Jardiance

(Bula do profissional de saúde)

JARDIANCE é indicado para o tratamento do diabetes mellitus³ tipo 2 (DM2) para melhorar o controle glicêmico em conjunto com dieta e exercícios. Pode ser utilizado como monoterapia ou em associação com metformina⁴, tiazolidinedionas, metformina⁴ mais sulfonilureia, ou insulina⁵ com ou sem metformina⁴ com ou sem sulfonilureia.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia¹² (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgante para glicemia¹² ou hipertensão²¹ (LOCF).
⁴ IC 95%.
⁵ Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
*<0,0001

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia¹² (LOCF).
*valor de p < 0,0001

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não faz parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia¹² (LOCF).
* valor de p < 0,0001

¹ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia¹² (LOCF).
² Média ajustada para o valor basal e estratificação.
³ Modelo ANCOVA inclui peso corporal basal, HbA1c⁸ basal, taxa de filtração glomerular estimada basal pela fórmula MDRD, região geográfica e tratamento; com base no FAS (LOCF). As comparações versus empagliflozina foram exploratórias e não fizeram parte da hierarquia de testes (empa 25 mg/ lina 5 mg vs. empa 25 mg: média ajustada 0,19 kg (IC 95% -0,65, 1,03); empa 10 mg / lina 5 mg vs. empa 10 mg: 0,07 (0,91, 0,77) kg).
⁴ Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os desfechos secundários. Especificação 'não avaliado' significa que o teste hierárquico anterior na sequência de confirmação falhou de forma que nenhum teste subsequente foi realizado.
⁵ Regressão logística inclui HbA1c⁸ basal, taxa de filtração glomerular estimada basal, região geográfica, e tratamento; com base no FAS (NCF), pacientes com HbA1c⁸ basal de 7% ou mais.
EP: erro padrão

Em um subgrupo pré-especificado de pacientes com HbA1c⁸ basal igual ou superior a 8,5%, a diminuição da HbA1c⁸ a partir do valor basal com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg foi de -1,8% em 24 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,001 versus empagliflozina 25 mg) e -1,8% em 52 semanas (p <0,0001 versus linagliptina 5 mg, p <0,05 versus empagliflozina 25 mg). Com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg a redução de HbA1c⁸ a partir do basal foi de -1,6% em 24 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg) e de -1.5% em 52 semanas (p <0,01 versus linagliptina 5 mg, não significativo versus empagliflozina 10 mg).

Empagliflozina vs. placebo⁶ em pacientes não controlados em tratamento com metformina⁴ e linagliptina¹³

Em pacientes não adequadamente controlados com metformina⁴ e linagliptina, o tratamento de 24 semanas com ambas as doses (10 mg e 25 mg) de empagliflozina mostrou melhora estatisticamente significativa na HbA1c⁸, GJ e peso corporal quando comparado com placebo⁶ (com terapia basal de linagliptina 5mg). Uma diferença estatisticamente significativa no número de pacientes com HbA1c⁸ basal ≥ 7,0% e tratados com empagliflozina atingiram o alvo de HbA1c⁸ <7% comparado com o placebo⁶ (com terapia basal com linagliptina 5 mg (Tabela 9)). Após o tratamento de 24 semanas com empagliflozina, tanto a pressão arterial sistólica¹¹ quanto a diastólica foram reduzidas, -2,6/-1,1 mmHg (n.s. versus placebo⁶ para PAS e PAD) para empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e -1,3/ -0,1 mmHg (n.s. versus placebo⁶ para PAS e PAD) para empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg.

Após 24 semanas, a terapia de resgate foi utilizada em 4 (3,6%) pacientes tratados com empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg e em 2 (1,8%) pacientes tratados com empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg, em comparação com 13 (12,0%) pacientes tratados com placebo⁶/linagliptina 5 mg.

