Miorrelax® é indicado no alívio da dor associada a contraturas musculares, incluindo cefaleia² tensional.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

1. Frasca ID, et al. Novo analgésico⁵ miorrelaxante⁶ em ortopedia⁷ e traumatologia (Avaliação final de 100 casos tratados). O Hospital (Rio de Janeiro) Agosto, 1970. 78 (2)597-604.
2. Galvão de Sá ML. Estudo clínico de uma associação analgésica e miorrelaxante⁶ em odontologia. Folha Med. 1973;66(4):875-82.
3. Silva JHC. Eficácia terapêutica⁸ no alívio de dores agudas do sistema musculoesquelético, enxaqueca⁹ e processo inflamatório bucal, usando uma combinação de dipirona anidra, cafeína e citrato de orfenadrina. RBM - Rev. Bras. Méd1998:55(6)397-99.

Propriedades farmacodinâmicas

A dipirona é uma pró-droga cuja metabolização gera a formação de vários metabólitos¹⁰ entre os quais há 2 com propriedades analgésicas: 4-metil-aminoantipirna (4-MAA) e o 4-amino-antipirna (4-AA).

A dipirona apresenta potentes efeitos analgésicos⁴ e antipiréticos¹¹. Como a inibição da cicloxigenase, COX-1, COX-2 ou ambas, não é suficiente para explicar este efeito antinociceptivo, outros mecanismos alternativos foram propostos, tais como: inibição de síntese de prostaglandinas¹² preferencialmente no sistema nervoso central¹³, dessensibilizacão dos nociceptores periféricos envolvendo atividade via óxido nítrico-GMPc no nociceptor, uma possível variante de COX-1 do sistema nervoso central¹³ seria o alvo específico e, mais recentemente, a proposta de que a dipirona inibiria uma outra isoforma da cicloxigenase, a COX-3. A orfenadrina, um derivado metilado da difenidramina, é um típico anti- histamínico antagonista¹⁴ H1, com um moderado efeito sedativo central. Apresenta atividade antagonista¹⁴ dos receptores muscarínicos M1, M2 e M3 da acetilcolina¹⁵. Adicionalmente é um antagonista¹⁴ não competitivo dos receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), os quais desempenham importante papel no fenômeno da hiperalgesia¹⁶ e sensibilização central. Este tríplice mecanismo de ação (anti-histamínico central, anticolinérgico e antagonista¹⁴ NMDA) confere à orfenadrina propriedades relaxantes musculares e analgésicas. Sua ação analgésica é potencializada pela dipirona e pela cafeína anidra presentes na fórmula de Miorrelax®.

A cafeína é um fármaco¹⁷ do grupo das metilxantinas, com amplo espectro de ações farmacológicas. Apesar do conhecido efeito estimulante central, atualmente são reconhecidas as propriedades da cafeína na ampliação dos efeitos dos analgésicos⁴ não-opiáceos, devido ao bloqueio periférico da ação pró-nociceptiva da adenosina. A cafeína isolada tem atividade analgésica pequena ou nula, tendo um papel de fármaco¹⁷ adjuvante na associação com analgésicos⁴.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a dipirona é completamente hidrolisada em sua porção ativa, 4-N- metilaminoantipirina (MAA). A biodisponibilidade absoluta do MAA é de aproximadamente 90%, sendo um pouco maior após administração oral quando comparada à administração intravenosa. A farmacocinética do MAA não é extensivamente alterada quando a dipirona é administrada concomitantemente a alimentos.
Principalmente o MAA, mas também o 4-aminoantipirina (AA) contribuem para o efeito clínico. Os valores de AUC para AA constituem aproximadamente 25% do valor de AUC para MAA. Os metabólitos¹⁰ 4-N-acetilaminoantipirina (AAA) e 4-N-formilaminoantipirina (FAA) parecem não apresentar efeito clínico. São observadas farmacocinéticas não lineares para todos os metabólitos¹⁰. São necessários estudos adicionais antes que se chegue a uma conclusão sobre o significado clínico destes resultados. O acúmulo de metabólitos¹⁰ apresenta pequena relevância clínica em tratamentos de curto prazo.
O grau de ligação às proteínas¹⁸ plasmáticas é de 58% para MAA, 48% para AA, 18% para FAA e 14% para AAA.

