Preço de Jardiance em Wilmington/SP: R$ 75,69

Bula do paciente Bula do profissional

Jardiance
(Bula do profissional de saúde)

BOEHRINGER INGELHEIM DO BRASIL QUÍMICA E FARMACÊUTICA LTDA.

Atualizado em 27/08/2019

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Jardiance®
empagliflozina
Comprimidos

APRESENTAÇÕES

Comprimidos revestidos
Embalagens com 10 ou 30 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido revestido de Jardiance 10 mg contém:

empagliflozina 10 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Cada comprimido revestido de Jardiance 25 mg contém:

empagliflozina 25 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, hiprolose, croscarmelose sódica, dióxido de silício, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, talco, macrogol e óxido de ferro amarelo.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

JARDIANCE é indicado para o tratamento do diabetes mellitus3 tipo 2 (DM2) para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina4, tiazolidinedionas, metformina4 mais sulfonilureia, ou insulina5 com ou sem metformina4 com ou sem sulfonilureia.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos

Um total de 17.331 pacientes com diabetes mellitus3 tipo 2 foram avaliados em 15 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por placebo6 e medicação ativa, dos quais 4.603 pacientes receberam empagliflozina 10 mg e 5.567 receberam empagliflozina 25 mg. Em 6 estudos os pacientes receberam tratamento por 24 semanas; nas extensões de estudos aplicáveis e de outros estudos, os pacientes foram expostos a JARDIANCE por até 102 semanas.

O tratamento com empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia e em combinação com metformina4, pioglitazona, sulfonilureias7, inibidores da DPP-4 (dipeptidilpeptidase-4) e insulina5 levaram a melhorias clinicamente relevantes na HbA1c8 (hemoglobina glicada9), glicemia de jejum10 (GJ), peso corporal, pressão arterial sistólica11 e diastólica (PAS e PAD, respectivamente). A administração de empagliflozina 25 mg resultou numa maior proporção de pacientes que atingiram a meta de HbA1c8 < 7% e menos pacientes necessitaram de medicamentos de resgate para a glicemia12 em comparação com empagliflozina 10 mg e placebo6. Houve uma melhora clinicamente significativa na HbA1c8 em todos os subgrupos de sexo, raça, região geográfica, tempo desde o diagnóstico13 do DM2, índice de massa corporal14, resistência à insulina15 com base no HOMA-IR16 (homeostatic model assessment-insulin resistance) e função das células17 β com base no HOMA-β (homeostatic model assessment). A HbA1c8 basal mais elevada foi associada com uma maior redução na HbA1c8. Uma redução clinicamente significativa na HbA1c8 foi observada em pacientes com taxa de filtração glomerular > 30 mL/min/1,73m². Observou-se uma eficácia reduzida de JARDIANCE em pacientes com 75 anos de idade ou mais.

Monoterapia com empagliflozina1, 2, 11

A eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg e 25 mg) como monoterapia foram avaliadas em um estudo duplo- cego, controlado por placebo6 e medicação ativa com duração de 24 semanas em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com JARDIANCE resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c8, peso corporal e PAS em comparação com placebo6 (Tabela 1) e uma diminuição clinicamente significativa da GJ. Observou-se uma diminuição numérica da PAD, mas não se atingiu significância estatística versus placebo6 (-1,0 mmHg para empagliflozina 10 mg, - 1,9 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,5 para o placebo6 e +0,7 mmHg para a sitagliptina).

Em uma análise pré-especificada de pacientes (n = 201) com um valor basal de HbA1c8 ≥ 8,5% a ≤ 10%, o tratamento levou a redução na HbA1c8 de -1,44% para empagliflozina 10 mg, -1,43% para o grupo que utilizou empagliflozina 25 mg, +0,01% para o placebo6 e -1,04% para sitagliptina em comparação aos valores basais.

Na extensão deste estudo duplo-cego18 controlado por placebo6, as reduções de HbA1c8 (alteração a partir do basal) foram de -0,65% para empagliflozina 10 mg, -0,76% para empagliflozina 25 mg, +0,13% para o placebo6 e -0,53% para a sitagliptina. A alteração de peso corporal a partir do basal foi de -2,24 kg para empagliflozina 10 mg, -2,45 kg para empagliflozina 25 mg, -0,43 kg para o placebo6 e +0,10 kg para a sitagliptina. Na pressão arterial sistólica11 (PAS) a alteração em relação a basal foi de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, - 4,2 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,7 mmHg para o placebo6 e -0,3 mmHg para a sitagliptina e na pressão arterial diastólica19 (PAD) a alteração em relação a basal foi de -1,6 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,6 mmHg para empagliflozina 25 mg, -0,6 mmHg para o placebo6 e de -0,1 mmHg para a sitagliptina. As alterações mantiveram-se até a semana 76.

O tratamento diário com JARDIANCE melhorou significativamente os marcadores da função das células17 β (HOMA β).

Tabela 1 Resultado de um estudo de 24 semanas controlado por placebo6 (LOCF)1 com monoterapia de JARDIANCE (análise completa dos dados)

Monoterapia com JARDIANCE

Placebo6

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

Sitagliptina 100 mg

n

228

224

224

223

HbA1c8 (%)

Média Basal

7,91

7,87

7,86

7,85

Alteração a partir do basal2

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

Diferença em relação ao placebo62 (IC 97,5%)

 

-0,74*
(-0,90, -0,57)

-0,85*
(-1,01, -0,69)

-0,73
(-0,88, -0,59)3

n

208

204

202

200

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥7% que atingiram HbA1c8 <7% 4

12,0

35,3

43,6

37,5

n

226

223

223

223

Glicemia de jejum10 (mg/dL20)4

Média Basal

154,7

152,8

152,6

147,1

Alteração a partir do basal2

11,8

-19,4

-24,5

-6,9

Diferença em relação ao placebo62 (IC 95%)

 

-31,2
(-36,6, -25,8)

-36,2
(-41,7, -30,8)

-18,7
(-24,2, -13,2)

n

228

224

224

223

Peso corporal (kg)

Média Basal

78,23

78,35

77,80

79,31

Alteração a partir do basal2

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

Diferença em relação ao placebo61 (IC 97,5%)

 

-1,93*
(-2,48, -1,38)

-2,15*
(-2,70,-1,60)

0,52
(0,04, 1,00)4

N

228

224

224

223

Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%5

4,4

22,8

29,0

6,3

N

228

224

224

223

PAS (mmHg)3

Média Basal

130,4

133,0

129,9

132,5

Alteração a partir do basal1

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

Diferença em relação ao placebo61 (IC 97,5%)

 

-2,6*
(-5,2, -0,0)

-3,4*
(-6,0, -0,9)

0,8
(-1,4, 3,1)4

1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgante para glicemia12 ou hipertensão21 (LOCF).
4 IC 95%.
5 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
*<0,0001

Empagliflozina como terapia associada à metformina4 2, 3, 11

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo6 foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com metformina4. O tratamento com JARDIANCE resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c8 e no peso corporal e em reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum10 e na pressão arterial22, em comparação com placebo6 (Tabela 2). Na extensão deste estudo duplo-cego18 e controlado por placebo6, as reduções da HbA1c8 (alteração a partir do basal de - 0,62% para a empagliflozina 10 mg, -0,74% para a empagliflozina 25 mg, e -0,01% para o placebo6), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,39 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,65 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,46 kg para o placebo6), da pressão arterial sistólica11 (PAS) (alterações a partir do basal de -5,2 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -4,5 mmHg para a empagliflozina 25 mg e 0,8 mmHg para o placebo6) e da pressão arterial diastólica19 (PAD) (alterações em relação ao basal de -2,5 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -1,9 mmHg para a empagliflozina 25 mg e -0,5 mmHg para o placebo6) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 2 Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo6 de JARDIANCE como terapia associada à metformina4 (análise completa dos dados)

JARDIANCE
Como terapia associada à metformina4

Placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

n

207

217

213

HbA1c8 (%)

Média Basal

7,90

7,94

7,86

Alteração a partir do basal1

-0,13

-0,70

-0,77

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,57*
(-0,72, -0,42)

-0,64*
(-0,79, -0,48)

n

184

199

191

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥ 7% que atingiram HbA1c8 < 7% 2

12,5

37,7

38,7

n

207

216

213

Glicemia de jejum10 (mg/dL202

Média Basal

156,0

154,6

149,4

Alteração a partir do basal1

6,4

-20,0

-22,3

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-26,4

-28,7

n

207

217

213

Peso corporal (kg)

Média Basal

79,73

81,59

82,21

Alteração a partir do basal1

-0,45

-2,08

-2,46

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-1,63*
(-2,17, -1,08)

-2,01*
(-2,56, -1,46)

n

207

217

213

Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5% 2

4,8

21,2

23,0

n

207

217

213

PAS (mmHg)2

Média Basal

128,6

129,6

130,0

Alteração a partir do basal1

-0,4

-4,5

-5,2

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-4,1*
(-6,2, -2,1)

-4,8*
(-6,9, -2,7)

1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
*valor de p < 0,0001

Terapia combinada23 de empagliflozina e metformina4 em pacientes virgens de tratamento12

Um estudo de delineamento fatorial de 24 semanas de duração foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de empagliflozina em pacientes virgens de tratamento. O tratamento com empagliflozina combinada com metformina4 (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg; e 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) produziu melhoras estatisticamente significativas da HbA1c8 e levou a reduções significativamente maiores da glicemia de jejum10 (GJ) e peso corporal em comparação com os componentes individuais. Uma maior proporção de pacientes com uma HbA1c8 basal ≥ 7,0% e tratados com empagliflozina combinada com metformina4 conseguiu uma HbA1c8 alvo <7% em comparação com os componentes individuais (Tabelas 3 e 4).

 

empagliflozina 10 mg
+ metformina4 1000 mga

empagliflozina 10 mg
+ metformina4 2000 mga

empagliflozina 10 mg (qd)

metformina4 1000 mga

metformina4 2000 mga

n

161

167

169

167

162

HbA1c8 (%)

Período basal (média)

8,7

8,7

8,6

8,7

8,6

Alteração desde o período basal1

-2,0

-2,1

-1,4

-1,2

-1,8

Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1

-0,6* (-0,9, -0,4)b

-0,7* (-1,0, -0,5)b

 

 

 

Comparação vs. metformina4 (IC 95%)1

-0,8* (-1,0, -0,6)b

-0,3* (-0,6, -0,1)b

 

 

 

n

153

161

159

166

159

Pacientes (%) atingindo HbA1c8 <7% com HbA1c8 basal ≥ 7%

96 (63%)

112 (70%)

69 (43%)

63 (38%)

92 (58%)

n

161

166

168

165

164

Glicemia de jejum10 (mg/dL20)

Período basal (média)

165,9

163,7

170,0

172,6

169,0

Alteração desde o período basal1

-45,5

-47,8

-32,9

-17,2

-32,1

Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1

-12,6**
(-19,1, -6,0)b

-14,8**
(-21,4, -8,2)b

 

 

 

Comparação vs. metformina4 (IC 95%)1

-28,2**
(-35,0, -21,5)b

-15,6**
(-22,3, -8,9)b

 

 

 

n

161

165

168

166

162

Peso Corporal (kg)

Período basal (média)

82,3

83,0

83,9

82,9

83,8

% Alteração desde o período basal1

-3,1

-4,1

-2,7

-0,4

-1,2

Comparação vs. metformina4 (IC 95%)1

-2,7** (-3,6, -1,8)b

-2,8** (-3,8, -1,9)b

 

 

 

a Dados em duas doses igualmente divididas por dia
b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal24, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1c8 basal; glicemia de jejum10 incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
1 média ajustada para valor basal
2 Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO)
*p≤0,0062 para HbA1c8;
**A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0002 para GJ e p<0,0001 para peso corporal

