Acular

(Bula do profissional de saúde)

ACULAR® é indicado para alívio dos sinais⁴ e sintomas⁵ da conjuntivite⁶ alérgica, para tratamento e/ou profilaxia da inflamação⁷ em pacientes que submeteram-se à cirurgias oculares e cirurgias de extração de catarata⁸ e tratamento da dor ocular.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Três estudos clínicos controlados demonstraram que ACULAR® foi significativamente mais eficaz que seu veículo no alívio dos sinais⁴ e sintomas⁵ incluindo prurido⁹, lacrimejamento, secreção, sensação de corpo estranho nos olhos¹⁰, fotofobia¹¹ e eritema¹² causado pela conjuntivite⁶ alérgica sazonal.^1-6

Em dois estudos clínicos duplos-cegos, multicêntricos, de grupos paralelos, 206 pacientes com inflamação⁷ ocular moderada a grave receberam trometamol cetorolaco ou seu veículo, sem esteróides concomitantes, quatro vezes ao dia por duas semanas, tendo início um dia após a facoemulsificação e implantação de lentes intra-oculares. Pacientes tratados com ACULAR® tiveram significativamente menos eritema¹² conjuntival, erupção¹³ ciliar, sensação de corpo estranho nos olhos¹⁰, fotofobia¹¹ e dor quando comparados aos pacientes tratados com o veículo (p<0.05).^7-8

Em três outros estudos clínicos randomizados, duplos-cegos, de grupos paralelos, 392 pacientes receberam cetorolaco 0,5%, dexametasona 1,0% ou prednisolona 1,0% três vezes ao dia por 3 semanas tendo início um dia antes da cirurgia de catarata⁸ para avaliar a ruptura da barreira hemato- aquosa, como medido pela fluorofotometria da câmara anterior¹⁴. Diferenças estatisticamente significativas na ruptura da barreira hemato-aquosa favoreceram o trometamol cetorolaco em relação a dexametasona e prednisolona em dois dos estudos de 2 semanas. ^9-11

Em um estudo clínico randomizado¹⁵, duplo-cego, 200 pacientes receberam cetorolaco 0,5% ou veículo quatro vezes ao dia imediatamente após cirurgia refrativa por 3 dias seguintes ao procedimento. Quando comparado ao veículo, cetorolaco reduziu significativamente a intensidade da dor. O alívio da dor também foi significativamente melhor para o grupo tratado com cetorolaco. Os pacientes tratados com cetorolaco tiverem incidência¹⁶ significativamente reduzida nas dificuldades em dormir, dificuldade significativamente menor na abertura do olho¹⁷ operado, e nos sintomas⁵ de desconforto ocular tais como sensação de corpo estranho nos olhos¹⁰ e fotofobia¹¹.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O trometamol cetorolaco é uma droga anti-inflamatória não-esteroide que, quando administrada por via sistêmica, tem demonstrado atividade analgésica, anti-inflamatória e antipirética.

FARMACODINÂMICA

Acredita-se que seu mecanismo de ação está relacionado à sua capacidade de inibir a biossíntese das prostaglandinas¹⁹. O trometamol cetorolaco administrado por via sistêmica não causa constrição²⁰ da pupila.

Em diversos modelos animais, as prostaglandinas¹⁹ demonstraram ser mediadoras de determinados tipos de inflamação⁷ intraocular. Estudos experimentais demonstraram que as prostaglandinas¹⁹ produzem ruptura da barreira humor aquoso²¹-sangue²², vasodilatação, aumento da permeabilidade²³ vascular²⁴, leucocitose²⁵ e aumento da pressão intraocular²⁶. As prostaglandinas¹⁹ também parecem atuar na resposta miótica produzida durante a cirurgia ocular pela constrição²⁰ do esfíncter²⁷ da íris²⁸ independentemente dos mecanismos colinérgicos.

FARMACOCINÉTICA

Absorção

Em estudos humanos, a penetração do fármaco²⁹ é rápida logo após a aplicação nos olhos¹⁰. A relação entre as concentrações da solução administrada e da quantidade de fármaco²⁹ que penetra na córnea³⁰ é praticamente linear. Duas gotas de solução oftálmica de trometamol cetorolaco a 0,5% foram instiladas nos olhos¹⁰ dos indivíduos, 12 horas e 1 hora antes da extração de catarata⁸ atingir concentrações mensuráveis em 8 dos 9 olhos¹⁰ dos indivíduos (concentração média de 95 ng/mL no humor aquoso²¹, na faixa de 40 a 170 ng/mL).