Foram identificados 85% dos metabólitos¹⁰ que são excretados na urina¹⁹, quando da administração oral de dose única, obtendo-se 3% ± 1% para MAA, 6% ± 3% para AA, 26% ± 8% para AAA e 23% ± 4% para FAA. Após administração oral de dose única de 1g de dipirona, o clearance renal²⁰ foi de 5mL ± 2mL/min para MAA, 38mL ± 13mL/min para AA, 61mL ± 8mL/min para AAA, e 49mL ± 5mL/min para FAA. As meias-vidas plasmáticas correspondentes foram de 2,7 ± 0,5 horas para MAA, 3,7 ± 1,3 horas para AA, 9,5 ± 1,5 horas para AAA, e 11,2 ± 1,5 horas para FAA.
Em idosos, a exposição (AUC) aumenta 2 a 3 vezes. Em pacientes com cirrose²¹ hepática²², após administração oral de dose única, a meia-vida de MAA e FAA aumentou 3 vezes (10 horas), enquanto para AA e AAA este aumento não foi tão marcante.
Pacientes com insuficiência renal²³ não foram extensivamente estudados até o momento. Os dados disponíveis indicam que a eliminação de alguns metabólitos¹⁰ (AAA e FAA) é reduzida.
A orfenadrina é bem absorvida no trato gastrointestinal, atingindo concentração sérica máxima entre 2 e 4 horas; sua meia-vida de eliminação situa-se entre 13 e 20 horas, na forma de metabólitos¹⁰ inativos.
A cafeína é muito bem absorvida por via oral, com 100% de biodisponibilidade; o pico de concentração plasmática é usualmente alcançado na primeira hora e a meia-vida de eliminação é de 3 a 5 horas.

CONTRAINDICAÇÕES

Miorrelax® não deve ser utilizado caso o paciente tenha:

• hipersensibilidade a qualquer um dos componentes da fórmula ou a derivados de pirazolonas (ex.: fenazona, propifenazona) ou a pirazolidinas (ex.: fenilbutazona, oxifembutazona) incluindo, por exemplo, caso anterior de agranulocitose²⁴ em relação a um destes medicamentos;
• glaucoma²⁵, obstrução pilórica ou duodenal, acalasia do esôfago²⁶ (megaesôfago), úlcera péptica²⁷ estenosante, hipertrofia²⁸ prostática, obstrução do colo²⁹ da bexiga³⁰ e miastenia³¹ grave;
• porfiria³² hepática²² aguda intermitente³³ (risco de indução de crises de porfiria³²);
• deficiência congênita³⁴ da glicose³⁵-6-fosfato-desidrogenase (risco de ocorrência de hemólise³⁶);
• função da medula óssea³⁷ insuficiente (ex.: após tratamento citostático³⁸) ou doenças do sistema hematopoiético³⁹;
• desenvolvido broncoespasmo⁴⁰ ou outras reações anafiláticas⁴¹ (ex.: urticária⁴², rinite⁴³, angioedema⁴⁴) com analgésicos⁴, como: salicilatos, paracetamol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno;
• gravidez⁴⁵ e lactação⁴⁶ (vide “Advertências e Precauções – Gravidez⁴⁵ e lactação”).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁴⁵.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em tratamentos prolongados, deve-se controlar o perfil hematológico, com hemogramas frequentes, e também a função hepática²² e renal²⁰ do paciente.
Miorrelax® não deve ser utilizado concomitantemente com álcool, propoxifeno ou fenotiazínicos.
Miorrelax® não deve ser utilizado para tratamento de rigidez muscular associada ao uso de antipsicóticos.