Tabela 3 Resultados de um estudo de 24 semanas (CO)2 comparando empagliflozina 10 mg em combinação com metformina4 aos componentes individuais

 

empagliflozina 25 mg
+ metformina4 1000 mga

empagliflozina 25 mg
+ metformina4 2000 mga

empagliflozina 25 mg (qd)

metformina4 1000 mga

metformina4 2000 mga

n

165

169

163

167

162

HbA1c8 (%)

Período basal (média)

8,8

8,7

8,9

8,7

8,6

Alteração desde o período basal1

-1,9

-2,1

-1,4

-1,2

-1,8

Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1

-0,6* (-0,8, -0,3)b

-0,7* (-1,0, -0,5)b

 

 

 

Comparação vs. metformina4 (IC 95%)1

-0,8* (-1,0, -0,5)b

-0,3* (-0,6, -0,1)b

 

 

 

n

159

163

158

166

159

Pacientes (%) atingindo HbA1c8 <7% com HbA1c8 basal ≥7%

91 (57%)

111 (68%)

51 (32%)

63 (38%)

92 (58%)

n

163

167

163

165

164

Glicemia de jejum10 (mg/dL20)

Período basal (média)

171,2

167,9

176,9

172,6

169,0

Alteração desde o período basal1

-44,0

-51,0

-28,0

-17,2

-32,1

Comparação vs. empagliflozina (IC 95%)1

-16,0**
(-22,8, -9,2)b

-23,0**
(-29,7, -16,3)b

 

 

 

Comparação vs. metformina4 (IC 95%)1

-26,7**
(-33,5, -20,0)b

-18,8**
(-25,5, -12,2)b

 

 

 

n

165

167

162

166

162

Peso Corporal (kg)

Período basal (média)

82,9

83,7

83,4

82,9

83,8

% Alteração desde o período basal1

-3,6

-4,3

-2,8

-0,4

-1,2

Comparação vs. metformina4 (IC 95%)1

-3,1**
(-4,1, -2,2)b

-3,1**
(-4,1, -2,2)b

 

 

 

a Dados em duas doses igualmente divididas por dia
b População de análise completa (caso observado) utilizando MMRM. O modelo MMRM incluiu tratamento, função renal24, região, visita, visita por interação de tratamento e HbA1c8 basal; glicemia de jejum10 incluiu GJ basal em adição; peso incluiu peso basal em adição.
1 média ajustada para valor basal
2 Foram realizadas análises no conjunto de análise completo (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (CO)
* p≤0,0056 para HbA1c8;
** A análise é uma maneira exploratória: p≤0,0001 para GJ e p<0,0001 para peso corporal

Empagliflozina como terapia associada à combinação de metformina4 e sulfonilureia2, 3, 11

Um estudo com duração de 24 semanas, duplo-cego, controlado por placebo6 foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança da empagliflozina em pacientes não suficientemente controlados com a combinação de metformina4 e uma sulfonilureia. O tratamento com JARDIANCE resultou em melhoras estatisticamente significativas na HbA1c8 e no peso corporal, e reduções clinicamente significativas na glicemia de jejum10 (GJ) e na pressão arterial22, em comparação com o placebo6 (Tabela 5).

Na extensão deste estudo duplo-cego18 e controlado por placebo6, as reduções de HbA1c8 (alteração a partir do basal de - 0,74% para a empagliflozina 10 mg, -0,72% para a empagliflozina 25 mg e -0,03% para o placebo6), do peso corporal (alterações a partir do basal de -2,44 kg para a empagliflozina 10 mg, -2,28 kg para a empagliflozina 25 mg e -0,63 kg para o placebo6) na pressão arterial sistólica11 (PAS) (alterações a partir do basal de -3,8 mmHg para a empagliflozina 10 mg, -3,7 mmHg para a empagliflozina 25 mg e -1,6 mmHg para o placebo6) e na pressão arterial diastólica19 (PAD) e -1,4 mmHg para o placebo6) se mantiveram por até a semana 76.

Tabela 5 – Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo6 de empagliflozina como terapia associada à metformina4 e a uma sulfonilureia (análise completa dos dados)

JARDIANCE como terapia associada à metformina4 e sulfonilureia

Placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

n

225

225

216

HbA1c8 (%)

Média Basal

8,15

8,07

8,10

Alteração a partir do basal1

-0,17

-0,82

-0,77

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,64*
(-0,79, -0,49)

-0,59*
(-0,74, -0,44)

n

216

209

202

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥7% que atingiram HbA1c8 <7%2

9,3

26,3

32,2

n

224

225

215

Glicemia de jejum10 (mg/dL202

Média Basal

151,7

151,0

156,5

Alteração a partir do basal1

5,5

-23,3

-23,3

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-28,8
(-34,2, -23,4)

-28,8
(-34,3, -23,3)

n

225

225

216

Peso corporal (kg)

 

 

 

Média Basal

76,23

77,08

77,50

Alteração a partir do basal1

-0,39

-2,16

-2,39

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-1,76*
(-2,25, -1,28)

-1,99*
(-2,48, -1,50)

n

225

225

216

Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5%2

5,8

27,6

23,6

n

225

225

216

PAS (mmHg)2

Média Basal

128,8

128,7

129,3

Alteração a partir do basal1

-1,4

-4,1

-3,5

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-2,7
(-4,6, -0,8)

-2,1
(-4,0, -0,2)

1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
*valor de p < 0,0001

Empagliflozina como terapia associada à combinação de pioglitazona (com ou sem metformina4)2, 4, 11

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina num estudo duplo cego18, controlado por placebo6 com duração de 24 semanas em pacientes não suficientemente controlados com uma combinação de metformina4 e pioglitazona ou com monoterapia de pioglitazona. A combinação da empagliflozina com a pioglitazona (dose ≥ 30 mg), com ou sem metformina4, resultou em reduções estatisticamente significativas na HbA1c8, GJ e peso corporal, e reduções clinicamente significativas na pressão arterial22 em comparação com o placebo6 (Tabela 6).

Na extensão deste estudo duplo-cego18 e controlado por placebo6, as reduções de HbA1c8 (alteração a partir do basal) foram de -0,61% para empagliflozina 10 mg, -0,70% para a empagliflozina 25 mg e -0,01% para o placebo6. No peso corporal as alterações a partir do basal foram de -1,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,21 kg para a empagliflozina 25 mg e +0,50 kg para o placebo6. Na pressão arterial sistólica11 (PAS), as alterações a partir do basal foram de -1,7 mmHg para empagliflozina 10 mg, -3,4 mmHg para a empagliflozina 25 mg e +0,3 mmHg para o placebo6 e na pressão arterial diastólica19 (PAD), as alterações a partir do basal foram de -1,3 mmHg para empagliflozina 10mg, -2,0 mmHg para a empagliflozina 25 mg e +0,2 mmHg para o placebo6. Estas alterações mantiveram-se até a semana 76.

Tabela 6 – Resultados de um estudo de 24 semanas (LOCF)3 controlado por placebo6 de JARDIANCE como terapia associada à pioglitazona com ou sem metformina4 (análise completa dos dados)

Terapia associada à pioglitazona com ou sem metformina4

Placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

n

165

165

168

HbA1c8 (%)

Média Basal

8,16

8,07

8,06

Alteração a partir do basal1

-0,11

-0,59

-0,72

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,48*
(-0,69, -0,27)

-0,61*
(-0,82, -0,40)

n

155

151

160

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥ 7% que atingiram HbA1c8 <7% 2

7,7

23,8

30,0

n

165

163

168

Glicemia de jejum10 (mg/dL20)

Média Basal

151,93

152,0

151,86

Alteração a partir do basal1

6,47

-17,0

-21,99

Diferença em relação ao placebo61 (IC 97,5%)

 

-23,5*
(-31,8, -15,1)

-28,46*
(-36,7, -20,24)

n

165

165

168

Peso corporal (kg)

Média Basal

78,1

77,97

78,93

Alteração a partir do basal1

0,34

-1,62

-1,47

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-1,95*
(-2,64, -1,27)

-1,81*
(-2,49, -1,13)

n

165

165

168

Pacientes (%) que atingiram perda de peso > 5%2

5,5

18,8

13,7

n

165

165

168

PAS (mmHg)2

Média Basal

125,7

126,5

125,9

Alteração a partir do basal1

0,7

-3,1

-4,0

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-3,9
(-6,2, -1,5)

-4,7
(-7,1, -2,4)

1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
* valor de p < 0,0001

Empagliflozina e linagliptina em pacientes virgens de tratamento9

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg em pacientes virgens de tratamento, observou-se uma melhora estatisticamente significativa na HbA1C em comparação com linagliptina 5 mg, mas não houve diferença estatisticamente significativa entre a associação em dose fixa (ADF) empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e empagliflozina 25 mg (Tabela 5). Comparado à linagliptina 5 mg, ambas as doses da ADF de empagliflozina/linagliptina levaram a uma melhora estatisticamente relevante no peso corporal. Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, tanto a pressão arterial sistólica11 (PAS) quanto a diastólica (PAD) foram reduzidas, -2,9/-1,1 mmHg com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) e -3,6/-0,7 mmHg com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e não significativo para PAD). Tratamento de resgate foi utilizado em 2 (1,5%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 11 (8,3%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg, 1 (0,8%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg e 4 (3,0%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA1c8 basal (Tabela 7) e na pressão arterial sistólica11 foram observadas na semana 52: -2,0 mmHg com o tratamento com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg) e -1,7 mmHg com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg (não significativo versus linagliptina 5 mg).

Tabela 7 – Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado25 de empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa em pacientes virgens de tratamento.

 

empa 25 /
lina 5

empa 10 /
lina 5

empa 25 mg

empa 10 mg

lina 5 mg

Desfecho primário: HbA1c8[%] – 24 semanas

Número de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média Basal (EP)

7,99 (0,08)

8,04 (0,08)

7,99 (0,08)

8,05 (0,09)

8,05 (0,08)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2

-1,08 (0,07)

-1,24 (0,07)

-0,95 (0,07)

-0,83 (0,07)

-0,67 (0,07)

Comparação vs. empagliflozina1

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Média ajustada2 (EP)

-0,14 (0,10)

-0,41 (0,10)

--

--

--

IC 95%

-0,33, 0,06

-0,61, -0,21

--

--

--

Valor de p

0,1785

Não avaliado

--

--

--

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-0,41 (0,10)

-0,57 (0,10)

--

--

--

IC 95%

-0,61, -0,22

-0,76, -0,37

--

--

--

valor de p

<0,0001

Não avaliado

--

--

--

HbA1c8 [%] – 52 semanas4

Média Basal (EP)

7,99 (0,08)

8,04 (0.08)

7,99 (0,08)

8,05 (0,09)

8,05 (0,08)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 521

-1,17 (0,08)

-1,22 (0,08)

-1,01 (0,08)

-0,85 (0,08)

-0,51 (0,08)

Comparação vs. empagliflozina1

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Média ajustada (EP)

-0,16 (0,12)

-0,37 (0,12)

--

--

--

IC 95%

-0,39, 0,07

-0,60, -0,14

--

--

--

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada (EP)

-0,66 (0,12)

-0,71 (0,12)

--

--

--

IC 95%

-0,90, -0,43

-0,94, -0,48

--

--

--

Desfecho secundário: GJ [mg/dL20] - 24 semanas

Número de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média Basal (EP)

156,10 (3,09)

157,18 (3,05)

152,83 (3,38)

160,27 (3,59)

156,03 (3,22)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2

-29,55 (2,67)

-28,21 (2,66)

-24,24 (2,68)

-22,39 (2,69)

-5,92 (2,68)

Comparação vs. empagliflozina1

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Média ajustada2 (EP)

-5,31 (3,78)

-5,82 (3,78)

--

--

--

IC 95.0%

-12,74, 2,11

-13,25, 1,61

--

--

--

Valor de p

Não avaliado

Não avaliado

--

--

--

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-23,63 (3,78)