Tabela 9 Parâmetros de eficácia no estudo clínico comparando empagliflozina com placebo⁶ como terapia adjuvante em pacientes não adequadamente controlados em tratamento com metformina⁴ e linagliptina 5 mg

	metformina4 + linagliptina 5 mg
	empagliflozina 10 mg1	empagliflozina 25 mg1	Placebo62
HbA1c8 (%) – 24 semanas3
N	109	110	106
Valor basal (média)	7,97	7,97	7,96
Alteração do valor basal (média ajustada)	-0,65	-0,56	0,14
Comparação vs. placebo6 (média ajustada) (IC 95%)2	-0,79 (-1,02, -0,55) p<0,0001	-0,70 (-0,93, -0,46) p<0,0001
GJ (mg/dL20) – 24 semanas3
N	109	109	106
Valor basal (média)	167,9	170,1	162,9
Alteração do valor basal (média ajustada)	-26,3	-31,6	6,1
Comparação vs. placebo6 (média ajustada)	-32,4 (-41,7, -23,0)	-37,7 (-47,0, -28,3)
(IC 95%)	p<0,0001	p<0,0001
Peso Corporal – 24 semanas3
N	109	110	106
Valor basal (média) em kg	88,4	84,4	82,3
Alteração do valor basal (média ajustada)	-3,1	-2,5	-0,3
Comparação vs. placebo6 (média ajustada) (IC 95%)1	-2,8 (-3,5, -2,1) p<0,0001	-2,2 (-2,9, -1,5) p<0,0001
Pacientes (%) alcançando HbA1c8 <7% com HbA1c8 basal ≥ 7% – 24 semanas4
N	100	107	100
Pacientes (%) alcançando A1C26 <7%	37,0	32,7	17,0
Comparação vs. placebo6 (razão de probabilidade) (IC 95%)5	4,0 (1,9, 8,7)	2,9 (1,4, 6,1)

¹ Os pacientes randomizados para o grupo empagliflozina 10 mg estavam recebendo empagliflozina 10 mg/linagliptina 5 mg ou empagliflozina 25 mg/linagliptina 5 mg com metformina⁴ de suporte
² Os pacientes randomizados para o grupo do placebo⁶ estavam recebendo placebo⁶ mais linagliptina 5 mg com metformina⁴ de suporte
³ Modelo MMRM em FAS (CO) inclui a HbA1c⁸ basal, a TFGe basal (MDRD), a região geográfica, visitas, tratamento, e visitas devido a interações com o tratamento. Para GJ, a GJ basal também está incluída. Para o peso, o peso basal também está incluído.
⁴ Não avaliado para a significância estatística; não faz parte do procedimento de teste sequencial para os desfechos secundários
⁵ A regressão logística em FAS (NCF) inclui HbA1c⁸ basal, TFGe basal (MDRD), região geográfica, e tratamento; com base nos pacientes com HbA1c⁸ de 7% e acima no período basal.

¹ Média ajustada para o valor basal e estratificação.
² Não avaliados para significância estatística; não fez parte do procedimento de testes sequenciais para os resultados secundários.
³ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia¹² ou hipertensão²¹ (LOCF).
⁴ Última observação realizada antes do tratamento de resgate para glicemia¹² (LOCF).
* valor de p <0,0001 para não inferioridade, e valor de p = 0,0153 para superioridade
** valor de p <0.0001