Agranulocitose²⁴

Reação de origem imuno-alérgica que pode ser causada por dipirona, durável por pelo menos 1 semana. Embora essa reação seja muito rara, pode ser grave com risco de vida, podendo ser fatal. Não depende da dose e pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento. Os pacientes devem ser advertidos a interromper o uso da medicação e consultar seu médico imediatamente se alguns dos seguintes sinais⁴⁷ ou sintomas⁴⁸, possivelmente relacionados à neutropenia⁴⁹ (?1-500 neutrófilos⁵⁰/mm3), ocorrerem: febre⁵¹, calafrios⁵², dor de garganta⁵³, ulceração⁵⁴ na cavidade oral⁵⁵. Em caso de ocorrência de neutropenia⁴⁹, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e a contagem sanguínea completa deve ser urgentemente controlada e monitorada até retornar aos níveis normais.

Pancitopenia⁵⁶

Em caso de pancitopenia⁵⁶ o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e uma completa monitorização sanguínea deve ser realizada até normalização dos valores. Todos os pacientes devem ser aconselhados a procurar atendimento médico imediato se desenvolverem sinais⁴⁷ e sintomas⁴⁸ sugestivos de discrasias do sangue⁵⁷ (ex.: mal-estar geral, infecção⁵⁸, febre⁵¹ persistente, hematomas⁵⁹, sangramento, palidez) durante o uso de medicamentos contendo dipirona.

Choque anafilático⁶⁰

Essa reação pode ocorrer principalmente em pacientes sensíveis. Por essa razão a dipirona deve ser usada com cautela em pacientes que apresentem alergia⁶¹ atópica ou asma⁶².

Reações cutâneas⁶³ graves

Foram relatadas reações cutâneas⁶³ com risco de vida, como síndrome⁶⁴ de Stevens – Johnson (SSJ) e Necrólise Epidérmica Tóxica⁶⁵ (NET) têm sido relatadas com o uso de dipirona. Se desenvolverem sinais⁴⁷ ou sintomas⁴⁸ de SSJ ou NET (tais como exantema⁶⁶ progressivo muitas vezes com bolhas ou lesões⁶⁷ da mucosa⁶⁸), o tratamento com a dipirona deve ser descontinuado imediatamente e não deve ser retomado. Os pacientes devem ser avisados dos sinais⁴⁷ e sintomas⁴⁸ e acompanhados de perto para reações de pele⁶⁹, particularmente nas primeiras semanas de tratamento.

Reações anafiláticas⁴¹/anafilactoides

Em particular, há um risco especial em pacientes com: asma⁶² analgésica ou intolerância analgésica do tipo urticária⁴²-angioedema⁴⁴ (vide “Contraindicações”); asma⁶² brônquica, particularmente aqueles com rinossinusite poliposa concomitante; urticária⁴² crônica; intolerância ao álcool, ou seja, pacientes que reagem até mesmo a pequenas quantidades de certas bebidas alcoólicas, apresentando sintomas⁴⁸ como espirros, lacrimejamento e rubor pronunciado da face⁷⁰ (a intolerância ao álcool pode ser um indício de síndrome⁶⁴ de asma⁶² analgésica prévia não diagnosticada); intolerância a corantes (ex.: tartrazina) ou a conservantes (ex.: benzoatos).