-22,29 (3,77)

--

--

--

IC 95%

-31,06, -16,21

-29,71, -14,88

--

--

--

valor de p

Não avaliado

Não avaliado

--

--

--

Desfecho secundário: peso corporal [Kg] – 24 semanas

Número de pacientes analisados

134

135

133

132

133

Média Basal (EP)

87,92 (1,57)

87,30 (1,59)

86,73 (1,71)

87,82 (2,08)

89,51 (1,74)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,3

-2,00 (0,36)

-2,74 (0,36)

-2,13 (0,36)

-2,27 (0,37)

-0,78 (0,36)

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-1,22 (0,51)

-1,96 (0,51)

--

--

--

IC 95%

-2,23, -0,21

-2,97, -0,95

--

--

--

Valor de p

Não avaliado

Não avaliado

--

--

--

Desfecho secundário: pacientes com HbA1c8 <7,0% – 24 semanas

Número de pacientes N (%)

121 (100,0)

122 (100,0)

118 (100,0)

121 (100,0)

127 (100,0)

Com HbA1c8 <7% na semana 24

67 (55,4)

76 (62,3)

49 (41,5)

47 (38,8)

41 (32,3)

Comparação5 vs. empagliflozina

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Razão de probabilidade

1,893

2,961

--

--

--

IC 95%

1,095, 3,274

1,697, 5,169

 

 

 

Valor de p

Não avaliado

Não avaliado

--

--

--

Comparação5 vs. linagliptina 5 mg

Razão de probabilidade

3,065

4,303

--

--

--

IC 95%

1,768, 5,314

2,462, 7,522

 

 

 

Valor de p

Não avaliado

Não avaliado

--

--

--

1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
2 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
3 Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c8 basal, taxa de filtração glomerular estimada basal pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25 mg/ lina 5 mg vs. empa 25 mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10 mg / lina 5 mg vs. empa 10 mg: 0,07 (0,91, 0,77) kg).
4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos secundários. Especificação 'não avaliado' significa que o teste hierárquico anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum teste subsequente foi realizado.
5 Regressão logística inclui HbA1c8 basal, taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c8 basal de 7% ou mais.
EP: erro padrão

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c8 basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA1c8 a partir do valor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 25 mg) e de -2,0% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). A redução da HbA1c8 com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,9% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 10 mg) e de -2,0% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina e linagliptina como terapia associada à metformina49

Nos pacientes não controlados com o uso de metformina4, o tratamento com ambas as doses de empagliflozina/ linagliptina (ADF) por 24 semanas proporcionou melhoras estatisticamente significativas na HbA1c8 e na glicemia12 em jejum (GJ), em comparação com a linagliptina 5 mg e também em comparação com empagliflozina 10 ou 25 mg. Comparadas à linagliptina 5 mg ambas as doses da empagliflozina/linagliptina (ADF) proporcionaram melhoras estatisticamente significativas no peso corporal.

Uma maior proporção de pacientes com HbA1c8 basal ≥7,0% e que foi tratada com empagliflozina/linagliptina (ADF) atingiu a meta de HbA1c8 <7%, em comparação com os componentes individuais (Tabela 8).

Após 24 semanas de tratamento com empagliflozina/linagliptina, as pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foram reduzidas em -5,6/-3,6 mmHg (p <0,001 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em -4,1/-2,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS, não significativo para PAD) com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg. Reduções clinicamente significativas na HbA1c8 (Tabela 6) e pressão arterial sistólica11 e diastólica foram observadas na semana 52, sendo as reduções de -3,8/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para PAS e PAD) com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e de -3,1/-1,6 mmHg (p <0,05 versus linagliptina 5 mg para a PAS e não significativo para PAD) com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 3 (2,2%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 4 (3,1%) pacientes tratados com linagliptina 5 mg e 6 (4,3%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg e 1 (0,7%) paciente tratado com empagliflozina 10 mg.

Tabela 8 – Resultados de 24 e 52 semanas (LOCF)1 de um estudo controlado, duplo-cego e randomizado25 de empagliflozina e linagliptina como associação em dose fixa como terapia combinada23 à metformina4 em pacientes não controlados com metformina4.

 

empa 25 / lina 5

empa 10 /lina 5

empa 25 mg

empa 10 mg

lina 5 mg

Desfecho primário: HbA1c8 [%] – 24 semanas

Número de pacientes analisados

134

135

140

137

128

Média Basal (EP)

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2

 

-1,19 (0,06)

 

-1,08 (0,06)

 

-0,62 (0,06)

 

-0,66 (0,06)

 

-0,70 (0,06)

Comparação vs. empagliflozina1

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Média ajustada2 (EP)

-0,58 (0,09)

-0,42 (0,09)

--

--

--

IC 95%

-0,75, -0,41

-0,59, -0,25

--

--

--

Valor de p

<0,0001

<0,0001

--

--

--

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-0,50 (0,09)

-0,39 (0,09)

--

--

--

IC 95%

-0,67, -0,32

-0,56, -0,21

--

--

--

Valor de p

<0,0001

<0,0001

--

--

--

HbA1c8 [%] - 52 semanas4

Média Basal (EP)

7,90 (0,07)

7,95 (0,07)

8,02 (0,07)

8,00 (0,08)

8,02 (0,08)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 521,2

 

-1,21 (0,07)

 

-1,05 (0,07)

 

-0,64 (0,07)

 

-0,69 (0,07)

 

-0,48 (0,07)

Comparação vs. empagliflozina1

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Média ajustada2 (EP)

-0,57 (0,10)

-0,36 (0,10)

--

--

--

IC 95%

-0,77, -0,37

-0,56, -0,17

--

--

--

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-0,73 (0,10)

-0,57 (0,10)

--

--

--

IC 95%

-0,93, -0,53

-0,77, -0,37

--

--

--

Desfecho secundário: GJ [mg/dL20] - 24 semanas

Número de pacientes analisados

133

134

139

136

127

Média Basal (EP)

154,62 (2,89)

156,68 (2,98)

159,89 (3,21)

161,64 (2,98)

156,35 (2,72)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2

-35,25 (2,53)

-32,18 (2,52)

-18,83 (2,47)

-20,84 (2,50)

-13,05 (2,59)

Comparação vs. empagliflozina1

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Média ajustada2 (EP)

-16,43 (3,54)

-11,34 (3,55)

--

--

--

IC 95%

-23,37, -9,48

-18,31, -4,37

--

--

--

Valor de p

<0,0001

0,0015

--

--

--

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-22,20 (3,62)

-19,12 (3,61)

--

--

--

IC 95%

-29,30, -15,10

-26,21, -12,03

--

--

--

Valor de p

<0,0001

<0,0001

--

--

--

Desfecho secundário: peso corporal [kg] – 24 semanas

Número de pacientes analisados

134

135

140

137

128

Média Basal (EP)

85,47 (1,76)

86,57 (1,64)

87,68 (1,49)

86,14 (1,55)

85,01 (1,62)

Média ajustada (EP) alteração a partir do basal na semana 241,2,3

-2,99 (0,31)

-2,60 (0,30)

-3,18 (0,30)

2,53 (0,30)

--0,69 (0,31)

Comparação vs. linagliptina 5 mg1

Média ajustada2 (EP)

-2,30 (0,44)

-1,91 (0,44)

--

--

--

IC 95%

-3,15, -1,44

-2,77, -1,05

--

--

--

Valor de p

<0.0001

<0.0001

--

--

--

Desfecho secundário: pacientes com HbA1c8 <7% - 24 semanas

Número de pacientes, N (%)

123 (100)

128 (100)

132 (100)

125 (100)

119 (100)

HbA1c <7% na semana 24

76 (61,8)

74 (57,8)

43 (32,6)

35 (28,0)

43 (36,1)

Comparação5 vs. empagliflozina

vs. empa 25 mg

vs. empa 10 mg

 

 

 

Razão de probabilidade

4,191

4,500

--

--

--

IC 95%

2,319, 7,573

2,474, 8,184

--

--

--

Valor de p

<0,0001

<0,0001

--

--

--

Comparação5 vs. lina 5 mg

Razão de probabilidade

3,495

2,795

--

--

--

IC 95%

1,920, 6,363

1,562, 5,001

--

--

--

Valor de p

<0,0001

0,0005

--

--

--

1 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF)
2 Média ajustada para o valor basal e estratificação
3 Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c8 basal, taxa de filtração glomerular estimada basal avaliada pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25/lina 5 vs. empa 25: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10/lina 5 vs. empa 10: - 0,07 kg (-0,91, 0,77)
4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários
5 Regressão logística inclui HbA1c8 basal, taxa de filtração glomerular estimada basal (MDRD), região geográfica e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c8 basal de 7% ou mais

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c8 basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA1c8 a partir do valor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,8% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,001 versus empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). Com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg a redução de HbA1c8 a partir do basal foi de -1,6% em 24 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg) e de -1.5% em 52 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina vs. placebo6 em pacientes não controlados em tratamento com metformina4 e linagliptina13

Em pacientes não adequadamente controlados com metformina4 e linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas as doses (10 mg e 25 mg) de empagliflozina mostrou melhora estatisticamente significativa na HbA1c8, GJ e peso corporal quando comparado com placebo6 (com terapia basal de linagliptina 5mg). Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c8 basal ≥ 7,0% e tratados com empagliflozina atingiram o alvo de HbA1c8 <7% comparado com o placebo6 (com terapia basal com linagliptina 5 mg (Tabela 9)). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina, tanto a pressão arterial sistólica11 quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus placebo6 para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo6 para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo6/linagliptina 5 mg.

Tabela 9 Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo6 como terapia adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina4 e linagliptina 5 mg

 

metformina4 + linagliptina 5 mg

 

empagliflozina 10 mg1

empagliflozina 25 mg1

Placebo62

HbA1c8 (%) – 24 semanas3

N

109

110

106

Valor basal (média)

7,97

7,97

7,96

Alteração do valor basal (média ajustada)

-0,65

-0,56

0,14

Comparação vs. placebo6 (média ajustada) (IC 95%)2

-0,79 (-1,02, -0,55)
p<0,0001

-0,70 (-0,93, -0,46)
p<0,0001

 

GJ (mg/dL20) – 24 semanas3

N

109

109

106

Valor basal (média)

167,9

170,1

162,9

Alteração do valor basal (média ajustada)

-26,3

-31,6

6,1

Comparação vs. placebo6 (média ajustada)

-32,4 (-41,7, -23,0)

-37,7 (-47,0, -28,3)

 

(IC 95%)

p<0,0001

p<0,0001

Peso Corporal – 24 semanas3

N

109

110

106

Valor basal (média) em kg

88,4

84,4

82,3

Alteração do valor basal (média ajustada)

-3,1

-2,5

-0,3

Comparação vs. placebo6 (média ajustada) (IC 95%)1

-2,8

(-3,5, -2,1) p<0,0001

-2,2

(-2,9, -1,5) p<0,0001

 

Pacientes (%) alcançando HbA1c8 <7% com HbA1c8 basal ≥ 7% – 24 semanas4

N

100

107

100

Pacientes (%) alcançando A1C26 <7%

37,0

32,7

17,0

Comparação vs. placebo6 (razão de probabilidade) (IC 95%)5

4,0
(1,9, 8,7)

2,9
(1,4, 6,1)

 

1 Os pacientes randomizados para o grupo empagliflozina 10 mg estavam recebendo empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg com metformina4 de suporte
2 Os pacientes randomizados para o grupo do placebo6 estavam recebendo placebo6 mais linagliptina 5 mg com metformina4 de suporte
3 Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c8 basal, a TFGe basal (MDRD), a região geográfica, visitas, tratamento, e visitas devido a interações com o tratamento. Para GJ, a GJ basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
4 Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários
5 A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c8 basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com HbA1c8 de 7% e acima no período basal.