A administração ocular do trometamol cetorolaco reduz os níveis de prostaglandina³¹ E₂ (PGE₂) no humor aquoso²¹. A concentração média de PGE₂ foi 80 pg/mL no humor aquoso²¹ dos olhos¹⁰ que recebiam veículo, e 28 pg/mL nos olhos¹⁰ que receberam solução oftálmica de trometamol cetorolaco a 0,5%. Uma gota¹ de solução oftálmica de trometamol cetorolaco a 0,5% foi instilada em um olho¹⁷ e uma gota¹ do veículo no outro, três vezes ao dia, em 26 indivíduos normais. Apenas 5 dos 26 indivíduos apresentaram quantidade detectável de cetorolaco no plasma³² (faixa de 10,7 a 22,5 ng/mL) no décimo dia, durante tratamento ocular tópico³³. Quando o trometamol cetorolaco 10 mg é administrado por via sistêmica a cada 6 horas, os níveis plasmáticos máximos ficaram em torno de 960 ng/mL.

Distribuição

Uma solução oftálmica de trometamol cetorolaco a 0,5% marcado com ¹⁴C foi estudada e descobriu-se que é amplamente distribuída nos tecidos oculares com maior retenção na córnea³⁰ e na esclera³⁴. As concentrações máximas no tecido³⁵ foram encontradas em 0,5 a 1,0 hora após a administração, exceto no corpo ciliar–íris, o qual levou 4,0 horas até o T_máx. O pico de concentração do fármaco²⁹ (C_máx) na córnea³⁰ foi de 6,06 µg Eq/g e na esclera³⁴ 1,73 µg Eq/g. O pico de concentração no humor aquoso²¹ foi de 0,22 µg Eq/mL.

Metabolismo³⁶

Embora não foram conduzidos estudos em relação aos locais de metabolismo³⁶ do trometamol cetorolaco de uso oftálmico, estudos da administração sistêmica mostraram que o fármaco²⁹ é metabolizado no fígado³⁷. Os metabólitos³⁸ de trometamol cetorolaco são para-hidróxi-cetorolaco, metabólitos³⁸ polares, possivelmente o conjugado glicurônico de cetorolaco, e outros componentes desconhecidos. O para-hidróxi-cetorolaco é considerado o mais fraco dos compostos relacionados tanto na atividade antiinflamatória (20% de atividade relativa ao cetorolaco) e atividade analgésica (1% de atividade relativa ao cetorolaco). O para-hidróxi-cetorolaco é considerado biologicamente inativo visto que sua concentração plasmática é de aproximadamente 100 vezes inferior a de cetorolaco após administração sistêmica.

Eliminação

Os resultados dos estudos em coelhos e macacos Cynomolgus sugerem que a maior via de eliminação do fármaco²⁹ a partir dos olhos¹⁰ é provavelmente através do fluxo sanguíneo intra-ocular após a distribuição desde o humor aquoso²¹ até o corpo ciliar–íris.

CONTRAINDICAÇÕES

ACULAR® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade anteriormente demonstrada a qualquer um dos componentes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gravidez³⁹ e Lactação⁴⁰

Categoria de risco na gravidez³⁹ C: Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais⁴¹ no feto⁴², mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez³⁹.

Gravidez³⁹: Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. ACULAR® deve ser usado durante a gravidez³⁹ somente se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto⁴².

Efeitos não-teratogênicos⁴³: Em virtude dos reconhecidos efeitos dos fármacos inibidores de prostaglandina³¹ sobre o sistema cardiovascular⁴⁴ fetal em ratos (fechamento do canal arterial⁴⁵), o uso de ACULAR® deve ser evitado durante a gravidez³⁹ avançada.

Lactação⁴⁰: Muitas drogas são excretadas pelo leite humano, portanto, deve-se ter cautela ao administrar ACULAR® a mulheres que estejam amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de ACULAR® não foram estabelecidas em crianças.

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças de segurança e eficácia entre pacientes idosos e mais jovens.

Pacientes que utilizam lentes de contato

ACULAR® não deve ser utilizado durante o uso de lentes de contato.

O cloreto de benzalcônio presente no ACULAR® pode ser absorvido pelas lentes de contato hidrofílicas e ocasionar a descoloração das mesmas.

As lentes de contato devem ser retiradas antes da instilação de ACULAR® em um ou ambos os olhos¹⁰, e podem ser recolocadas depois de 15 minutos após a administração do colírio⁴⁶.