A administração de dipirona pode causar reações hipotensivas isoladas (vide “Reações Adversas”). Essas reações são possivelmente dose dependentes e ocorrem com maior probabilidade após administração parenteral.
Nestes pacientes, a dipirona deve ser indicada com extrema cautela e sua administração em tais circunstâncias deve ser realizada sob supervisão médica. Podem ser necessárias medidas preventivas (como estabilização da circulação⁷¹) para reduzir o risco de reação de hipotensão⁷².
A dipirona só deve ser usada sob rigorosa monitoração hemodinâmica⁷³ em pacientes nos quais a diminuição da pressão sanguínea deve ser evitada, tais como pacientes com doença grave das artérias⁷⁴ coronarianas ou obstrução relevante dos vasos sanguíneos⁷⁵ que irrigam o cérebro⁷⁶.
Em pacientes com insuficiência renal²³ ou hepática²², é recomendado que seja evitado o uso de altas doses de dipirona, visto que a taxa de eliminação é reduzida nestes pacientes. Entretanto, para tratamento em curto prazo não é necessária redução da dose. Não existe experiência com o uso de dipirona em longo prazo em pacientes com insuficiência renal²³ ou hepática²².
Em pacientes sob condições gerais de saúde¹ comprometidas, possível insuficiência⁷⁷ na função renal²⁰ e hepática²² deve ser levada em consideração.

Gravidez⁴⁵ e lactação⁴⁶

A dipirona atravessa a placenta, mas não há evidência de que dipirona + citrato de orfenadrina + cafeína seja prejudicial ao feto⁷⁸: a dipirona não demonstrou efeito teratogênico⁷⁹ em ratos e coelhos e a fetotoxicidade somente foi observada em altas doses que seriam tóxicas à mãe. Não existe experiência com o uso de Miorrelax® em mulheres grávidas.

Recomenda-se não utilizar Miorrelax® durante os primeiros 3 meses da gravidez⁴⁵. O uso de Miorrelax® durante o segundo trimestre da gravidez⁴⁵ só deve ocorrer após cuidadosa avaliação do potencial risco/benefício pelo médico.

Miorrelax®, entretanto, não deve ser utilizado durante os 3 últimos meses da gravidez⁴⁵, visto que, embora a dipirona seja uma fraca inibidora da síntese de prostaglandinas¹², a possibilidade de fechamento

prematuro do ducto arterial e de complicações perinatais devido ao prejuízo da agregação plaquetária da mãe e do recém-nascido não pode ser excluída.

A segurança de dipirona + citrato de orfenadrina + cafeína durante a lactação⁴⁶ não está estabelecida. A lactação⁴⁶ deve ser evitada até 48 horas após o uso de Miorrelax®, devido à excreção dos metabólitos¹⁰ da dipirona no leite materno.

Pacientes idosos

Podem sentir certo grau de confusão mental com a administração do produto. Deve ser considerada possível insuficiência⁷⁷ na função renal²⁰ e hepática²².

Outros grupos de risco

Miorrelax® deve ser utilizado com cautela em pacientes com taquicardia⁸⁰, arritmias⁸¹ cardíacas, insuficiência⁷⁷ coronária ou descompensação cardíaca.

Em pacientes com deficiência de protrombina⁸², a dipirona pode agravar a tendência à hemorragia⁸³.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Miorrelax® pode prejudicar a capacidade do paciente para o desempenho de atividades como operar máquinas ou conduzir veículos.

Sensibilidade cruzada

Pacientes que apresentam reações anafilactoides à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a outros analgésicos⁴ não-narcóticos.

Pacientes que apresentam reações anafiláticas⁴¹ ou outras imunologicamente mediadas, ou seja, reações alérgicas (ex.: agranulocitose²⁴) à dipirona podem apresentar um risco especial para reações semelhantes a outras pirazolonas ou pirazolidinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamento–Medicamento 

Propoxifeno: o uso concomitante de orfenadrina com propoxifeno pode causar confusão, ansiedade e tremores.

Fenotiazínicos: os fenotiazínicos, como a clorpromazina, podem interferir no controle de termorregulação corporal, causando tanto hipotermia⁸⁴ como hipertermia. A dipirona pode potencializar eventual hipotermia⁸⁴ causada por fenotiazínicos.

Antipsicóticos: agentes anticolinérgicos, como a orfenadrina, não controlam a discinesia tardia⁸⁵ associada ao uso prolongado de antipsicóticos. Seu uso pode mesmo exacerbar os sintomas⁴⁸ de liberação extrapiramidal associado a estas drogas.