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c8 maior ou igual a 8,5%, a diminuição do valor basal na HbA1c8 com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,3% em 24 semanas (p <0,0001 versus placebo6 + linagliptina 5 mg ) e com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg de -1,3% em 24 semanas (p<0,0001 versus placebo6 + linagliptina 5 mg ).

Dados de 2 anos de tratamento com empagliflozina associada à metformina4, em comparação com a glimepirida275

Em um estudo comparando a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida27 (4 mg) em pacientes com controle glicêmico inadequado apenas com metformina4, o tratamento diário com empagliflozina 25 mg resultou em redução superior na HbA1c8, e uma redução clinicamente significativa na glicemia de jejum10 (GJ), em comparação com a glimepirida27 (Tabela 10). Empagliflozina 25 mg diariamente resultou em uma redução estatisticamente significativa no peso corporal, na pressão arterial sistólica11 e diastólica (alteração na PAD a partir do basal de -1,8 mmHg para empagliflozina e +0,9 mmHg para a glimepirida27, p <0,0001).

O tratamento com empagliflozina 25 mg diariamente resultou em menores proporções de pacientes com episódios de hipoglicemia28, com significância estatística, em comparação com a glimepirida27 (2,5% para empagliflozina 25 mg, 24,2% para a glimepirida27, p <0,0001).

Tabela 10 – Resultados de 104 semanas (LOCF)4 em um estudo controlado por medicação ativa comparando empagliflozina à glimepirida27 como terapia associada à metformina4 (análise completa dos dados)

empagliflozina como terapia associada à metformina4 em comparação com glimepirida27

empagliflozina 25 mg

glimepirida27 (até 4 mg)

n

765

780

HbA1c8 (%)

Média Basal

7,92

7,92

Alteração a partir do basal1

-0,66

-0,55

Diferença em relação à glimepirida271
(IC 97,5%)

-0,11*
(-0,20, -0,01)

 

n

690

715

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥ 7% que atingiram HbA1c8 < 7% 2

33,6

30,9

n

Glicemia de jejum10 (mg/dL20)2

Média Basal

150,0

149,82

Alteração a partir do basal1

-15,36

-2,98

Diferença em relação à glimepirida271 (IC 95%)

-12,37 (-15,47, -9,27)

 

n

765

780

Peso corporal (kg)

Média Basal

82,52

83,03

Alteração a partir do basal1

-3,12

1,34

Diferença em relação à glimepirida271 (IC 97,5%)

-4,46** (-4,87, -4,05)

 

n

765

780

Pacientes (%) que atingiram perda de peso >5%2

27,5

3,8

n

765

780

PAS (mmHg)3

Média Basal

133,4

133,5

Alteração a partir do basal1

-3,1

2,5

Diferença em relação à glimepirida271 (IC 97,5%)

-5,6** (-7,0, -4,2)

 

1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 ou hipertensão21 (LOCF).
4 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
* valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade
** valor de p <0.0001

Empagliflozina como terapia associada à insulina5 em múltiplas doses diárias e metformina414

A eficácia e segurança de empagliflozina como terapia associada a múltiplas doses diárias de insulina5, com ou sem terapia concomitante com metformina4 (71,0% de todos os pacientes estavam na terapia de base com metformina4) foram avaliadas em um estudo duplo-cego18, controlado por placebo6 com duração de 52 semanas. Durante as 18 semanas iniciais e as últimas 12 semanas, a dose de insulina5 devia ser mantida estável, mas a dose foi ajustada para atingir os níveis de glicemia pré-prandial29 <100 mg/dL20, e os níveis de glicemia pós-prandial30 <140 mg/dL20 entre as semanas 19 e 40. Na semana 18, o tratamento com empagliflozina resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA1c8 em comparação com placebo6 (Tabela 11). Uma maior proporção de pacientes com HbA1c8 basal ≥ 7.0% (19,5% empagliflozina 10 mg, 31,0% empagliflozina 25 mg) atingiu a meta de HbA1c8 <7% em comparação com placebo6 (15,1%).

Na semana 52, o tratamento com empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c8 e na dose de insulina5 em comparação com placebo6 e uma redução na GJ (alteração a partir do basal de -0,3 mg/dL20 com placebo6, -19,7 mg/dL20 com empagliflozina 10 mg e -23,7 mg/dL20 com empagliflozina 25 mg), peso corporal e pressão arterial22 (PAS: alteração a partir do basal de -2,6 mmHg com placebo6, -3,9 mmHg com empagliflozina 10 mg e -4,0 mmHg com empagliflozina 25 mg, PAD: alteração a partir do basal de -1,0 mmHg com placebo6, -1,4 mmHg com empagliflozina 10 mg e -2,6 mmHg com empagliflozina 25 mg).

Tabela 11 –  Resultados em 18 e 52 semanas (LOCF)5 de um estudo controlado por placebo6 de empagliflozina como terapia associada a múltiplas doses diárias de insulina5 com metformina2

empagliflozina como terapia associada à insulina5 + metformina4

placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

n

188

186

189

HbA1c8 (%) na semana 18

Média basal

8,33

8,39

8,29

Alteração a partir do basal1

-0,50

-0,94

-1,02

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,44*
(-0,61, -0,27)

-0,52*
(-0,69, -0,35)

n

115

119

118

HbA1c8 (%) na semana 523

 

Média basal

8,25

8,40

8,37

Alteração a partir do basal1

-0,81

-1,18

-1,27

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,38**
(-0,62, -0,13)

-0,46*
(-0,70, -0,22)

n

113

118

118

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥ 7% que atingiram HbA1c8 < 7% na semana 524

26,5

39,8

45,8

n

188

186

189

GJ (mg/dL20) na semana 526

Média basal

151,6

159,1

150,3

Alteração a partir do basal1

-0,3

-19,7

-23,7

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-19,3(-27,9, -10,8)

-23,4(-31,8, -14,9)

n

115

118

117

Dose de insulina5 (UI/dia) na semana 523

Média basal

89,94

88,57

90,38

Alteração a partir do basal1

10,16

1,33

-1,06

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-8,83**(-15,69, -1,97)

-11,22**(-18,09, -4,36)

n

115

119

118

Peso corporal (kg) na semana 523

Média basal

96,34

96,47

95,37

Alteração a partir do basal1

0,44

-1,95

-2,04

Diferença em relação ao placebo6 (IC 97,5%)

 

-2,39* (-3,54, -1,24)

-2,48* (-3,63, -1,33)

n

188

186

189

PAS (mmHg)6

Média basal

132,6

134,2

132,9

Alteração a partir do basal1

-2,6

-3,9

-4,0

Diferença em relação ao placebo61
(IC 95%)

 

-1,4(-3,6, 0,9)

-1,4(-3,7, 0,8)

1 Média ajustada para o valor basal e estratificação.
2 Semana 18: FAS; Semana 52: PPS-completados-52
3 Semana 19-40: regime de tratamento para o alvo com ajuste da dose de insulina5 para atingir níveis-alvo pré-definidos de glicemia12 (pré-prandial <100 mg/dL20, pós-prandial <140 mg/dL20.
4 Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
5 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF).
6 Semana 52: FAS
*valor de p <0,0001
**valor de p <0,0015

Empagliflozina como terapia associada à insulina5 basal6

Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como terapia adicional à insulina5 basal, com ou sem terapia concomitante com metformina4 e/ou sulfonilureia em um estudo duplo cego18, controlado por placebo6, com duração de 78 semanas. Durante as primeiras 18 semanas a dose de insulina5 foi mantida estável, mas foi ajustada para atingir uma glicemia de jejum10 < 110 mg/dL20 nas 60 semanas seguintes.

Na semana 18, a empagliflozina (10 mg ou 25 mg) proporcionou uma melhora estatisticamente significativa na HbA1c8 em relação ao placebo6. Uma maior proporção de pacientes com HbA1c8 basal ≥ 7,0% alcançou HbA1c8 alvo < 7% em comparação com o placebo6. Após 78 semanas, a empagliflozina resultou em uma redução estatisticamente significativa na HbA1c8 e na necessidade de insulina5 adicional em comparação com o placebo6 (Tabela 12).

Na semana 78, a empagliflozina resultou em uma redução da glicemia de jejum10 de -10,51 mg/dL20 para empagliflozina 10 mg, -17,43 mg/dL20 para empagliflozina 25 mg e -5,48 mg/dL20 para o placebo6. No peso corporal as alterações foram de -2,47 kg para empagliflozina 10 mg, -1,96 kg para empagliflozina 25 mg e +1,16 kg para o placebo6, p <0,0001. Na pressão arterial sistólica11, as alterações foram de -4,1 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,4 mmHg para empagliflozina 25 mg e +0,1 mmHg para o placebo6. Na pressão arterial diastólica19, as alterações foram de -2,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -1,5 mmHg para empagliflozina e -0,3 mmHg para o placebo6.

Tabela 12 – Resultados nas semanas 18 e 78 (LOCF) de um estudo controlado por placebo6 de JARDIANCE como terapia associada à insulina5 basal com ou sem metformina4 ou sulfonilureia (análise completa dos dados)

Terapia associada à insulina5 basal com ou sem metformina4 ou sulfonilureia

Placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

n

125

132

117

HbA1c8 (%) na semana 18

Média Basal

8,10

8,26

8,34

Alteração a partir do basal1

-0,01

-0,57

-0,71

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,56*
(-0,78, -0,33)

-0,70*
(-0,93, -0,47)

n

112

127

110

HbA1c8 (%) na semana 78

Média Basal

8,09

8,27

8,29

Alteração a partir do basal1

-0,02

-0,48

-0,64

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-0,46*
(-0,73, -0,19)

-0,62*
(-0,90, -0,34)

n

112

127

110

Dose de insulina5 basal (UI/por dia) na semana 78

Média Basal

47,84

45,13

48,43

Alteração a partir do basal1

5,45

-1,21

-0,47

Diferença em relação ao placebo61
(IC 97,5%)

 

-6,66**
(-11,56, -1,77)

-5,92**
(-11,00, -0,85)

1 média ajustada para o valor basal e estratificação.
*valor de p < 0,0001
**valor de p < 0,025

Empagliflozina como terapia associada ao inibidor de dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)

Avaliou-se a eficácia e segurança da empagliflozina como terapia associada aos inibidores de DPP-4 mais a metformina4, com ou sem medicamento antidiabético oral31 adicional em 160 pacientes com alto risco cardiovascular. O tratamento com a empagliflozina durante 28 semanas reduziu a HbA1c8 em comparação com o placebo6 (alteração a partir do basal de -0,54% para a empagliflozina 10mg, -0,52% para empagliflozina 25 mg e -0,02% para o placebo6).

Pacientes com insuficiência renal32, dados controlados por placebo6 de 52 semanas7

Avaliou-se a eficácia e a segurança da empagliflozina como terapia associada aos antidiabéticos de base em uma população de pacientes com insuficiência renal32 leve e moderada em um estudo duplo-cego18, controlado por placebo6 durante 52 semanas.

O tratamento com JARDIANCE levou a uma redução estatisticamente significativa da HbA1c e melhora clinicamente significativa na glicemia de jejum10, peso corporal e pressão arterial22 em comparação com o placebo6 na semana 24 (Tabela 13). A melhora na HbA1c, glicemia de jejum10 (GJ), peso corporal, e pressão arterial22 manteve-se até 52 semanas.