1. Roden M, Weng J, Eibracht J et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes³⁶: a randomised, double-blind, placebo⁶ controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes³⁶ Endocrinol. 2013; 1(3): 208-19.
2. Häring HU, Merker L, Seewaldt-Becker et al; Empagliflozin as Add-On to Metformin in Patients With Type 2 Diabetes³⁶: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Placebo⁶-Controlled Trial. Diabetes³⁶ Care. 2014;37(6):1650-1659.
3. Haring HU, Merker L, Seewaldt-Becker E et al. Empagliflozin as Add-on to Metformin Plus Sulfonylurea in Patients With Type 2 Diabetes³⁶:a 24-week, randomized, double-blind, placebo⁶-controlled trial. Diabetes³⁶ Care.2013;36(11):3396-404.
4. Kovacs CS, Seshiah V, Swallow R et al. Empagliflozin improves glycaemic and weight control as add-on therapy to pioglitazone⁵⁵ or pioglitazone⁵⁵ plus metformin in patients with type 2 diabetes³⁶: a 24-week, randomized, placebo⁶-controlled trial. Diabetes³⁶ Obes Metab. 2014;16(2):147-58.
5. Riderstrale M, Andersen KR, Zeller C et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes³⁶: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes³⁶ Endocrinol. 2014;2(9): 691-700
6. Jelaska A, Macha S, Petrini M, Wang F, Puertolas L. A phase IIb, ranomised, double blind, placebo⁶ controlled, parallel group, safety and efficacy study of BI10773 (10mg and 25mg) administered orally, once daily over 78 weeks in type 2 diabetic patients receiving treatment with basal insulin (glargine, detemir or NPH insulin only) with or without concomitant metformin and/or sulfonylurea therapy and insufficient glycaemic control.
7. Barnett A, Mithal A, Manassie J et al. Efficacy and safety of empagliflozin added to existing antidiabetes treatment in patients with type 2 diabetes³⁶ and chronic kidney disease: a randomised, double-blind, placebo⁶-controlled trial. Lancet Diabetes³⁶ Endocrinol. 2014;2(5):369–384.
8. Tikkanen I, Narko K, Zeller C. Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes³⁶ and hypertension. Diabetes³⁶ Care. 2015;38(3):420-8.
9. DeFronzo RA, Lewin A, Patel S et al. Combination of Empagliflozin and Linagliptin as Second-Line Therapy in Subjects With Type 2 Diabetes³⁶ Inadequately Controlled on Metformin. Diabetes³⁶ Care. 2015; 38(3):384-393. Ring A, Brand T, Macha S et al. The sodium glucose cotransporter 2 inhibitor empagliflozin does not prolong QT interval in a thorough QT (TQT) study. Cardiovasc Diabetol. 2013; 12:70-80.
10. Vedel C, A, Lepage, Macha, S, Roux, et al. A phase III double-blind, extension, placebo⁶-controlled parallel group safety and efficacy trial of BI 10773 (10 and 25 mg once daily) and sitagliptin (100 mg once daily) given for minimum 76 weeks (including 24 weeks of preceding trial) as monotherapy or with different background therapies in patients with type 2 diabetes mellitus³ previously completing trial 1245.19, 1245.20 or 1245.23.
11. Brown, C. A 24-week phase III randomized, double-blind, parallel group study to evaluate the efficacy and safety of twice daily oral administration of empagliflozin + metformin compared with the individual components of empagliflozin or metformin in drug-naïve patients with type 2 diabetes mellitus³.
12. DeFronzo RA, Lewin A, PAtel S et al. Combination of empagliflozina and linagliptina as second-line therapy in subjects with type 2 diabetes³⁶ inadequately controlled on metformina⁴. Diabetes³⁶ Care. 2015 Mar; 38(3):384-93.
13. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes³⁶. N Engl J Med. 2015 Nov 26; 373(22):2117-28.
14. Rosenstock J, Jelaska A, Frappin G et al. Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes³⁶. Diabetes³⁶ Care.2014; 37(7): 1815-1823.

Modo de Ação

A empagliflozina é um inibidor competidor reversível, altamente potente e seletivo do SGLT-2 (cotransportador de sódio e glicose⁵⁶ 2) com um IC50 de 1,3 nM, que tem uma seletividade 5.000 vezes maior em relação ao SGLT1 (cotransportador de sódio e glicose⁵⁶ 1) humano (IC50 de 6.278 nM), responsável pela absorção da glicose⁵⁶ no intestino. Além disso, a seletividade elevada pode ser demonstrada para outros transportadores de glicose⁵⁶ (GLUTs) responsáveis pela homeostase da glicose⁵⁶ em diferentes tecidos.

O SGLT-2 é altamente expresso no rim⁵⁷, enquanto que a expressão em outros tecidos não ocorre ou é muito baixa. Ele é responsável como transportador predominante pela reabsorção de glicose⁵⁶ do filtrado glomerular de volta para a circulação⁵⁸. Em pacientes com diabetes mellitus³ tipo 2 (DM2) e hiperglicemia³³, uma quantidade maior de glicose⁵⁶ é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controle glicêmico em pacientes com DM2, reduzindo a reabsorção renal²⁴ de glicose⁵⁶. A

quantidade de glicose⁵⁶ removida pelo rim⁵⁷ através deste mecanismo glicosúrico é dependente da concentração de glicose⁵⁶ no sangue⁵⁹ e da taxa de filtração glomerular. Através da inibição do SGLT-2 em pacientes com DM2 e hiperglicemia³³, a glicose⁵⁶ em excesso é excretada na urina⁵⁴.