Ciclosporina: a dipirona pode causar redução dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Deve-se, portanto, realizar monitorização das concentrações de ciclosporina quando da administração concomitante de dipirona.

Metotrexato: a administração concomitante da dipirona com metotrexato pode aumentar a hematotoxicidade do metotrexato particularmente em pacientes idosos. Portanto, esta combinação deve ser evitada.

Ácido acetilsalicílico: a dipirona pode reduzir o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária, quando administrados concomitantemente. Portanto, essa combinação deve ser usada com precaução em pacientes que tomam baixa dose de ácido acetilsalicílico para cardioproteção.

Bupropiona: a dipirona pode causar a redução na concentração sanguínea de bupropiona. Portanto, recomenda-se cautela quando a dipirona e a bupropiona são administradas concomitantemente.

Medicamento–alimento

Não há dados disponíveis até o momento sobre a administração concomitante de alimentos e Miorrelax®.

Medicamento–exames laboratoriais

Foram reportadas interferências em testes laboratoriais que utilizam reações de Trinder (ex.: testes para medir níveis séricos de creatinina⁸⁶, triglicérides⁸⁷, colesterol⁸⁸ HDL⁸⁹ e ácido úrico) em pacientes utilizando dipirona.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade. Validade do medicamento: 24 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Miorrelax apresenta-se como comprimido circular, semiabaulado, branco a levemente amarelado.
Antes de usar, observar o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Administrar os comprimidos com líquido (aproximadamente ½ a 1 copo), por via oral.

Posologia

De 1 a 2 comprimidos, 3 a 4 vezes ao dia. Não ultrapassar estes limites.
Não há estudos dos efeitos de Miorrelax® administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.
Este medicamento não deve ser mastigado.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração: baseando-se nos sintomas⁴⁸, reintroduzir a medicação respeitando sempre os horários e intervalos recomendados. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

REAÇÕES ADVERSAS

As frequências das reações adversas estão listadas a seguir de acordo com a seguinte convenção:

Reação muito comum (≥ 1/10)
Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10)
Reação incomum (≥1/1.000 e < 1/100)
Reação rara (≥1/10.000 e < 1/1.000)
Reação muito rara (< 1/10.000)

Distúrbios cardíacos

Síndrome⁶⁴ de Kounis (aparecimento simultâneo de eventos coronarianos agudos e reações alérgicas ou anafilactoides. Engloba conceitos como infarto⁹⁰ alérgico e angina⁹¹ alérgica), redução ou aumento do ritmo cardíaco, arritmias⁸¹ cardíacas, palpitações⁹².

Distúrbios do sistema imunológico⁹³

Choque anafilático⁶⁰ e reações anafiláticas⁴¹/anafilactoides, que podem se tornar graves e com risco de vida, às vezes fatal. Estas reações podem ocorrer mesmo após Miorrelax® ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões sem complicações. Podem se manifestar com sintomas⁴⁸ cutâneos ou nas mucosas⁹⁴ (tais como: prurido⁹⁵, ardor⁹⁶, rubor, urticária⁴², inchaço⁹⁷), dispneia⁹⁸ e, menos frequentemente, sintomas⁴⁸ gastrintestinais, podendo progredir para formas mais severas de urticária⁴² generalizada, angioedema⁴⁴ grave (até mesmo envolvendo a laringe⁹⁹), broncoespasmo⁴⁰ grave, arritmias⁸¹ cardíacas, queda da pressão sanguínea (algumas vezes precedida por aumento da pressão sanguínea) e choque¹⁰⁰ circulatório.

Em pacientes com síndrome⁶⁴ da asma⁶² analgésica, reações de intolerância aparecem tipicamente na forma de ataques asmáticos.

Tais reações medicamentosas podem desenvolver-se imediatamente após a administração de dipirona sob a forma de comprimidos ou horas mais tarde; contudo, a tendência normal é que estes eventos ocorram na primeira hora após a administração.