Tabela 13 – Resultados em 24 semanas (LOCF) em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo6 em pacientes com diabetes mellitus3 tipo 2 e com insuficiência renal32 (análise completa dos dados)

 

Placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

Placebo6

empagliflozina 25 mg

 

taxa de filtração glomerular ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73m²

taxa de filtração glomerular ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73m²

n

95

98

97

187

187

HbA1c8 (%)

Média Basal

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

Alteração a partir do basal1

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-0,52*
(-0,72, -0,32)

-0,68*
(-0,88, -0,49)

 

-0,42*
(-0,56, -0,28)

n

89

94

91

178

175

Pacientes (%) com HbA1c8 basal ≥ 7%2 que atingiram HbA1c8 < 7%

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

n

95

98

97

187

187

Glicemia de jejum10 (mg/dL20)2

Média Basal

144,8

146,0

148,4

153,4

134,0

Alteração na partir do basal1

5,7

-13,9

-18,1

10,2

-9,3

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-19,6
(-29,2, -9,9)

-23,8
(-33,5, -14,0)

 

-19,4*
(-27,2, -11,6)

n

95

98

97

187

187

Peso corporal (kg)2

Média Basal

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

Alteração a partir do basal1

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0,98

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-1,43
(-2,09, -0,77)

-2,00
(-2,66, -1,34)

 

-0,91
(-1,41, -0,41)

n

95

98

97

187

187

PAS (mmHg)2

Média Basal

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

Alteração a partir do basal1

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-3,57
(-6,86, -0,29)

-5,12
(-8,41, -1,82)

 

-4,28
(-6,88, -1,68)

1 média ajustada para o valor basal e estratificação
2 não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
* p< 0,0001

Glicemia pós-prandial30 (2 horas)

O tratamento com empagliflozina (10 mg ou 25 mg) como tratamento associado à metformina4, ou à metformina4 mais sulfonilureias7 resultou em melhora clinicamente significativa da glicemia pós-prandial30 (2h) (teste de tolerância à refeição) em 24 semanas (estudo em associação à metformina4, placebo6 (N=57): +5,9 mg/dL20, empagliflozina 10 mg (N=52): -46,0 mg/dL20, empagliflozina 25 mg (N=58): -44,6 mg/dL20; estudo em associação à metformina4 mais sulfonilureia, placebo6 (N=35): -2,3 mg/dL20, empagliflozina 10 mg (N=44): - 35,7 mg/dL20, empagliflozina 25 mg (N=46): -36,6 mg/dL20).

Pacientes com HbA1c8 basal elevada (>10%)

Em uma análise pré-especificada de três estudos de fase 3, o tratamento aberto utilizando empagliflozina 25 mg em pacientes com hiperglicemia33 grave (N=184, HbA1c8 basal média 11,15%) resultou em uma redução clinicamente significativa na HbA1c8 em relação ao valor basal (-3,27%) na semana 24.

Peso corporal

Em uma análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, controlados por placebo6, o tratamento com empagliflozina resultou na redução do peso corporal, em comparação ao placebo6 na semana 24 (-2,04 kg para empagliflozina 10 mg, - 2,26 kg para empagliflozina 25 mg e -0,24 kg para o placebo6) que foi mantida até a semana 52 (-1,96 kg para empagliflozina 10 mg, -2,25 kg para empagliflozina 25 mg e -0,16 kg para placebo6).

Circunferência abdominal

O tratamento com monoterapia de empagliflozina ou tratamento associado à metformina4, pioglitazona ou metformina4 mais sulfonilureia resultou na redução sustentada da circunferência abdominal ao longo da duração dos estudos em um intervalo de -1,7 cm a -0,9 cm para empagliflozina e de -0,5 cm a + 0,2 cm para o placebo6.

Pressão arterial228

Avaliaram-se a eficácia e segurança da empagliflozina (10 mg ou 25 mg) em um estudo duplo-cego18, controlado por placebo6, de 12 semanas de duração em pacientes com diabetes tipo 234 e pressão arterial22 elevada em tratamento com diferentes antidiabéticos de base e até 2 terapias anti-hipertensivas (Tabela 14).

O tratamento com empagliflozina uma vez por dia resultou em melhora estatisticamente significativa na HbA1c8, pressão arterial sistólica11 e diastólica média em 24 horas, conforme determinado pela monitorização ambulatorial da pressão arterial22. O tratamento com empagliflozina proporcionou reduções na PAS quando sentado (alteração a partir do basal de -0,67 mmHg para o placebo6, -4,60 mmHg para empagliflozina 10 mg e -5,47 mmHg para empagliflozina 25 mg) e PAD quando sentado (alteração a partir do basal de -1,13 mmHg para o placebo6, -3.06 mmHg para empagliflozina 10 mg e - 3,02 mmHg para empagliflozina 25 mg).

Tabela 14 – Resultados na semana 12 (LOCF)3 em um estudo de JARDIANCE controlado por placebo6 em pacientes com diabetes tipo 234 e pressão arterial22 não controlada (análise completa dos dados)

 

placebo6

empagliflozina 10 mg

empagliflozina 25 mg

n

271

276

276

HbA1c8 (%) na semana 12

Média Basal

7,90

7,87

7,92

Alteração a partir do basal1

0,03

-0,59

-0,62

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-0,62*
(-0,72, -0,52)

-0,65*
(-0,75, -0,55)

PAS de 24 horas na semana 122

Média Basal

131,72

131,34

131,18

Alteração a partir do basal1

0,48

-2,95

-3,68

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-3,44*
(-4,78, -2,09)

-4,16*
(-5,50, -2,83)

PAD de 24 horas na semana 122

Média Basal

75,16

75,13

74,64

Alteração a partir do basal1

0,32

-1,04

-1,40

Diferença em relação ao placebo61 (IC 95%)

 

-1,36**
(-2,15, -0,56)

-1,72*
(-2,51, -0,93)

1 média ajustada para o valor basal e estratificação
2 não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
3 média ajustada para o valor basal e estratificação
4 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para hipertensão21 (LOCF).
5 Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia12 (LOCF)
* valor de p < 0,0001
** valor de p < 0,0008

Numa análise pré-especificada de 4 estudos agrupados, todos controlados por placebo6, o tratamento com empagliflozina resultou na redução da pressão arterial sistólica11 (-3,9 mmHg para empagliflozina 10 mg, -4,3 mmHg para empagliflozina 25 mg), em comparação com o placebo6 (-0,5 mmHg) e da pressão arterial diastólica19 (-1,8 mmHg para empagliflozina 10 mg, -2,0 mmHg para empagliflozina 25 mg) em comparação com placebo6 (-0,5 mmHg) na semana 24, resultados que foram mantidos até a semana 52.

Parâmetros laboratoriais

Aumento do hematócrito35: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes36, n = 13.402), alterações médias a partir da condição basal de hematócrito35 foram de 3,4% e 3,6 % para empagliflozina 10 mg e 25 mg, respectivamente, comparadas a -0,1% para o placebo6. No estudo EMPA-REG OUTCOME® os valores do hematócrito35 retornaram em direção aos valores basais após um período de acompanhamento de 30 dias após a interrupção do tratamento.

Aumento dos lipídeos séricos: em uma análise de segurança agrupada (agrupamento de todos os pacientes com diabetes36, n = 13.402), os aumentos médios em porcentagens a partir do basal para empagliflozina 10 mg e 25 mg versus o placebo6, respectivamente, foram 4,9% e 5,7% versus 3,5% para colesterol37 total; 3,3% e 3,6% versus 0,4% para colesterol37-HDL38; 9,5% e 10% versus 7,5% para colesterol37-LDL39; 9,2% e 9,9% versus 10,5% para triglicérides40.

Resultado cardiovascular14

O estudo EMPA-REG OUTCOME® é um estudo multicêntrico, multinacional, randomizado25, duplo-cego e controlado por placebo6 que investiga o efeito de JARDIANCE como adjuvante à terapia de cuidados padrão sobre a ocorrência de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 234 e um ou mais fatores de risco cardiovascular, incluindo doença arterial coronariana, doença arterial periférica, histórico de infarto do miocárdio41 (IM) ou histórico de AVC. O desfecho primário foi o tempo até a ocorrência do primeiro evento composto de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal (Eventos Adversos Cardiovasculares Maiores (MACE-3)). Os desfechos adicionais pré-especificados que abordam resultados clinicamente relevantes testados de forma exploratória incluíram morte CV, insuficiência cardíaca42 exigindo hospitalização ou morte CV, mortalidade43 por todas as causas e nefropatia44 nova ou agravada.

Um total de 7.020 pacientes foi tratado com JARDIANCE (empagliflozina 10 mg: 2.345, empagliflozina 25 mg: 2.342, placebo6: 2.333) e acompanhado por uma mediana de 3,1 anos.

A população era 72,4% caucasiana, 21,6% asiática e 5,1% negra. A idade média foi de 63 anos e 71,5% eram homens.

No período basal, aproximadamente 81% dos pacientes foi tratado com inibidores do sistema renina-angiotensina, 65% com betabloqueadores, 43% com diuréticos45, 89% com anticoagulantes46 e 81% com medicação hipolipemiante. Aproximadamente 74% dos pacientes foram tratados com metformina4 no período basal, 48% com insulina5 e 43% com sulfonilureia.

Cerca de metade dos pacientes (52,2%) apresentou TFGe de 60-90 mL/min/1,73 m², 17,8% de 45-60 mL/min/1,73 m² e 7,7% de 30-45 mL/min/1,73 m². A PA sistólica média foi de 136 mmHg, PA diastólica de 76 mmHg, LDL39 de 86 mg/dL20, HDL38 de 44 mg/dL20 e a razão de albumina47 urinária para creatinina48 (UACR) foi de 175 mg/g no período basal.

Reduções no risco de morte CV e mortalidade43 por todas as causas

JARDIANCE foi superior na redução do desfecho do composto primário de morte cardiovascular, IM não fatal ou AVC não fatal comparado ao placebo6. O efeito do tratamento refletiu em uma redução significativa na morte cardiovascular sem alteração significativa no IM não fatal ou AVC não fatal (Tabela 15 e Figura 1).

JARDIANCE também melhorou a sobrevida49 global (Tabela 15 e Figura 2), que foi guiada por uma redução na morte cardiovascular com JARDIANCE. Não houve diferença estatisticamente significativa entre empagliflozina e placebo6 na mortalidade43 não cardiovascular.

Tabela 15 – Efeito do tratamento para o desfecho composto primário, seus componentes e mortalidade43 (Conjunto Tratado*)

 

Placebo6

empagliflozina
(10 e 25 mg, agrupado)

N

2333

4687

Tempo para a primeira ocorrência de morte CV, IM não fatal ou AVC não fatal, N (%)

282 (12,1)

490 (10,5)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95,02%) **

 

0,86 (0,74; 0,99)

Valor de p para superioridade

 

0,0382

Morte CV, N (%)

137 (5,9)

172 (3,7)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95%)

 

0,62 (0,49; 0,77)

Valor de p

 

<0,0001

IM não fatal, N (%)

121 (5,2)

213 (4,5)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95%)

 

0,87 (0,70; 1,09)

Valor de p

 

0,2189

AVC não fatal, N (%)

60 (2,6)

150 (3,2)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95%)

 

1,24 (0,92; 1,67)

Valor de p

 

0,1638

Mortalidade43 por todas as causas, N (%)

194 (8,3)

269 (5,7)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95%)

 

0,68 (0,57; 0,82)

Valor de p

 

<0,0001

Mortalidade43 não CV, N (%)

57 (2,4)

97 (2,1)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95%)

 

0,84 (0,60; 1,16)

* ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo.
** Uma vez que os dados do estudo foram incluídos em uma análise interina, aplicou-se um intervalo de confiança bicaudal de 95%, o que corresponde a um valor de p de menos de 0,0498 para significância.

Figura 1 – Tempo para ocorrência de morte CV

Figura 2 – Tempo para ocorrência de mortalidade43 por todas as causas *

*Estimativa de Kaplan-Meier de tempo para mortalidade43 por todas as causas, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. Placebo6.

Reduções no risco de insuficiência cardíaca42 exigindo hospitalização ou morte CV

JARDIANCE reduziu significativamente o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca42 e morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca42 em comparação ao placebo6 (Tabela 16 e Figura 3).

Tabela 16 – Efeito do tratamento hospitalar para insuficiência cardíaca42 ou morte cardiovascular (exceto AVC fatal) (Conjunto Tratado*)

 

placebo6

empagliflozina**
(10 e 25 mg, agrupado)

N

2333

4687

Insuficiência cardíaca42 exigindo hospitalização ou morte CV (exceto AVC fatal), N (%) ***

198 (8,5)

265 (5,7)

Razão de risco (IC 95%)

 

0,66 (0,55; 0,79)

Valor de p

 

<0,0001

Insuficiência cardíaca42 exigindo hospitalização, N (%)

95 (4,1)

126 (2,7)

Razão de risco (IC 95%)

 

0,65 (0,50; 0,85)

Valor de p

 

0,0017

Morte CV (exceto AVC fatal), N (%)

126 (5,4)

156 (3,3)

Razão de risco vs. placebo6 (IC 95%)

 

0,61 (0,48; 0,77)

Valor de p

 

<0,0001

* ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo
** empagliflozina 10 mg e 25 mg mostraram resultados consistentes
*** tempo para o primeiro evento

Figura 3 – Tempo para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca42 ou de morte CV*

* Função de incidência50 cumulativa estimada para a primeira ocorrência da primeira hospitalização por insuficiência cardíaca42 ou de morte CV, conjunto agrupado de sujeitos tratados com empagliflozina vs. placebo6

Os benefícios cardiovasculares observados de JARDIANCE foram consistentes entre os subgrupos apresentados na Figura 4.

Doença renal24 diabética

Na população do estudo EMPA-REG OUTCOME®, o risco de nefropatia44 nova ou agravada - (definido como o surgimento de macroalbuminúria51, duplicação da creatinina48 sérica e início da terapia de substituição renal24 (ou seja, hemodiálise52)) foi reduzido significativamente no grupo de empagliflozina em comparação ao placebo6 (Tabela 17 e Figura 5).

Comparado ao placebo6, JARDIANCE mostrou uma ocorrência significativamente maior de normo ou microalbuminúria53 sustentada em pacientes com macroalbuminúria51 basal (RR 1,82, IC 95% 1,40; 2,37).

Tabela 17 – Tempo para primeira nefropatia44 nova ou agravada (Conjunto Tratado*)

 

Placebo6

empagliflozina
(10 e 25 mg, agrupado)

N

2061

4124

Nefropatia44 nova ou agravada, N (%)

388 (18,8)

525 (12,7)

Razão de risco (IC 95%)

 

0,61 (0,53; 0,70)

Valor de p

 

<0,0001

N

2323

4645

Duplicação do nível de creatinina48 sérica**, N (%)

60 (2,6)

70 (1,5)

Razão de risco (IC 95%)

 

0,56 (0,39; 0,79)

Valor de p

 

0,0009

N

2033

4091

Novo surgimento de macroalbuminúria51***, N (%)

330 (16,2)

459 (11,2)

Razão de risco (IC 95%)

 

0,62 (0,54; 0,72)

Valor de p

 

<0,0001

N

2333

4687

Início da terapia de substituição renal24 contínua, N (%)

14 (0,6)

13 (0,3)

Razão de risco (IC 95%)

 

0,45 (0,21; 0,97)

Valor de p

 

0,0409

N

2333

4687

Morte devido à doença renal24, N (%)****

0

3 (0,1)

* ou seja, pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento em estudo
** Acompanhado por TFGe ≤45 mL/min/1,73 m²
*** Razão de Albumina47-Creatinina48 na Urina54 >300 mg/g
**** Devido à baixa taxa de evento, a RR não foi calculada
Figura 5 – Tempo para primeira nefropatia44 nova ou agravada

O tratamento com empagliflozina preservou a TFGe, e a TFGe aumentou durante o acompanhamento de 4 semanas após o tratamento. No entanto, o grupo do placebo6 mostrou um declínio gradual na TFG no decorrer do estudo, sem alteração adicional durante o acompanhamento de 4 semanas (vide Figura 6).

Figura 6 – TFGe ao longo do tempo*

* Resultados de MMRM da TFGe (MDRD) (mL/min/1,73 m²) ao longo do tempo, último valor não ajustado no tratamento e valor do acompanhamento – conjunto tratado – lado direito com base em pacientes com último valor disponível no tratamento (LVOT) e acompanhamento (FU).

Estudo de QTc completo

Em um estudo cruzado, randomizado25, controlado por placebo6, com comparador ativo, de 30 indivíduos saudáveis não se observou aumento de QTc tanto com empagliflozina de 25 mg como de 200 mg10.

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Modo de Ação

A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose56 2) com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose56 1) humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela absorção da glicose56 no intestino. Além disso, a seletividade elevada pode ser demonstrada para outros transportadores de glicose56 (GLUTs) responsáveis pela homeostase da glicose56 em diferentes tecidos.

O SGLT-2 é altamente expresso no rim57, enquanto que a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose56 do filtrado glomerular de volta para a circulação58. Em pacientes com diabetes mellitus3 tipo 2 (DM2) e hiperglicemia33, uma quantidade maior de glicose56 é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal24 de glicose56. A

quantidade de glicose56 removida pelo rim57 através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose56 no sangue59 e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia33, a glicose56 em excesso é excretada na urina54.

Em pacientes com diabetes mellitus3 tipo 2, a excreção urinária de glicose56 aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A excreção urinária de glicose56 foi mantida no final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com empagliflozina 25 mg uma vez por dia. O aumento da glicosúria60 resultou em uma redução imediata da glicemia12 em pacientes com DM2.

A empagliflozina (10 mg e 25 mg) melhora a glicemia12 tanto em jejum como pós-prandial.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células17 beta e da insulina5, contribuindo para um baixo risco de hipoglicemia28. Percebeu-se uma melhora dos marcadores substitutos da função das células17 beta, incluindo a Avaliação do Modelo de Homeostase (HOMA-β) e a razão pró-insulina5/insulina5. Além disso, a excreção urinária de glicose56 desencadeia a perda de calorias61, associada com a perda de gordura62 corporal e redução de peso corporal.

A glicosúria60 observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese63 leve que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão arterial22.

FARMACOCINÉTICAS

Absorção

A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com

diabetes mellitus3 tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas ocorrendo no tmáx médio de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma64 diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a Cmáx foi de 687 nmol/L, com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2.

A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura62 e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a presença em células17 vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas65 plasmáticas foi de 86,2%.

Biotransformação

Nenhum dos principais metabólitos66 de empagliflozina foi detectado no plasma64 humano e os metabólitos66 mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito67 foi menor que 10% do total do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo68 de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação por uridina 5’-difosfo--glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Excreção

A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de até 22%, em relação à AUC plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco69 foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina54 (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco69 recuperada nas fezes era o fármaco69 inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina54 era o fármaco69 inalterado.

Populações Especiais

Comprometimento renal24: em pacientes com insuficiência renal32 leve (taxa de filtração glomerular: 60 - < 90 mL/min/1,73 m2), moderada (taxa de filtração glomerular: 30 - < 60 mL/min/1,73 m2), grave (taxa de filtração glomerular: < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com insuficiência renal32/doença renal24 terminal, a AUC da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal24 normal. Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal32 moderada, e com insuficiência renal32/doença renal24 terminal em comparação com pacientes com função renal24 normal. Os níveis de picos plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal32 leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal24 normal. Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco69. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes70 com insuficiência renal32.

Comprometimento hepático: em indivíduos com insuficiência hepática71 leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática72 normal. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes70 com insuficiência hepática71.

Índice de Massa Corporal14 (IMC73): não é necessário ajuste posológico com base no IMC73. O índice de massa corporal14 não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Raça: nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC73 de 25 kg/m2 em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC73 de 25 kg/m2.

Idosos: a idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Crianças: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.

CONTRAINDICAÇÕES

JARDIANCE é contraindicado para pacientes70 com hipersensibilidade à empagliflozina, ou aos excipientes da fórmula, ou em caso de doenças hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

JARDIANCE não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus3 do tipo 1.

Cetoacidose diabética74

Casos de cetoacidose diabética74, uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de glicemia12 discretamente aumentada, abaixo de 250 mg/dL20.

O risco de cetoacidose diabética74 deve ser considerado no caso de sintomas75 não específicos como náusea76, vômito77, anorexia78, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.

Os pacientes devem ser avaliados quanto à cetoacidose imediatamente se estes sintomas75 ocorrerem, independentemente

do nível de glicemia12. Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com JARDIANCE deve ser interrompido, o paciente deve ser avaliado e tratamento imediato deve ser instituído.

JARDIANCE deve ser usado com cautela em pacientes que possam apresentar um maior risco de cetoacidose diabética74 enquanto usam JARDIANCE, incluindo aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que a combinação pode aumentar ainda mais a produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas sugerindo deficiência de insulina5 (por exemplo, diabetes tipo 179, história de pancreatite80 ou cirurgia de pâncreas81), redução da dose de insulina5 (incluindo a falha da bomba de insulina82), abuso de álcool, desidratação83 grave e pacientes com história de cetoacidose. Deve-se ter cautela ao reduzir a dose de insulina5 (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Em pacientes tratados com JARDIANCE deve-se considerar monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária de JARDIANCE em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia).

Pacientes com comprometimento renal24

JARDIANCE não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m2.

Monitoramento da função renal24

Devido ao mecanismo de ação, a eficácia da empagliflozina depende da função renal24. Assim, recomenda-se a avaliação da função renal24 antes do início do tratamento com JARDIANCE e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos anualmente.

Pacientes com risco de hipovolemia84

Com base no mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese63 osmótica85 que acompanha a glicosúria60 terapêutica86 pode levar a uma modesta redução na pressão arterial22. Portanto, recomenda-se precaução em pacientes para os quais uma queda da pressão arterial22 induzida pela empagliflozina pode representar um risco, como em pacientes com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com histórico de hipotensão87 ou pacientes com 75 anos ou mais.

Em caso de condições que podem levar à perda de líquido (por exemplo, doença gastrintestinal), recomenda-se um cuidadoso monitoramento do volume (por exemplo, exame físico, medidas de pressão arterial22, exames laboratoriais incluindo hematócrito35) e eletrólitos88 para pacientes70 que fazem uso de empagliflozina. A interrupção temporária do tratamento com JARDIANCE a deve ser considerada até que a perda de líquido seja corrigida.

Infecções89 do trato urinário90

Nos estudos agrupados, duplo-cego, controlados por placebo6 de 18 a 24 semanas de duração, a frequência global de infecção91 do trato urinário90 reportado como evento adverso foi maior do que com o placebo6 em pacientes tratados com empagliflozina 10 mg e semelhante ao placebo6 em pacientes tratados com empagliflozina 25 mg (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Casos de infecções89 complicadas do trato urinário90 incluindo pielonefrite92 e urosepse foram relatados no pós-comercialização em pacientes tratados com empagliflozina. Deve-se considerar a interrupção temporária de JARDIANCE em pacientes com infecções89 complicadas do trato urinário90.

Pacientes idosos

Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem apresentar risco elevado de hipovolemia84, portanto, JARDIANCE deve ser prescrito com cautela a estes pacientes.

A experiência terapêutica86 em pacientes com 85 anos de idade é limitada. O início da terapia com JARDIANCE nesta população não é recomendada.

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg contém 162,5 mg de lactose1 e os de JARDIANCE 25 mg contém 113 mg de lactose1 por dose máxima diária recomendada. Pacientes que possuem condições hereditárias raras de intolerância à galactose93 (ex. galactosemia94) não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg e JARDIANCE 25 mg contêm menos de 23 mg de sódio, sendo, portanto, considerados livres de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez95, lactação96 e fertilidade

Gravidez95

Existem poucos dados sobre a utilização de JARDIANCE em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos não indicaram

efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade97 reprodutiva. Como medida de precaução, recomenda- se evitar o uso de JARDIANCE durante a gravidez95 a menos que seja claramente necessário.

