Depakene (Cápsula)

(Bula do profissional de saúde)

Epilepsia²: DEPAKENE® é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.

DEPAKENE® também é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais³ clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais³ também estão presentes.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato de sódio oral.

Epilepsia²

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência⁴ de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo⁵-controlado, empregado como terapia adjuvante, 144 pacientes que continuaram a apresentar oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no “intervalo terapêutico”, foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo⁵. Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos por um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.

Tabela 1 – Estudo de Terapia Adjuvante Incidência4 Média de CPC por 8 semanas
Tratamento ADD-ON	Número de Pacientes	Incidência4 no início	Incidência4 Experimento
Divalproato de sódio	75	16,0	8,9*
Placebo5	69	14,5	11,5
*Redução estatisticamente significativa no início maior para divalproato de sódio do que em placebo5 no nível p ≤ 0,05.

A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo⁵. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo⁵. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo⁵.

Figura 1

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em reduzir a incidência⁴ de CPCs como monoterapia antiepilética. O estudo comparou a incidência⁴ de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:

1. apresentaram duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona); e
2. pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de sódio, a média total das concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123 mcg/mL para a dose baixa e dose alta, respectivamente. A Tabela 2 apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

Tabela 2 – Estudo Monoterápico Incidência4 Média de CPC em 8 semanas
Tratamento	Número de Pacientes	Incidência4 no início	Incidência4 na Fase de Randomização
Dose alta de divalproato de sódio	131	13,2	10,7*
Dose baixa de divalproato de sódio	134	14,2	13,8
* Redução estatisticamente significativa no início maior para a dose alta do que para a dose baixa no nível p ≤ 0,05.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência⁴ de CPCs foi significantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia² parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de sódio.

Figura 2

Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia², 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor ≤75 × 10⁹ plaquetas⁶ por litro. Aproximadamente metade dos pacientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno da contagem normal das plaquetas⁶. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas⁶ normalizou-se com a continuidade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia⁷ aparece aumentar significativamente em concentrações de valproato ≥110 mcg/mL em mulheres ou ≥135 mcg/mL em homens.

Em um estudo duplo-cego⁸, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência⁹ (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo⁵ e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação¹⁰. Descontinuações devido à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo⁵. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina¹¹, menor depuração de valproato e maior ureia¹² sanguínea.

Referências Bibliográficas: caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor – Abbott Center através do telefone 0800 7031050.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O ácido valproico é um ácido carboxílico. Outro nome deste composto é 2-ácido propilpentanoico, 2-ácido propilalérico e n-ácido dipropilacético. O ácido valproico (pKa 4,8) é um líquido incolor com odor característico. Ele é pouco solúvel em água (1,3 mg/mL) e muito solúvel em solventes orgânicos. A sua fórmula empírica é C₈H₁₆O₂ e seu peso molecular é 144.

Farmacodinâmica

O ácido valproico se dissocia no íon¹³ valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA¹⁴) no cérebro¹⁵.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos DEPAKOTE® e DEPAKENE® cápsulas liberam quantidades equivalentes de íon¹³ valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon¹³ valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pós- prandial) e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico¹⁶ no tratamento da epilepsia². No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no T_máx e C_máx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em T_máx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle (aumento em T_máx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico¹⁶ não é afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da convulsão¹⁷ e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca¹⁸. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valproico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia². No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição

Ligação às proteínas¹⁹: a ligação do valproato a proteínas¹⁹ plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas²⁰ crônicas, em pacientes com insuficiência renal²¹ e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas¹⁹ (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC²²: as concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas¹⁹ no plasma²³ (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo²⁴: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado²⁵. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina²⁶ como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina²⁶. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas¹⁹ plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética²⁷ do medicamento não ligado é linear.

Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos²⁸ ocorre principalmente na urina²⁶, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina²⁶. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m² e 11 L/1,73 m², respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são& de 4,6 L/h/1,73 m² e 92 L/1,73 m², respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas²⁹. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais

Neonatos³⁰: crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas¹⁹ de ligação plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero: não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m², respectivamente).

Etnia: os efeitos da etnia sobre a cinética²⁷ do valproato não foram estudados.

Doenças hepáticas²⁰: Doenças hepáticas²⁰ diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose³¹ e em 16% em quatro pacientes com hepatite³² aguda, comparada com seis indivíduos saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 para 18 horas. Doenças hepáticas²⁰ estão também associadas com o decréscimo das concentrações de albumina¹¹ e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática³³ enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.

Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado foi relatada em pacientes com insuficiência renal²¹ (depuração de creatinina³⁴ < 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise³⁵ tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal²¹. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas¹⁹ de ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5% em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que as esperadas podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas²⁰ e renais.

Epilepsia²: o intervalo terapêutico na epilepsia² é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.

CONTRAINDICAÇÕES

DEPAKENE® é contraindicado para menores de 10 anos de idade.
DEPAKENE® é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao ácido valproico ou aos demais componentes da fórmula do produto;
• Doença hepática³³ ou disfunção hepática³³ significativa;
• Conhecida desordem na mitocôndria³⁶ causada por mutação³⁷ na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome³⁸ de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;
• Distúrbios do ciclo da ureia¹² (DCU);
• Pacientes com porfiria³⁹.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais:

Testes laboratoriais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia⁷ e anormalidade nos parâmetros da coagulação⁴⁰ (ex. fibrinogênio⁴¹ baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas⁶ e realização de testes de coagulação⁴⁰ antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Antes de cirurgias eletivas⁴², recomenda-se que os pacientes que estão recebendo ácido valproico sejam monitorados com relação à contagem de plaquetas⁶ e testes de coagulação⁴⁰.

Recomendações: evidências de hemorragia⁴³, manchas roxas ou desordem na hemostasia⁴⁴/coagulação⁴⁰ é um indicativo para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Uma vez que o ácido valproico pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial. O ácido valproico é eliminado parcialmente pela urina²⁶, como metabólito⁴⁵ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina²⁶.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide⁴⁶ associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus⁴⁷ HIV⁴⁸ e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes⁴⁹ recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV⁴⁸ recebendo ácido valproico ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil-transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos do alto risco de rabdomiólise⁵⁰ durante o tratamento com valproato.

A frequência de efeitos adversos (particularmente o aumento das enzimas hepáticas²⁹ e trombocitopenia⁷) podem ser dose- relativos. O benefício terapêutico que pode acompanhar as doses mais altas deve, portanto, ser pesado contra a possibilidade de maior incidência⁴ de efeitos adversos.

Parece prudente não usar ácido valproico em pacientes com traumatismo⁵¹ craniano agudo⁵² para profilaxia de convulsões pós-traumáticas até informações adicionais disponíveis.

Hepatotoxicidade⁵³/Disfunção hepática³³

Condições de ocorrência: casos de insuficiência hepática⁵⁴ resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes⁵⁵ usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento.

Deve-se ter muito cuidado quando ácido valproico for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática³³. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, pacientes com doenças metabólicas congênitas⁵⁶, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade⁵³ fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o ácido valproico for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia (controle da convulsão¹⁷) devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia² tem indicado que a incidência⁴ de hepatotoxicidade⁵³ fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos.

Sinais³ sugestivos: hepatotoxicidade⁵³ grave ou fatal pode ser precedida por sintomas⁵⁷ não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia⁵⁸, edema⁵⁹ facial, anorexia⁶⁰ e vômito⁶¹. Em pacientes com epilepsia², a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas⁵⁷. Detecção: testes de função hepática³³ deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na‌ bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos.

O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática³³ significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática³³ progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial

Insuficiência hepática⁵⁴ aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática³³ têm sido reportadas em pacientes com síndrome³⁸ neurometabólica hereditária causada por mutação³⁷ no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome³⁸ de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome³⁸.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas⁵⁷ sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia⁶² inexplicável, epilepsia² refrataria (focal, mioclônica⁶³), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora⁶⁴, neuropatia⁶⁵ sensomotora axonal, miopatia⁶⁶, ataxia⁶⁷ cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea⁶⁸ complicada com aura occipital. O teste para mutação³⁷ de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o ácido valproico deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com ácido valproico para desenvolvimento de lesão⁶⁹ hepática³³ aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática³³.