Pacientes que utilizam mais de um medicamento oftálmico

Quando mais de um colírio⁴⁶ estiver sendo utilizado pelo paciente, deve ser respeitado o intervalo de pelo menos 5 minutos entre a administração dos medicamentos.

Pacientes com insuficiência renal⁴⁷

Não há dados de estudo específicos para essa população e portanto, não podem ser feitas recomendações específicas de dosagem.

Pacientes com insuficiência hepática⁴⁸

Não há dados de estudo suficientes para essa população e portanto, não podem ser feitas recomendações específicas de dosagem.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas

Nenhum efeito é esperado com formulações oftálmicas, entretanto, os pacientes devem ser advertidos do potencial de virem a experimentar visão⁴⁹ borrada usando ACULAR®, o qual pode temporariamente prejudicar a capacidade de dirigir ou de operar máquinas. O paciente deve aguardar até que sua visão⁴⁹ normalize antes de dirigir ou operar máquinas.

Efeitos sobre a córnea³⁰

O uso de anti-inflamatórios não esteroidais tópicos (AINEs) pode resultar em ceratite. Em alguns pacientes suscetíveis, o uso continuado de AINEs tópicos pode resultar no rompimento do epitélio⁵⁰, estreitamento da córnea³⁰, erosão da córnea³⁰, ulceração⁵¹ da córnea³⁰ ou perfuração da córnea³⁰. Esses eventos podem comprometer a visão⁴⁹. Os pacientes com evidência de rompimento de epitélio⁵⁰ da córnea³⁰ devem imediatamente interromper o uso dos AINEs e devem ser cuidadosamente monitorados quanto à integridade da córnea³⁰.

AINEs tópicos devem ser usados com cautela em pacientes que passaram por cirurgias nos olhos¹⁰ complicadas ou repetidas em um curto intervalo de tempo, que possuem denervação⁵² da córnea³⁰, defeitos do epitélio⁵⁰ da córnea³⁰, diabetes mellitus⁵³, doenças da superfície ocular (por exemplo, síndrome⁵⁴ do olho¹⁷ seco) ou artrite reumatóide⁵⁵. Pacientes com estes quadros podem ter risco maior para apresentar eventos adversos na córnea³⁰ que podem comprometer a visão⁴⁹.

Experiências pós-comercialização com AINEs tópicos também sugerem que o uso por mais de 24 horas antes da cirurgia ou por mais de 14 dias após a cirurgia podem aumentar o risco do paciente para a ocorrência e severidade de eventos adversos na córnea³⁰.

Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade:

O trometamol cetorolaco não foi carcinogênico em ratos tratados com até 5 mg/kg/dia por via oral durante 24 meses (151 vezes a dose oftálmica tópica humana máxima recomendada, com base em mg/kg, assumindo-se 100% de absorção em homens e animais), nem em camundongos tratados com 2 mg/kg/dia por via oral durante 18 meses (60 vezes a dose oftálmica tópica humana recomendada, com base em mg/kg, assumindo-se 100% de absorção no homem e em animais).

O trometamol cetorolaco não foi mutagênico in vitro no teste de Ames ou nos testes de mutação⁵⁶ anterógrada. Do mesmo modo, não resultou em aumento in vitro da síntese de DNA não programada ou no aumento in vivo da quebra de cromossomos⁵⁷ em camundongos. Entretanto, o trometamol cetorolaco resultou em aumento de incidência¹⁶ de aberrações cromossômicas nas células⁵⁸ de ovário⁵⁹ do hamster chinês.

O trometamol cetorolaco não prejudicou a fertilidade quando administrado por via oral a coelhos e ratos em doses de até 109 e 303 vezes a dose oftálmica tópica humana máxima recomendada, respectivamente, com base em mg/kg, assumindo-se 100% de absorção no homem e nos animais. Quando administrado, via oral após o 17º dia de gestação, em doses até 45 vezes a dose oftálmica humana máxima recomendada, respectivamente, em mg/kg, assumindo 100% de absorção em humanos e animais, trometamol cetorolaco resulta em distocia e aumento de mortalidade⁶⁰ do filhote.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram relatados interações de trometamol cetorolaco 0,5% com drogas tópicas ou injetáveis utilizadas em oftalmologia para pré, intra ou pós operatórios, incluindo antibióticos (por exemplo, gentamicina, tobramicina, neomicina, polimixina), sedativos (por exemplo, diazepam, hidroxizina, lorazepam, cloridrato de prometazina), mióticos, midriáticos, cicloplégicos (por exemplo, acetilcolina⁶¹, atropina, epinefrina, fisostigmina, fenilefrina, maleato de timolol), hialuronidase, anestésicos locais (por exemplo, cloridrato de bupivacaína, cloridrato de ciclopentolato, cloridrato de lidocaína, tetracaína) ou corticosteróides.

O uso concomidante de anti-inflamatórios não esteroidais e corticosteroides tópicos podem aumentar o potencial para problemas na cicatrização.

Sensibilidade cruzada

Há um potencial para sensibilidade cruzada com o ácido acetilsalicílico, derivados do ácido fenilacético e outros agentes anti-inflamatórios não esteroides. Portanto, recomenda-se cautela no uso de ACULAR® em pacientes que apresentaram sensibilidade anterior a estas drogas.

Foram relatados casos de broncoespasmo⁶² ou exarcebação da asma⁶³ em pacientes que possuem conhecida hipersensibilidade à anti-inflamatórios não esteroidais/aspirina ou histórico de asma⁶³ associado ao uso de ACULAR®. Recomenda-se cautela no uso de ACULAR® nestes pacientes. Sangramento

Com algumas drogas anti-inflamatórias não esteroidais, há o potencial para aumento do tempo de sangramento devido à interferência com a agregação de trombócitos⁶⁴. Existem relatos que AINEs aplicados nos olhos¹⁰ podem causar aumento no sangramento de tecidos oculares (incluindo hifemas) em conjunto com cirurgias.

É recomendável que ACULAR® seja usado com cautela em pacientes com conhecida tendência de sangramento ou que estão recebendo outros medicamentos que prolongam o tempo de sangramento.

Cicatrização

Todos os AINEs tópicos podem deixar mais lenta ou retardar a cicatrização (restauração de integridade do tecido³⁵ lesado). O uso simultâneo dos AINEs tópicos e dos esteróides tópicos pode aumentar o potencial para os problemas de cicatrização.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

ACULAR® deve ser armazenado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C) e protegido da luz. O prazo de validade é de 18 meses.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 60 dias.

Características físicas

ACULAR® é uma solução estéril límpida, incolor a levemente amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A solução já vem pronta para uso. Este medicamento é de uso oftálmico. Os pacientes devem ser orientados a não encostar a ponta do frasco nos olhos¹⁰, nos dedos e nem em outra superfície qualquer, para evitar a contaminação do frasco e do colírio⁴⁶.

Para alívio dos sinais⁴ e sintomas⁵ da conjuntivite⁶ alérgica, a dose recomendada usualmente é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho¹⁷(s) afetado(s), quatro vezes ao dia.

Para profilaxia e redução da inflamação⁷ após cirurgias oculares e cirurgias de extração de catarata⁸, a dose recomendada é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho¹⁷(s) afetado(s), três ou quatro vezes ao dia, iniciando 1 dia antes da cirurgia e continuando por 3 a 4 semanas após a cirurgia.

Para tratamento da dor ocular, a dose recomendada é de 1 gota¹ aplicada no(s) olho¹⁷(s) afetado(s) quatro vezes ao dia, até que a dor pare ou por até 5 dias.

REAÇÕES ADVERSAS

Assim como qualquer medicamento, podem ocorrer reações indesejáveis com a aplicação de ACULAR®.

Reação muito comum (>1/10): dor e irritação passageiras nos olhos¹⁰, após a aplicação do medicamento.

Reação comum (>1/100 e <1/10): visão⁴⁹ borrada, conjuntivite⁶, irite⁶⁵, precipitados ceráticos, hemorragia⁶⁶ retinal, edema macular⁶⁷ cistoide, sensação de ardor⁶⁸ nos olhos¹⁰, prurido⁹ ocular, trauma ocular, pressão intraocular²⁶, dor de cabeça⁶⁹. Outras reações adversas foram observadas após uso do ACULAR® durante a pós comercialização: irritação ocular, edema⁷⁰ palpebral e ocular, hiperemia⁷¹ ocular e conjuntival, secreção ocular, dor nos olhos¹⁰, prurido⁹ nos olhos¹⁰ e ceratite ulcerativa. Também foram relatados casos de broncoespasmo⁶² ou exarcebação da asma⁶³ em pacientes com hipersensibilidade conhecida a anti- inflamatórios não esteroidais/aspirina, ou histórico de asma⁶³ associado ao uso de ACULAR®.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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