Lactação96

Não há dados em humanos sobre a excreção da empagliflozina no leite. Dados pré-clínicos disponíveis em animais mostraram excreção de empagliflozina no leite. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/bebês98. Recomenda-se descontinuar a amamentação99 durante o tratamento com JARDIANCE.

Fertilidade

Nenhum estudo sobre o efeito na fertilidade humana foi realizado com JARDIANCE. Estudos pré-clínicos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos sobre a fertilidade.

JARDIANCE está classificado na categoria B de risco na gravidez95.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacodinâmicas

Diuréticos45: a empagliflozina pode aumentar o efeito diurético100 de tiazídicos e diuréticos45 de alça e pode aumentar o risco de desidratação83 e hipotensão87.

Insulina5 e secretagogos de insulina5 tais como as sulfonilureias7, podem aumentar o risco de hipoglicemia28. Portanto, uma dose mais baixa de insulina5 ou um secretagogo de insulina5 pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia28, quando usados em combinação com empagliflozina.

Interferência com teste de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG): o monitoramento do controle da glicemia12 com teste de 1,5-AG não é recomendado, pois as medidas de 1,5-AG não são confiáveis na avaliação do controle glicêmico nos pacientes em uso de inibidores de SGLT-2. Utilizar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.

Interações farmacocinéticas

Avaliação in vitro de interações farmacológicas: a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. Os dados in vitro sugerem que a via principal de metabolismo68 da empagliflozina em humanos é a glicuronidação pela uridina 5'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Em doses terapêuticas, o potencial para a empagliflozina inibir ou inativar reversivelmente as principais isoformas do CYP450 e UGT é remota. Interações medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT com empagliflozina e substratos administrados concomitantemente destas enzimas são, portanto, consideradas improváveis.

A empagliflozina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer101 de mama102 (BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base nos estudos in vitro, considera-se improvável que a empagliflozina cause interações com medicamentos que são substratos da glicoproteína P. A empagliflozina é um substrato dos transportadores humanos de captação de OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe nenhum desses transportadores humanos de captação em concentrações no plasma64 clinicamente relevantes e, como tal, considera-se improvável as interações medicamentosas com os substratos destes transportadores de captação.

Avaliação in vivo de interações farmacológicas: não se observou interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando a empagliflozina foi coadministrada com outros medicamentos habitualmente utilizados. Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, não se recomenda ajuste na dose de JARDIANCE quando coadministrado com outros medicamentos prescritos com frequência.

A farmacocinética da empagliflozina foi semelhante com e sem a coadministração de metformina4, glimepirida27, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril e sinvastatina em voluntários sadios e com ou sem coadministração de torasemida e hidroclorotiazida em pacientes com diabetes mellitus3 tipo 2. Observou-se aumentos na exposição total (AUC) da empagliflozina após coadministração com genfibrozila (59%), rifampicina (35%), ou probenecida (53%). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

A empagliflozina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina4, glimepirida27, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida e contraceptivos orais, quando coadministradas em voluntários sadios.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C). O prazo de validade de JARDIANCE é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O comprimido de JARDIANCE 10 mg é amarelo claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas e com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face103 e S10 na outra.
O comprimido de JARDIANCE 25 mg é amarelo claro, oval, biconvexo, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face103 e S25 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de JARDIANCE deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. O tratamento da hiperglicemia33 em pacientes com diabetes mellitus3 tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade. A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser utilizada, porém não deve ser excedida.

Pacientes com comprometimento renal24:
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular ≥ 30 mL/min/1,73 m2.

Pacientes com comprometimento hepático:
Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática71.

Pacientes idosos:
Não se recomenda ajuste de dose em pacientes idosos. A experiência terapêutica86 em pacientes com 85 anos de idade ou mais é limitada. O início da terapia com empagliflozina nesta população não é recomendada.

Pacientes pediátricos:
Em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos, a segurança e a eficácia de JARDIANCE não foram estabelecidas.

Terapia de combinação:
Quando JARDIANCE é utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina5, pode-se considerar a dose mais baixa destas para reduzir o risco de hipoglicemia28.

Esquecimento de dose

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Um total de 15.582 pacientes com diabetes tipo 234 foram tratados em estudos clínicos para avaliar a segurança de empagliflozina, dos quais 10.004 pacientes foram tratados com empagliflozina, sozinha ou em combinação com metformina4, sulfonilureia, agonista104 de PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), inibidores de DPP4 ou insulina5.

Este conjunto inclui o estudo EMPA-REG OUTCOME® envolvendo 7.020 pacientes com alto risco cardiovascular (idade média de 63,1 anos; 9,3% dos pacientes com pelo menos 75 anos de idade; 28,5% mulheres) tratados com JARDIANCE 10 mg ao dia (n = 2.345), JARDIANCE 25 mg ao dia (n = 2.342), ou placebo6 (n = 2.333) por até 4,5 anos. O perfil de segurança global da empagliflozina neste estudo foi comparável ao perfil de segurança previamente conhecido.

Nos estudos descritos acima, a frequência de eventos adversos que conduziu à descontinuação foi semelhante em grupos tratados com placebo6, JARDIANCE 10 mg e JARDIANCE 25 mg.

Os estudos controlados por placebo6, duplo-cego, de 18 a 24 semanas de exposição incluíram 3.534 pacientes, dos quais 1.183 foram tratados com placebo6, 1.185 foram tratados com JARDIANCE 10 mg e 1.166 foram tratados com JARDIANCE 25 mg.

A reação adversa mais frequente foi a hipoglicemia28, que depende do tipo de terapia de base usada nos respectivos estudos (vide “Descrição de reações adversas selecionadas” a seguir).

As reações adversas relatadas em pacientes que receberam JARDIANCE em estudos controlados por placebo6, duplo-cegos, de 18 até 24 semanas e reações adversas derivadas de experiência pós-comercialização estão classificadas por frequência:

Reação muito comum (≥ 1/10): hipoglicemia28 (quando utilizado com sulfonilureia ou insulina5)a.

Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10): monilíase vaginal, vulvovaginite105, balanite e outras infecções89 genitaisa, micção106 aumentadaa, prurido107, reações alérgicas de pele108 (ex. rash109, urticária110)b, infecções89 do trato urinário90a (incluindo pielonefrite92 e urosepse)b, sede, aumento dos lipídios séricosc.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100): hipovolemia84a, disúria111, aumento da creatinina48 séricaa, cetoacidoseb, taxa de filtração glomerular diminuídaa, aumento do hematócrito35c (para JARDIANCE 25 mg).

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000): aumento do hematócrito35c (para JARDIANCE 10 mg).

Reação com frequência desconhecida: angioedema112b.

a vide subitens a seguir para informações adicionais.
b derivadas de experiência pós-comercialização.
c vide “2.RESULTADOS DE EFICÁCIA” para informações adicionais.

Descrição de reações adversas selecionadas

As frequências das reações adversas abaixo foram calculadas independentemente de suas causalidades.

Hipoglicemia28

A frequência de hipoglicemia28 dependeu da terapia de base que foi utilizada nos respectivos estudos e foi semelhante na monoterapia com JARDIANCE e com o placebo6, em combinação com metformina4, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina4 e em combinação com linagliptina mais metformina4. A frequência de pacientes com hipoglicemia28 foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo6, quando administrado em combinação com metformina4 mais sulfonilureia, e em combinação com insulina5 com ou sem metformina4 e com ou sem sulfonilureia.

Hipoglicemia28 grave (eventos que necessitam de assistência)

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi baixa (<1%) e semelhante na monoterapia com JARDIANCE e com o placebo6, em combinação com metformina4 com ou sem sulfonilureia, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina4 e em combinação com linagliptina mais metformina4.

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo6, quando administrado em combinação com insulina5 com ou sem metformina4 e com ou sem sulfonilureia.

Tabela 18 – Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia28 confirmados por estudo (1245.19; 1245.20; 1245.23(met); 1245.23(met+SU); 1245.33, 1245.49; 1275.9(lina+met) e 1245.25 Conjunto Tratado1).

Grupo de Tratamento

Placebo6

JARDIANCE 10 mg

JARDIANCE 25 mg

Monoterapia (1245.20) (24 semanas)

n

229

224

223

Geral confirmado (%)

0,4%

0,4%

0,4%

Grave (%)

0%

0%

0%

Em combinação com metformina4 (1245.23 (met)) (24 semanas)

n

206

217

214

Geral confirmado (%)

0,5%

1,8%

1,4%

Grave (%)

0%

0%

0%

Em combinação com metformina4 + sulfonilureia (1245.23 (met + SU)) (24 semanas)

n

225

224

217

Geral confirmado (%)

8,4%

16,1%

11,5%

Grave (%)

0%

0%

0%

Em combinação com pioglitazona com ou sem metformina4 (1245.19) (24 semanas)

n

165

165

168

Geral confirmado (%)

1,8%

1,2%

2,4%

Grave (%)

0%

0%

0%

Em combinação com insulina5 basal (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas)

n

170

169

155

Geral confirmado (%)

20,6%/ 35,3%

19,5%/ 36,1%

28,4%/ 36,1%

Grave (%)

0%/ 0%

0%/ 0%

1,3%/ 1,3%

Em combinação com insulina5 em múltiplas doses com ou sem metformina4 (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas)

n

188

186

189

Geral confirmado (%)

37,2%/ 58,0%

39,8%/ 51,1%

41,3%/ 57,7%

Grave (%)

1,6%/ 1,6%

1,6%/ 1,6%

0,5%/ 0,5%

Em combinação com metformina4 e linagliptina (1275.9) (24 semanas)3

n

n=110

n=112

n=110

Geral confirmado (%)

0,9%

0.0%

2.7%

Grave (%)

0%

0%

0%

EMPA-REG OUTCOME® (1245.25)

n

2333

2345

2342

Geral confirmado (%)

27,9%

28%

27,6%

Grave (%)

1,5%

1,4%

1,3%

Confirmado: glicemia12 ≤70 mL/dL ou assistência necessária.
Grave: assistência necessária.
1 ou seja pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco69 no estudo
2 A dose de insulina5 como medicação de base deveria ser estável durante as primeiras 18 semanas
3 Esta foi uma combinação em dose fixa de empagliflozina com linagliptina 5 mg com um tratamento de base com metformina4 (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”)
Dados Fonte: 1245.19 [U12-1516, Tabela 15.3.2.3: 3], 1245.20 [U12-1517, Tabela 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tabelas 15.1.3.2.3: 3 e 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tabelas 15.3.2.3: 3 e 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tabelas 15.3.2.4: 3 e 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-01 Tabela 15.4.2: 12]

Infecção91 do trato urinário90

A frequência global de eventos adversos de infecção91 do trato urinário90 foi semelhante nos pacientes tratados com JARDIANCE 25 mg e placebo6 (7,0% e 7,2%) e superior nos pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (8,8 %). Semelhante ao placebo6, a infecção91 do trato urinário90 foi relatada com mais frequência para JARDIANCE em pacientes com histórico de infecções89 do trato urinário90 crônicas ou recorrentes. A intensidade de infecções89 do trato urinário90 foi semelhante à do placebo6 para relatos de intensidade leve, moderada e grave. Eventos de infecções89 do trato urinário90 foram relatados mais frequentemente para empagliflozina em comparação com placebo6 em pacientes do sexo feminino, mas não em pacientes do sexo masculino.

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções89 genitais

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções89 genitais foram relatadas mais frequentemente para JARDIANCE 10 mg (4,0%) e JARDIANCE 25 mg (3,9%) em comparação com placebo6 (1,0%) e foram mais frequentes para empagliflozina comparado ao placebo6 em pacientes do sexo feminino. A diferença de frequência foi menos pronunciada em pacientes do sexo masculino. As infecções89 do trato genital foram de intensidade leve ou moderada, e não houve eventos de intensidade grave.