Pancreatite⁷⁰

Casos de pancreatite⁷⁰ envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam ácido valproico. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos⁷¹ com rápida progressão dos sintomas⁵⁷ iniciais a óbito⁷². Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite⁷⁰ recorreu após nova tentativa com valproato. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea⁷³, vômito⁶¹ e/ou anorexia⁶⁰, podem ser sintomas⁵⁷ de pancreatite⁷⁰, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite⁷⁰, o ácido valproico deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Comportamento e ideação suicida

Tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia² do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia² quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Qualquer um que leve em consideração a prescrição do ácido valproico ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia² e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade⁷⁴ e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas⁵⁷ em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes e responsáveis devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais³ e sintomas⁵⁷ de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde¹.

Interação com antibióticos carbapenêmicos

O uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia⁷

A frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas²⁹ elevadas e trombocitopenia⁷) pode estar relacionada à dose. Em um estudo clínico de ácido valproico como monoterapia em pacientes com epilepsia², 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas⁶ ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas⁶ ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas⁶ normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia⁷ pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência⁴ de eventos adversos.

Hiperamonemia

Foi relatada hiperamonemia em associação com a terapia com ácido valproico e pode estar presente apesar dos testes de função hepática³³ normais. Em pacientes que desenvolvem letargia⁵⁸ inexplicada e vômito⁶¹ ou mudanças no status mental, a encefalopatia⁶² hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia⁷⁵. Se a amônia estiver elevada, a terapia com ácido valproico deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia¹².
Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma²³. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com ácido valproico deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia¹² (DCU)

Foi relatada encefalopatia⁶² hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia¹², um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com ácido valproico, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

1. aqueles com história de encefalopatia⁶² inexplicável ou coma⁷⁶, encefalopatia⁶² associada a sobrecarga proteica, encefalopatia⁶² relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;
2. aqueles com vômitos⁷⁷ cíclicos e letargia⁵⁸, episódios de irritabilidade extrema, ataxia⁶⁷, baixos níveis de nitrogênio de ureia¹² sanguínea, evacuação proteica;
3. aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);
4. aqueles com outros sinais³ ou sintomas⁵⁷ de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais³ ou sintomas⁵⁷ de encefalopatia⁶² hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia¹² subjacente.

Hiperamonemia e encefalopatia⁶² associadas com o uso concomitante de topiramato: os sintomas⁵⁷ clínicos de encefalopatia⁶² por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva⁷⁸, com letargia⁵⁸ ou vômito⁶¹. Hipotermia⁷⁵ também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Em muitos casos, os sintomas⁵⁷ e sinais³ diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo²⁴ ou atividade mitocondrial hepática³³ reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia⁶². Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.

Hipotermia⁷⁵

Definida como uma queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com ácido valproico em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia⁷⁵, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia⁵⁸, confusão, coma⁷⁶ e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação clínica devem incluir a análise dos níveis de amônia no sangue⁷⁹.

Atrofia⁸⁰ Cerebral/Cerebelar

Houve relatos pós-comercialização de atrofia⁸⁰ (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon¹³ valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas⁸¹ permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor⁸² e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia⁸⁰ cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais³ de atrofia⁸⁰ cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos

Síndrome³⁸ de Hipersensibilidade Sistêmica a Drogas (síndrome³⁸ DRESS ou SHSD), também conhecido como reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos, foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o ácido valproico em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais³ e os sintomas⁵⁷ deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre⁸³ e erupções cutâneas⁸⁴, com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite³², anormalidade de testes de função do fígado²⁵, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia⁸⁵, trombocitopenia⁷, neutropenia⁸⁶), prurido⁸⁷, nefrite⁸⁸, oligúria⁸⁹, síndrome³⁸ hepatorrenal, artralgia⁹⁰ e astenia⁹¹. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais³ e sintomas⁵⁷ de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome³⁸ não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.
Este medicamento contém propilparabeno E216 e metilparabeno E218 que podem causar reações alérgicas (possivelmente retardadas).

Agravamento das convulsões

Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, os pacientes devem consultar o seu médico imediatamente.

Carcinogênese

Observou-se uma variedade de neoplasmas⁹² em ratos Sprague-Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valproico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m²). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência⁴ de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valproico e de adenomas pulmonares benignos relacionados à dose, em camundongos machos recebendo ácido valproico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.

Mutagênese

Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in vivo” em ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia². O significado biológico desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

Estudos de toxicidade⁹³ crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia⁸⁰ testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m²) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base de mg/m²). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m²) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.
Amenorreia⁹⁴, ovários⁹⁵ policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres usando ácido valproico. A administração de ácido valproico pode afetar a fertilidade em homens⁹⁶. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Cuidados e advertências para populações especiais

– Uso em idosos

Não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos⁹⁷ duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção⁹⁸, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.