Em pacientes com diabetes mellitus³ tipo 2, a excreção urinária de glicose⁵⁶ aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e se manteve durante o intervalo de dosagem de 24 horas. A excreção urinária de glicose⁵⁶ foi mantida no final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média aproximada de 78 g/dia, com empagliflozina 25 mg uma vez por dia. O aumento da glicosúria⁶⁰ resultou em uma redução imediata da glicemia¹² em pacientes com DM2.

A empagliflozina (10 mg e 25 mg) melhora a glicemia¹² tanto em jejum como pós-prandial.

O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células¹⁷ beta e da insulina⁵, contribuindo para um baixo risco de hipoglicemia²⁸. Percebeu-se uma melhora dos marcadores substitutos da função das células¹⁷ beta, incluindo a Avaliação do Modelo de Homeostase (HOMA-β) e a razão pró-insulina⁵/insulina⁵. Além disso, a excreção urinária de glicose⁵⁶ desencadeia a perda de calorias⁶¹, associada com a perda de gordura⁶² corporal e redução de peso corporal.

A glicosúria⁶⁰ observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese⁶³ leve que pode contribuir para a redução sustentada e moderada da pressão arterial²².

FARMACOCINÉTICAS

Absorção

A farmacocinética da empagliflozina tem sido amplamente caracterizada em voluntários sadios e em pacientes com

diabetes mellitus³ tipo 2. Após a administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida com picos de concentrações plasmáticas ocorrendo no tmáx médio de 1,5 h após a dose. Depois disso, as concentrações no plasma⁶⁴ diminuíram de uma maneira bifásica com uma fase de distribuição rápida e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC (área sob a curva) plasmática média no estado de equilíbrio foi de 4.740 nmol.h/L e a Cmáx foi de 687 nmol/L, com 25 mg de empagliflozina uma vez por dia. A exposição sistêmica da empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado de equilíbrio da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear em função do tempo. Não houve diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários sadios e em pacientes com DM2.

A administração de 25 mg de empagliflozina após uma refeição rica em gordura⁶² e de elevado teor calórico resultou em uma exposição levemente menor; a AUC diminuiu em aproximadamente 16% e a Cmáx diminuiu em aproximadamente 37%, em relação ao estado de jejum. O efeito observado do alimento na farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a mesma pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição aparente no estado de equilíbrio foi estimado ser 73,8 L, com base em uma análise farmacocinética da população. Após a administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, a presença em células¹⁷ vermelhas foi de aproximadamente 36,8% e a ligação às proteínas⁶⁵ plasmáticas foi de 86,2%.

Biotransformação

Nenhum dos principais metabólitos⁶⁶ de empagliflozina foi detectado no plasma⁶⁴ humano e os metabólitos⁶⁶ mais abundantes foram três conjugados glucuronídeos (2-O-, 3-O-, e 6-O-glicuronídeo). A exposição sistêmica de cada metabólito⁶⁷ foi menor que 10% do total do medicamento ingerido. Estudos in vitro sugerem que a via principal de metabolismo⁶⁸ de empagliflozina em humanos seja a glicuronidação por uridina 5’-difosfo--glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Excreção

A meia-vida terminal aparente de eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi 10,6 L/h com base na análise farmacocinética da população. As variabilidades inter-indivíduos e residual para depuração oral de empagliflozina foram de 39,1% e 35,8%, respectivamente. Com uma dose única diária, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da empagliflozina foram atingidas na quinta dose. Consistente com a meia-vida observou-se no estado de equilíbrio, uma acumulação de até 22%, em relação à AUC plasmática. Após administração de uma solução oral de empagliflozina-[14C] a indivíduos sadios, cerca de 95,6% da radioatividade relacionada ao fármaco⁶⁹ foi eliminada nas fezes (41,2%) ou na urina⁵⁴ (54,4%). A maioria da radioatividade relacionada ao fármaco⁶⁹ recuperada nas fezes era o fármaco⁶⁹ inalterado e cerca de metade da radioatividade excretada na urina⁵⁴ era o fármaco⁶⁹ inalterado.