Aumento da micção106

Como esperado, devido ao seu mecanismo de ação, observou-se em frequências mais elevadas aumento da micção106 (tal como avaliado pela pesquisa de termo preferencial incluindo polaciúria, poliúria113, noctúria) em pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (3,5%) e JARDIANCE 25 mg (3,3%) em comparação ao placebo6 (1,4%). O aumento da micção106 foi em sua maioria de intensidade leve ou moderada. A frequência de noctúria relatada foi comparável entre placebo6 e JARDIANCE (<1%).

Hipovolemia84

A frequência global de hipovolemia84 (incluindo os termos predefinidos, queda da pressão arterial22 (ambulatorial), queda da pressão arterial sistólica11, desidratação83, hipotensão87, hipovolemia84, hipotensão87 ortostática e síncope114) foi semelhante ao placebo6 (JARDIANCE 10 mg = 0,6 %, JARDIANCE 25 mg = 0,4% e placebo6 = 0,3%). O efeito da empagliflozina na excreção urinária de glicose56 está associado à diurese63 osmótica85, o que poderia afetar o estado de hidratação de pacientes com 75 anos de idade ou mais. Em pacientes com 75 anos ou mais de idade (agrupamento de todos os pacientes com diabetes36, n = 13.402), a frequência de eventos de hipovolemia84 foi semelhante para JARDIANCE 10 mg (2,3%) em comparação com o placebo6 (2,1%), mas aumenta com JARDIANCE 25 mg (4,3%).

Aumento da creatinina48 sérica e taxa de filtração glomerular diminuída

A frequência global de pacientes com aumento da creatinina48 sérica e diminuição da taxa de filtração glomerular foi semelhante entre empagliflozina e placebo6 (aumento da creatinina48 sérica: empagliflozina 10 mg= 0,6%, empagliflozina 25 mg= 0,1%, placebo6= 0,5%; taxa de filtração glomerular diminuída: empagliflozina 10 mg= 0,1 %, empagliflozina 25 mg= 0%, placebo6= 0,3%).

Em estudos duplo-cegos, controlados por placebo6 e de duração de 76 semanas, foram observados aumentos transitórios iniciais da creatinina48 (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= 0,02 mg/dL20, empagliflozina 25 mg= 0,01 mg/dL20) e diminuição transitória inicial nas taxas de filtração glomerular estimada (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= -1,34 mL/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg= -1,37 mL/min/1,73m2). Estas alterações foram geralmente reversíveis durante o tratamento contínuo ou após a descontinuação do medicamento (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”, figura 6: TFGe ao longo do tempo, do estudo EMPA-REG OUTCOME®).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Durante os estudos clínicos controlados em indivíduos sadios, doses únicas de até 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 vezes a dose diária máxima recomendada, foram bem toleradas.

Tratamento

Na eventualidade de uma superdose, deve-se iniciar tratamento de suporte apropriado ao estado clínico do paciente. Não há estudos sobre a remoção de empagliflozina por hemodiálise52.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.0367.0172
Farm. Resp.: Dímitra Apostolopoulou - CRF-SP 08828

Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra - SP
CNPJ 60.831.658/0021-10

Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Ingelheim am Rhein - Alemanha


SAC 0800 701 6633

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
4 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
5 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
6 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
7 Sulfoniluréias: Classe de medicamentos orais para tratar o diabetes tipo 2 que reduz a glicemia por ajudar o pâncreas a fabricar mais insulina e o organismo a usar melhor a insulina produzida.
8 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
9 Hemoglobina glicada: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
10 Glicemia de jejum: Teste que checa os níveis de glicose após um período de jejum de 8 a 12 horas (frequentemente dura uma noite). Este teste é usado para diagnosticar o pré-diabetes e o diabetes. Também pode ser usado para monitorar pessoas com diabetes.
11 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
12 Glicemia: Valor de concentração da glicose do sangue. Seus valores normais oscilam entre 70 e 110 miligramas por decilitro de sangue (mg/dl).
13 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
14 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
15 Resistência à insulina: Inabilidade do corpo para responder e usar a insulina produzida. A resistência à insulina pode estar relacionada à obesidade, hipertensão e altos níveis de colesterol no sangue.
16 HOMA-IR: O cálculo do índice HOMA-IR, do inglês, Homeostatic Model Assessment , é feito com base nas dosagens de insulina e glicemia de jejum e ajuda a determinar o grau de resistência à insulina.
17 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
18 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
19 Pressão arterial diastólica: É a pressão mais baixa detectada no sistema arterial sistêmico, observada durante a fase de diástole do ciclo cardíaco. É também denominada de pressão mínima.
20 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
21 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
22 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
23 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
24 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
25 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
26 A1C: O exame da Hemoglobina Glicada (A1C) ou Hemoglobina Glicosilada é um teste laboratorial de grande importância na avaliação do controle do diabetes. Ele mostra o comportamento da glicemia em um período anterior ao teste de 60 a 90 dias, possibilitando verificar se o controle glicêmico foi efetivo neste período. Isso ocorre porque durante os últimos 90 dias a hemoglobina vai incorporando glicose em função da concentração que existe no sangue. Caso as taxas de glicose apresentem níveis elevados no período, haverá um aumento da hemoglobina glicada. O valor de A1C mantido abaixo de 7% promove proteção contra o surgimento e a progressão das complicações microvasculares do diabetes (retinopatia, nefropatia e neuropatia).
27 Glimepirida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula-beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosinatrifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
28 Hipoglicemia: Condição que ocorre quando há uma queda excessiva nos níveis de glicose, freqüentemente abaixo de 70 mg/dL, com aparecimento rápido de sintomas. Os sinais de hipoglicemia são: fome, fadiga, tremores, tontura, taquicardia, sudorese, palidez, pele fria e úmida, visão turva e confusão mental. Se não for tratada, pode levar ao coma. É tratada com o consumo de alimentos ricos em carboidratos como pastilhas ou sucos com glicose. Pode também ser tratada com uma injeção de glucagon caso a pessoa esteja inconsciente ou incapaz de engolir. Também chamada de reação à insulina.
29 Glicemia pré-prandial: Medida da glicemia antes da refeição.
30 Glicemia pós-prandial: Teste de glicose feito entre 1 a 2 horas após refeição.
31 Antidiabético oral: Qualquer medicamento que, administrado por via oral, contribui para manter a glicose sangüínea dentro dos limites normais. Ele pode ser um hipoglicemiante, se for capaz de diminuir níveis de glicose previamente elevados, ou um anti-hiperglicemiante, se agir impedindo a elevação da glicemia após uma refeição.
32 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
33 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
34 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
35 Hematócrito: Exame de laboratório que expressa a concentração de glóbulos vermelhos no sangue.
36 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
37 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
38 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
39 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
40 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
41 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
42 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
43 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
44 Nefropatia: Lesão ou doença do rim.
45 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
46 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
47 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
48 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
49 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
50 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
51 Macroalbuminúria: Macroalbuminúria ou nefropatia clínica, também conhecida como fase de proteinúria. Nesta fase, os pacientes apresentam excreção urinária de albumina maior ou igual a 200 microgramas por minuto ou proteinúria maior ou igual a 500 mg em 24 horas.
52 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
53 Microalbuminúria: Pequena quantidade da proteína chamada albumina presente na urina, detectável por exame laboratorial. É um sinal precoce de dano aos rins (nefropatia), uma complicação comum e séria do diabetes. A ADA (American Diabetes Association) recomenda que as pessoas com diabetes tipo 2 testem a microalbuminúria no momento do diagnóstico e uma vez por ano após o diagnóstico. Pessoas com diabetes tipo 1 devem ser testadas após 5 anos do diagnóstico e a cada ano após o diagnóstico. A microalbuminúria é evitada com o controle da glicemia, redução na pressão sangüínea e modificação na dieta.
54 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
55 Pioglitazone: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Ajuda a insulina a levar a glicose para dentro das células para ser usada como energia, tornando as células mais sensíveis à insulina. Pertence à classe das thiazolidinediones.
56 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
57 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
58 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
59 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
60 Glicosúria: Presença de glicose na urina.
61 Calorias: Dizemos que um alimento tem “x“ calorias, para nos referirmos à quantidade de energia que ele pode fornecer ao organismo, ou seja, à energia que será utilizada para o corpo realizar suas funções de respiração, digestão, prática de atividades físicas, etc.
62 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
63 Diurese: Diurese é excreção de urina, fenômeno que se dá nos rins. É impróprio usar esse termo na acepção de urina, micção, freqüência miccional ou volume urinário. Um paciente com retenção urinária aguda pode, inicialmente, ter diurese normal.
64 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
65 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
66 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
67 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
68 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
69 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
70 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
71 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
72 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
73 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
74 Cetoacidose diabética: Complicação aguda comum do diabetes melito, é caracterizada pela tríade de hiperglicemia, cetose e acidose. Laboratorialmente se caracteriza por pH arterial 250 mg/dl, com moderado grau de cetonemia e cetonúria. Esta condição pode ser precipitada principalmente por infecções, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, trauma e tratamento inadequado do diabetes. Os sinais clínicos da cetoacidose são náuseas, vômitos, dor epigástrica (no estômago), hálito cetônico e respiração rápida. O não-tratamento desta condição pode levar ao coma e à morte.
75 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
76 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
77 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
78 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
79 Diabetes tipo 1: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada por deficiência na produção de insulina. Ocorre quando o próprio sistema imune do organismo produz anticorpos contra as células-beta produtoras de insulina, destruindo-as. O diabetes tipo 1 se desenvolve principalmente em crianças e jovens, mas pode ocorrer em adultos. Há tendência em apresentar cetoacidose diabética.
80 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
81 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
82 Bomba de insulina: Pequena bomba implantada no corpo para liberar insulina de maneira contínua ao longo do dia. A liberação de insulina é comandada pelo usuário da bomba, através de um controle remoto. Podem ser liberados bolus de insulina (várias unidades ao mesmo tempo) nas refeições ou quando os níveis de glicose estão altos, baseados na programação feita pelo usuário.
83 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
84 Hipovolemia: Diminuição do volume de sangue secundário a hemorragias, desidratação ou seqüestro de sangue para um terceiro espaço (p. ex. peritônio).
85 Osmótica: Relativo à osmose, ou seja, ao fluxo do solvente de uma solução pouco concentrada, em direção a outra mais concentrada, que se dá através de uma membrana semipermeável.
86 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
87 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
88 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
89 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
90 Trato Urinário:
91 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
92 Pielonefrite: Infecção dos rins produzida em geral por bactérias. A forma de aquisição mais comum é por ascensão de bactérias através dos ureteres, como complicação de uma infecção prévia de bexiga. Seus sintomas são febre, dor lombar, calafrios, eliminação de urina turva ou com traços de sangue, etc. Deve ser tratada cuidadosamente com antibióticos pelo risco de lesão permanente dos rins, com perda de função renal.
93 Galactose: 1. Produção de leite pela glândula mamária. 2. Monossacarídeo usualmente encontrado em oligossacarídeos de origem vegetal e animal e em polissacarídeos, usado em síntese orgânica e, em medicina, no auxílio ao diagnóstico da função hepática.
94 Galactosemia: Doença hereditária que afeta o metabolismo da galactose (“produção”).
95 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
96 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
97 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
98 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
99 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
100 Diurético: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
101 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
102 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
103 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.
104 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
105 Vulvovaginite: Inflamações na região da vulva e da vagina.
106 Micção: Emissão natural de urina por esvaziamento da bexiga.
107 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
108 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
109 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
110 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
111 Disúria: Dificuldade para urinar. Pode produzir ardor, dor, micção intermitente, etc. Em geral corresponde a uma infecção urinária.
112 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
113 Poliúria: Diurese excessiva, pode ser um sinal de diabetes.
114 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.

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