Sonolência em idosos: um estudo em pacientes idosos com demência⁹ revelou sonolência relacionada à droga e interrupção da sonolência. A dose inicial deve ser reduzida nesses pacientes e as reduções de dosagem ou a descontinuação devem ser consideradas em pacientes com sonolência excessiva. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação¹⁰, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

– Uso pediátrico

A experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade⁵³ fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o ácido valproico deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois anos, experiência em epilepsia² indicou que a incidência⁴ de hepatotoxicidade⁵³ fatal diminui consideravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valproico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valproico. A interpretação das concentrações de ácido valproico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo²⁴ hepático e ligação às proteínas¹⁹.

Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, ácido valproico só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes. Este grupo mais antigo de pacientes deve ser monitorado de perto durante o tratamento com ácido valproico para o desenvolvimento de lesão⁶⁹ hepática³³ aguda com avaliações clínicas regulares e monitoramento do teste da função hepática³³. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia⁹⁹ retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m². Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m².

– Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes

O ácido valproico tem um alto potencial teratogênico¹⁰⁰ e crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino têm um alto risco de malformações¹⁰¹ congênitas⁵⁶ e distúrbios no desenvolvimento neurológico.

O médico deve assegurar que:

• que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
• o potencial de gravidez¹⁰² seja avaliada para todas as pacientes do sexo feminino;
• a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações¹⁰¹ congênitas⁵⁶ e distúrbios no desenvolvimento
• neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino;
• a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez¹⁰² antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
• a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com ácido valproico;
• a paciente tenha entendido a necessidade de revisões regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em epilepsia²;
• a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção¹⁰³ e antes de interromper os métodos contraceptivos;
• a paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de ácido valproico e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
• a paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez¹⁰².

– Crianças e adolescentes do sexo feminino

• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informa-lo assim que a paciente utilizando ácido valproico fique menstruada pela primeira vez (menarca¹⁰⁴);
• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de malformações¹⁰¹ congênitas⁵⁶ e distúrbios no desenvolvimento neurológico, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino;
• para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com ácido valproico e considerar alternativas para o tratamento. Caso o ácido valproico seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez¹⁰² deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKENE®.

Contracepção¹⁰⁵

Mulheres em idade fértil que estejam utilizando ácido valproico devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez¹⁰² e devem ser orientadas quanto à não utilização de métodos contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz e único (como dispositivo ou implante¹⁰⁶ intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção¹⁰⁵, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia⁹⁴, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção¹⁰⁵ eficaz.

Revisão anual do tratamento

Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o ácido valproico foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações¹⁰¹ congênitas⁵⁶ e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez¹⁰²

Para a indicação de Epilepsia², caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com ácido valproico e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção¹⁰³ e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de ácido valproico para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de ácido valproico na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber ácido valproico para o tratamento de epilepsia². Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia¹⁰⁷ podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao ácido valproico durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural¹⁰⁸ ou outras malformações¹⁰¹.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação¹⁰⁹ com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural¹⁰⁸, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com ácido valproico e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Materiais educacionais

Como forma de esclarecer os profissionais de saúde¹ e os pacientes quanto à exposição ao ácido valproico, a Abbott providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez¹⁰². O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade fértil utilizando ácido valproico.

Para tratamento de Epilepsia²: Categoria de risco: D – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez¹⁰².

Risco de gravidez¹⁰² relacionada ao ácido valproico

Tanto o ácido valproico como monoterapia quanto administrado a outras terapias está associado à uma gestação anormal. Dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepilética que inclui ácido valproico está associada a um maior risco de más formações congênitas⁵⁶ do que ácido valproico monoterápico.

Más formações congênitas⁵⁶

Ddos derivados de meta-análise (incluindo registros e estudos de coorte¹¹⁰) demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com ácido valproico durante a gravidez¹⁰² sofreram com más formações congênitas⁵⁶ (95% CI: 8,16-13,29). Esse risco de más formações é maior que na população em geral, sendo que para essa população o risco é de 2-3%. O risco é dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco não pode ser estabelecida baseada nos dados disponíveis. Dados disponíveis demonstraram um aumento na incidência⁴ de más formações maiores e menores. Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural¹⁰⁸, dismorfismo facial, fissura¹¹¹ de lábio¹¹² e palato¹¹³, crânio¹¹⁴-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e urogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do radio¹¹⁵) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento

Dados disponíveis demonstraram que a exposição ao ácido valproico em ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco parece ser dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados disponíveis. O exato período gestacional predispostos a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar, expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino demonstraram que até 30-40% dos desenvolvimentos tardios nos desenvolvimentos primário como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória, possivelmente indicando distúrbios no desenvolvimento neurológico. O coeficiente de inteligência (QI¹¹⁶) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao ácido valproico foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças expostas a outros antiepilépticos.

Apesar de o papel dos fatores de confusão não poderem ser excluídos, há provas em crianças expostas ao ácido valproico de que o risco de dano intelectual pode ser independente de QI¹¹⁶ materno. Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino tem um maior risco de apresentar transtorno do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao ácido valproico em ambiente intrauterino podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas⁵⁷ de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Risco em neonatos³⁰

• Casos de síndrome³⁸ hemorrágica¹¹⁷ foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante a gravidez¹⁰². Essa síndrome³⁸ hemorrágica¹¹⁷ está relacionada com trombocitopenia⁷, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação⁴⁰. Afibrinogenemia também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome³⁸ deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina¹¹⁸ K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de coagulação⁴⁰ devem ser investigados em neonatos³⁰.
• Casos de hipoglicemia¹¹⁹ foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante o terceiro trimestre da gravidez¹⁰².
• Casos de hipotireoidismo¹²⁰ foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram ácido valproico durante a gravidez¹⁰².
• Síndrome³⁸ de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinésia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães utilizaram ácido valproico no último trimestre da gravidez¹⁰².

Lactação¹²¹

O ácido valproico é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos³⁰/crianças lactentes¹²² de mães tratadas com ácido valproico. A decisão quanto a descontinuação da amamentação¹²³ ou da terapia com ácido valproico deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação¹²³ para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Como o ácido valproico pode produzir depressão no sistema nervoso central¹²⁴ (SNC²²), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC²² (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o paciente não teve sonolência com o uso do medicamento.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas²⁹, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de ácido valproico. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de ácido valproico, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do ácido valproico até o momento reportados.

Medicamentos com importante potencial de interação

ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo²⁴ do ácido valproico. A fração livre de ácido valproico aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando& comparada com o ácido valproico, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos²⁸ excretados quando o ácido valproico foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se ácido valproico e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.

contraceptivos hormonais contendo estrogênio: contraceptivos hormonais contendo estrogênio podem aumentar o clearance do ácido valproico o que pode diminuir a concentração de valproato e aumentar a frequência de crises epiléticas. Recomenda-se que os médicos monitorem os níveis séricos de ácido valproico e sua resposta clínica quando houver introdução ou retirada de medicamentos contendo estrogênio, preferencialmente durante os intervalos do ciclo de contraceptivos hormonais.

felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com ácido valproico em pacientes com epilepsia² (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de ácido valproico. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de ácido valproico pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de ácido valproico (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de ácido valproico oral. Neste caso, a dose de ácido valproico deve ser ajustada, quando necessário.

inibidores da protease¹²⁵: inibidores da protease¹²⁵ como lopinavir e ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de ácido valproico quando coadministrados.

colestiramina: colestiramina pode levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de ácido valproico quando coadministrados.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

antiácidos¹²⁶: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de ácido valproico com antiácidos¹²⁶ comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do ácido valproico.

clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo ácido valproico (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do ácido valproico.

haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo ácido valproico (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de ácido valproico.

cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do ácido valproico.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O ácido valproico é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do ácido valproico sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de interação

amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam ácido valproico (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do ácido valproico e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de ácido valproico e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade⁹³. O monitoramento dos níveis de amitriptilina deve ser considerado para pacientes⁴⁹ recebendo ácido valproico concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de ácido valproico.

carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de ácido valproico e CBZ em pacientes epilépticos. clonazepam: o uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

diazepam: o ácido valproico desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina¹¹ plasmática e inibe seu metabolismo²⁴. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de ácido valproico. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de ácido valproico.

etossuximida: o ácido valproico inibe o metabolismo²⁴ de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com ácido valproico (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios (n=6), foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.

lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com ácido valproico (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele¹²⁷ (como síndrome³⁸ de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica¹²⁸) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e ácido valproico. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com ácido valproico.

fenobarbital: o ácido valproico inibe o metabolismo²⁴ do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de ácido valproico. Há evidências de depressão grave do SNC²², com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de ácido valproico. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade⁹³ neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.

fenitoína: o ácido valproico desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina¹¹ plasmática e inibe seu metabolismo²⁴ hepático. A coadministração de ácido valproico (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de ácido valproico. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de ácido valproico e fenitoína em pacientes com epilepsia². Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
Os níveis dos metabólitos²⁸ de ácido valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais³ e sintomas⁵⁷ de hiperamonemia.

primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do ácido valproico com fenobarbital.

propofol: uma interação clinicamente significante entre ácido valproico e propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando coadministrado com ácido valproico, a dose de propofol deve ser reduzida.

nimodipino: tratamento concomitante de nimodipino com ácido valproico pode aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%.

tolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com ácido valproico. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

topiramato e acetazolamida: administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia⁶². Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais³ e sintomas⁵⁷ de encefalopatia⁶² hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia⁷⁵ em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia⁷⁵.

varfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica¹²⁹ deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação⁴⁰ deverão ser realizados se o tratamento com ácido valproico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes¹³⁰.

zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV⁴⁸, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de ácido valproico (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

quetiapina: a coadministração de ácido valproico e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia⁸⁶/leucopenia¹³¹.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

paracetamol: o ácido valproico não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia².‌

clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o ácido valproico foi administrado concomitantemente com clozapina.

lítio: a coadministração de ácido valproico (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia) concomitante com ácido valproico (500 mg, duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

olanzapina: o ácido valproico pode diminuir a concentração plasmática de olanzapina.

rufinamida: o ácido valproico pode aumentar o nível plasmático de rufinamida. Esse aumento é dependente da concentração de ácido valproico. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças uma vez que o efeito é maior nessa população.

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina²⁶, como metabólito⁴⁵ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina²⁶.

Irritação gastrointestinal

Pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.

Ingestão concomitante com outras substâncias

DEPAKENE® não deve ser ingerido com bebidas alcoólicas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz e umidade.
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Cápsula flexível, de formato oval e de coloração metade laranja opaco e metade laranja claro. É insípida e possui odor característico.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

As cápsulas de DEPAKENE® deverão ser engolidas inteiras, sem mastigar, para evitar irritação local da boca¹³² e garganta¹³³.

Posologia

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com ácido valproico deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista no tratamento de epilepsia². O tratamento com ácido valproico somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O ácido valproico deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez¹⁰², conforme descrito no item 3. CONTRAINDICAÇÕES e 4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES. Após o médico especialista determinar que a paciente está adequada, preferencialmente, o ácido valproico deve ser prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível utilizar a formulação de liberação prolongada. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

DEPAKENE® é indicado como monoterapia ou terapia adjuvante em crises complexas parciais em pacientes adultos e pediátricos acima de dez anos e em crises de ausência simples e complexa. Como a dosagem de ácido valproico é titulada para cima, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas.
Os pacientes devem iniciar a terapia na monoterapia, conversão para monoterapia ou dose a ser acrescentada no tratamento adjuvante com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia.
Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses maiores do que 60 mg/kg/dia.

Convulsões parciais complexas (CPC)

Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial): o ácido valproico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A probabilidade de ocorrer trombocitopenia⁷ aumenta significativamente com concentração plasmática total de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135 mcg/mL em homens. O benefício de melhor controle das convulsões com doses mais elevadas deve ser pesado contra a possibilidade de maior incidência⁴ de reações adversas.

Conversão para monoterapia: a dose do medicamento antiepilépticos usado concomitantemente, comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com ácido valproico, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao aumento da frequência de convulsões.

Tratamento adjuvante: se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada. Em um estudo de tratamento adjuvante de convulsões parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo tanto carbamazepina quanto fenitoína além do ácido valproico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substâncias ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos, recomenda-se determinar periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomitantes durante a fase inicial do tratamento.

Crises de ausência simples e complexa: a dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos colaterais¹³⁴ impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.

Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos pacientes com convulsões tipo ausência devem variar de 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas mais baixas ou mais elevadas. Na medida em que a dose do ácido valproico é titulada para cima, as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial de DEPAKENE® 15 mg/kg/dia:

Peso (kg)	Dose total diária (mg)	Número de cápsulas de 250 mg
		Primeira Dose do Dia (ex.: 7 horas)	Segunda Dose do Dia (ex.: 15 horas)	Terceira Dose do Dia (ex.: 23 horas)
10-24,9	250	0	0	1
25-39,9	500	1	0	1
40-59,9	750	1	1	1
60-74,9	1000	1	1	2
75-89,9	1250	2	1	2

Interrupção do tratamento: medicamentos antiepilépticos não devem ser interrompidos repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises graves, devido à grande possibilidade de ocorrência de estado de mal epiléptico, seguido de má oxigenação cerebral e risco à vida. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser danoso ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

Recomendações gerais de dosagem

Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes.

A dose deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação¹⁰, sonolência e outros eventos adversos.

Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica¹²⁹ deverá ser alcançada com base na resposta clínica e na tolerabilidade.

Irritação gastrointestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação ou com uma elevação gradativa da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.

Efeitos adversos relacionados à dose: a frequência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas²⁹ e trombocitopenia⁷) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia⁷ parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥110 mcg/mL (mulheres) ou ≥135 mcg/mL (homens). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidência⁴ de eventos adversos.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas a seguir possivelmente relacionadas ao ácido valproico estão exibidas conforme classificação do sistema MedDRA. A frequência de reações adversas está classificada conforme abaixo:

Frequência das Reações Adversas	Parâmetros
≥ 1/10 (≥ 10%)	muito comum
≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%)	comum (frequente)
≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%)	incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%)	rara
< 1/10.000 (< 0,01%)	muito rara
Não pode ser estimada	desconhecida