Foram relatados casos muito raros de anemia¹⁰¹ aplástica associada ao uso de orfenadrina.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo¹⁰²

Erupções fixada por medicamentos; raramente, exantema⁶⁶; e, em casos isolados, síndrome de Stevens-Johnson¹⁰³ ou síndrome de Lyell¹⁰⁴ (vide “Advertências e Precauções”).

Distúrbios do sangue⁵⁷ e sistema linfático¹⁰⁵

Anemia¹⁰¹ aplástica, agranulocitose²⁴, e pancitopenia⁵⁶, incluindo casos fatais, leucopenia¹⁰⁶ e trombocitopenia¹⁰⁷. Estas reações são consideradas imunológicas e podem ocorrer mesmo após Miorrelax® ter sido utilizado previamente em muitas ocasiões, sem complicações.

Sinais⁴⁷ típicos de agranulocitose²⁴ incluem lesões⁶⁷ inflamatórias na mucosa⁶⁸ (ex.: orofaríngea¹⁰⁸, anorretal, genital), inflamação¹⁰⁹ na garganta⁵³, febre⁵¹ (mesmo inesperadamente persistente ou recorrente). Entretanto, em pacientes recebendo antibioticoterapia, os sinais⁴⁷ típicos de agranulocitose²⁴ podem ser mínimos. A taxa de sedimentação eritrocitária é extensivamente aumentada, enquanto que o aumento de nódulos linfáticos é tipicamente leve ou ausente.

Sinais⁴⁷ típicos de trombopenia incluem maior tendência para sangramento e aparecimento de petéquias¹¹⁰ na pele⁶⁹ e membranas mucosas⁹⁴.

Distúrbios vasculares¹¹¹

Reações hipotensivas isoladas. Podem ocorrer ocasionalmente após a administração, reações hipotensivas transitórias isoladas (possivelmente por mediação farmacológica e não acompanhadas por outros sinais⁴⁷ de reações anafiláticas⁴¹/anafilactoides); em casos raros, estas reações apresentam-se sob a forma de queda crítica da pressão sanguínea.

Distúrbios renais e urinários

Em casos muito raros, especialmente em pacientes com histórico de doença renal²⁰, pode ocorrer agravamento da função renal²⁰ (insuficiência renal²³ aguda), em alguns casos com oligúria¹¹², anúria¹¹³ ou proteinúria¹¹⁴. Em casos isolados, pode ocorrer nefrite¹¹⁵ intersticial¹¹⁶ aguda.

Coloração avermelhada pode ser observada algumas vezes na urina¹⁹. Isso pode ocorrer devido à presença do metabólito¹¹⁷ ácido rubazônico, em baixas concentrações.

Distúrbios gastrointestinais

Foram reportados casos de sangramento gastrointestinal.

Outros sintomas⁴⁸

Boca¹¹⁸ seca, sede, diminuição da sudorese¹¹⁹, retenção ou hesitação urinária, visão¹²⁰ borrada, dilatação da pupila, aumento da pressão intraocular¹²¹, fraqueza, náusea¹²², vômitos¹²³, dor de cabeça¹²⁴, tonturas¹²⁵, constipação¹²⁶, sonolência, reações alérgicas, coceira, alucinações¹²⁷, agitação, tremor, irritação gástrica. Não frequentemente, pacientes idosos podem sentir certo grau de confusão mental. Estas reações adversas podem ser normalmente eliminadas pela redução da dose.

Em doses tóxicas podem ocorrer, além dos sintomas⁴⁸ mencionados, ataxia¹²⁸, distúrbio da fala, disfagia¹²⁹, pele⁶⁹ seca e quente, disúria¹³⁰, diminuição dos movimentos peristálticos¹³¹ intestinais, delírio¹³² e coma¹³³.

Em casos de eventos adversos, notifique ao sistema de Notificação em Vigilância Sanitária NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE