Respostas diminuídas do Tempo de Protrombina¹⁰⁸ / Razão Normalizada Internacional (TP / RNI) foram relatadas após administração concomitante de topiramato com medicamentos anticoagulantes¹⁰⁶ antagonistas de vitamina¹⁰⁷ K. Monitore cuidadosamente a RNI durante administração concomitante de terapia com topiramato e medicamentos anticoagulantes¹⁰⁶ antagonistas de vitamina¹⁰⁷ K.

Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética: Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a interação medicamentosa farmacocinética potencial entre o topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx ou na ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir. A segunda coluna (concentração do fármaco⁴² concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco⁴² concomitante listado na primeira coluna quando topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do topiramato) menciona como a coadministração do fármaco⁴² listado na primeira coluna modifica a concentração do topiramato.

Resumo dos resultados dos estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética

^aOs valores % são as variações na média da C_máx ou ASC do tratamento em relação à monoterapia.
↔ = sem efeito sobre a Cmáx e ASC (alteração ≤ 15 %) do componente originário.
NE = não estudado.
*DEA = desacetil diltiazem. DEM = N-demetil diltiazem.
^bA ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.

Interação com alimentos

AMATO® pode ser administrado com ou sem alimentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Sinais⁵⁵ e sintomas⁵⁶: Superdose de topiramato tem sido relatada. Sinais⁵⁵ e sintomas⁵⁶ incluem convulsão¹⁷¹, sonolência, distúrbio da fala, visão⁷² borrada, diplopia¹¹⁵, atividade mental prejudicada, letargia⁸², coordenação anormal, estupor, hipotensão¹⁸⁰, dor abdominal, agitação, vertigem¹⁵⁶ e depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatados casos de óbitos após superdoses com diversas drogas, incluindo o topiramato.
Superdose com topiramato pode resultar em acidose metabólica⁷⁴ severa (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Acidose metabólica⁷⁴).
A maior superdose relatada com topiramato foi calculada em 96-110 g e resultou em coma²⁰³ com duração de 20-24 horas seguido de recuperação total após 3 a 4 dias.

Tratamento: Na superdose aguda de topiramato, se a ingestão for recente, o estômago²⁰⁴ deve ser esvaziado imediatamente por lavagem ou por indução da emese²⁰⁵. O carvão ativado adsorveu o topiramato in vitro. O tratamento deve ser de suporte. A hemodiálise²⁴ é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. O paciente deve ser bem hidratado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
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