Sistemas	Frequência	Reação adversa
Alterações congênitas56, hereditárias e genéticas	Más formações congênitas56 e distúrbios de desenvolvimento – ver item 3. Advertências e Precauções.
	Desconhecida	Porfiria39 aguda
Alterações do sistema sanguíneo e linfático135	Comum	Trombocitopenia7
	Incomum	Anemia136, anemia136 hipocrômica, leucopenia131, trombocitopenia7 púrpura137.
	Desconhecida	Agranulocitose138, deficiência de anemia136 folato, anemia136 macrocítica, anemia136 aplástica, falência da medula óssea139, eosinofilia85, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia140, inibição da agregação plaquetária.
Investigações	Comum	Aumento de peso, perda de peso.
	Incomum	Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase1, aumento creatinina34 sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato141 desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia12 sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado251, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.
	Desconhecida	Aumento de bilirrubina142 sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide46.
Alteração do sistema nervoso143	Muito comum	Sonolência, tremor
	Comum	Amnesia144, ataxia67, tontura145, disgeusia146, cefaleia147, nistagmo148, parestesia149, alteração da fala.
	Incomum	Afasia150, incoordenação motora, disartria151, distonia152, encefalopatia622, hipercinesia153, hiperreflexia154, hipertonia155, hipoestesia156, hiporreflexia, convulsão173, estupor, discinesia tardia157, alteração na visão158.
	Desconhecida	Asteríxis, atrofia80 cerebelar4, atrofia80 cerebral4, desordem cognitiva78, coma76, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora64, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação1595
Alteração do labirinto160 e ouvido	Comum	Zumbido no ouvido161
	Incomum	Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem162.
	Desconhecida	Dor de ouvido
Alteração respiratória, torácica e mediastino163	Incomum	Tosse, dispneia164, disfonia165, epistaxe166.
	Desconhecido	Efusão167 pleural
Alteração gastrointestinal	Muito comum	Náusea737
	Comum	Dor abdominal, constipação168, diarreia169, dispepsia1707, flatulência, vômitos777.
	Incomum	Incontinência171 anal, alteração anorretal, mau hálito, boca132 seca, disfagia172, eructação173, sangramento gengival, glossite174, hematêmese175, melena176, pancreatite708, tenesmo177 retal, hipersecreção salivar.
	Desconhecida	Distúrbios gengivais, hipertrofia178 gengivais, aumento da glândula parótida179.
Alteração urinária e renal180	Incomum	Hematúria181, urgência182 em urinar, poliúria183, incontinência urinária184.
	Desconhecida	Enurese185, síndrome38 Fanconi9, falência renal180, nefrite88 do túbulo-intersticial186.
Alteração nos tecidos e pele127	Comum	Alopecia18710, equimose188, prurido87, rash189 cutâneo190.
	Incomum	Acne191, dermatite192 esfoliativa, pele127 seca, eczema193, eritema nodoso194, hiperidrose195, alteração na unha, petéquias196, seborreia197.
	Desconhecida	Vasculite198 cutânea199, síndrome38 de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome38 DRESS ou SHSD), eritema multiforme200, alteração do cabelo201, alteração do leito ungueal202, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson203, necrolise epidérmica tóxica.
Alteração tecidos conectivos e muscular esquelético	Incomum	Espasmo204 muscular, convulsão17 muscular, fraqueza muscular.
	Desconhecida	Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose205, rabdomiólise50, lúpus206 eritematoso207 sistêmico208.
Alteração endócrina	Desconhecida	Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo120, secreção inapropriada de hormônio209 antidiurético.
Alteração do metabolismo24 e nutrição210	Comum	Diminuição do apetite, Aumento do apetite.
	Incomum	Hipercalemia211, hipernatremia212, hipoglicemia119, hiponatremia213, hipoproteinemia.
	Desconhecida	Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, resistência à insulina214, obesidade215.
Neoplasias216 benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos217)	Incomum	Hemangioma de pele127
	Desconhecido	Síndrome38 mielodisplástica
Desordens vasculares218	Incomum	Hipotensão219 ortostática, Pallor, desordem vascular220 periferal, vasodilatação.
Alterações gerais e condições de administração local	Muito comum	Astenia91
	Comum	Alteração na marcha, edema59 periférico.
	Incomum	Dor no peito221, edema59 facial, pirexia222.
	Desconhecida	Hipotermia75
Alteração hepatobiliar223	Desconhecida	Hepatotoxicidade53
Alteração na mama224 e sistema reprodutivo	Incomum	Amenorreia94, dismenorreia225, disfunção erétil, menorragia226, alteração menstrual, metrorragia227, hemorragia vaginal228.
	Desconhecida	Aumento das mamas229, galactorréia230, infertilidade231 masculina12, menstruação232 irregular, ovário233 policístico.
Alteração psiquiátrica	Comum	Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal.
	Incomum	Agitação, ansiedade, apatia234, catatonia, delírio235, humor eufórico, alucinação236, hostilidade, transtorno de personalidade.
	Desconhecido	Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico.
Alteração cardíaca	Incomum	Bradicardia237, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva238, taquicardia239.
Alteração nos olhos240	Comum	Ambliopia241, diplopia242
	Incomum	Cromatopsia, olho243 ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos240, desordem da lacrimal, miose244, fotofobia245, deficiência visual.
Alteração do sistema imunológico246	Desconhecida	Reação anafilática247, hipersensibilidade.
Infecção98 e infestações	Comum	Infecção98
	Incomum	Bronquite, furúnculo248, gastroenterite249, herpes simples, gripe250, rinite251, sinusite252.
	Desconhecida	Otite média253, pneumonia254, infecção98 do trato urinário255.
Lesão69, intoxicação e complicações processuais	Comum	Lesão69

1. Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade⁵³ séria.
2. Encefalopatia⁶² com ou sem febre⁸³ foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com ácido valproico sem evidência de disfunção hepática³³ ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia⁶² hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia¹² subjacente. Encefalopatia⁶² na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.
3. Considerar crises graves e verificar item 5. Advertências e Precauções.
4. Reversíveis e irreversíveis. Atrofia⁸⁰ cerebral também foi observada em crianças expostas ao ácido valproico em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor⁸².
5. Observado que pacientes recebendo somente ácido valproico mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada²⁵⁶. Sedação¹⁵⁹ normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.
6. Reversíveis ou irreversíveis.
7. Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
8. Inclui pancreatite⁷⁰ aguda, incluindo fatalidades.‌
9. Observada primariamente em crianças.
10. Reversíveis.‌
11. Com eventos aumentados de hirsutismo²⁵⁷, virilismo, acne¹⁹¹, alopecia¹⁸⁷ de padrão masculino, andrógeno²⁵⁸.
12. Incluindo azoospermia²⁵⁹, análise de sêmen²⁶⁰ anormal, diminuição da contagem de esperma²⁶¹, morfologia anormal dos espermatozoides²⁶², aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides²⁶².

Notificação de suspeitas de reações adversas

Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os profissionais de saúde¹ que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e através do sistema de notificações da vigilância sanitária.

Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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