Populações Especiais

Comprometimento renal²⁴: em pacientes com insuficiência renal³² leve (taxa de filtração glomerular: 60 - < 90 mL/min/1,73 m2), moderada (taxa de filtração glomerular: 30 - < 60 mL/min/1,73 m2), grave (taxa de filtração glomerular: < 30 mL/min/1,73 m2) e pacientes com insuficiência renal³²/doença renal²⁴ terminal, a AUC da empagliflozina aumentou em aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função renal²⁴ normal. Os níveis de picos plasmáticos da empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com insuficiência renal³² moderada, e com insuficiência renal³²/doença renal²⁴ terminal em comparação com pacientes com função renal²⁴ normal. Os níveis de picos plasmáticos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com insuficiência renal³² leve e grave, em comparação com indivíduos com função renal²⁴ normal. Em conformidade com o estudo de Fase I, a análise farmacocinética da população mostrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a redução da taxa de filtração glomerular levando a um aumento da exposição ao fármaco⁶⁹. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes⁷⁰ com insuficiência renal³².

Comprometimento hepático: em indivíduos com insuficiência hepática⁷¹ leve, moderada e grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmáx em cerca de 4%, 23% e 48%, respectivamente, em comparação com indivíduos com função hepática⁷² normal. Com base na farmacocinética, não se recomenda ajuste da dose para pacientes⁷⁰ com insuficiência hepática⁷¹.

Índice de Massa Corporal¹⁴ (IMC⁷³): não é necessário ajuste posológico com base no IMC⁷³. O índice de massa corporal¹⁴ não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Sexo: nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo. O sexo não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Raça: nenhum ajuste posológico é necessário com base na raça. Com base na análise farmacocinética da população, a AUC foi estimada em 13,5% maior em pacientes asiáticos com um IMC⁷³ de 25 kg/m² em comparação aos pacientes não asiáticos com um IMC⁷³ de 25 kg/m2.

Idosos: a idade não teve um impacto clinicamente significativo na farmacocinética da empagliflozina com base na análise farmacocinética da população.

Crianças: ainda não foram realizados estudos caracterizando a farmacocinética da empagliflozina em pacientes pediátricos.

CONTRAINDICAÇÕES

JARDIANCE é contraindicado para pacientes⁷⁰ com hipersensibilidade à empagliflozina, ou aos excipientes da fórmula, ou em caso de doenças hereditárias raras que podem ser incompatíveis com os excipientes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

JARDIANCE não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus³ do tipo 1.

Cetoacidose diabética⁷⁴

Casos de cetoacidose diabética⁷⁴, uma condição grave com risco de vida e com necessidade de hospitalização urgente, foram relatados em pacientes tratados com empagliflozina, incluindo casos fatais. Em um número de casos relatados, a apresentação desta condição foi atípica com valores de glicemia¹² discretamente aumentada, abaixo de 250 mg/dL²⁰.

O risco de cetoacidose diabética⁷⁴ deve ser considerado no caso de sintomas⁷⁵ não específicos como náusea⁷⁶, vômito⁷⁷, anorexia⁷⁸, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade de respiração, confusão, cansaço anormal e sonolência.

Os pacientes devem ser avaliados quanto à cetoacidose imediatamente se estes sintomas⁷⁵ ocorrerem, independentemente

do nível de glicemia¹². Se houver suspeita de cetoacidose, o tratamento com JARDIANCE deve ser interrompido, o paciente deve ser avaliado e tratamento imediato deve ser instituído.

JARDIANCE deve ser usado com cautela em pacientes que possam apresentar um maior risco de cetoacidose diabética⁷⁴ enquanto usam JARDIANCE, incluindo aqueles sob uma dieta com restrição de carboidratos (visto que a combinação pode aumentar ainda mais a produção de corpos cetônicos), pacientes com doenças agudas, doenças pancreáticas sugerindo deficiência de insulina⁵ (por exemplo, diabetes tipo 1⁷⁹, história de pancreatite⁸⁰ ou cirurgia de pâncreas⁸¹), redução da dose de insulina⁵ (incluindo a falha da bomba de insulina⁸²), abuso de álcool, desidratação⁸³ grave e pacientes com história de cetoacidose. Deve-se ter cautela ao reduzir a dose de insulina⁵ (vide “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). Em pacientes tratados com JARDIANCE deve-se considerar monitoramento da cetoacidose e a interrupção temporária de JARDIANCE em situações clínicas conhecidas por predispor à cetoacidose (por exemplo, jejum prolongado devido à doença aguda ou cirurgia).

Pacientes com comprometimento renal²⁴

JARDIANCE não é recomendado para uso em pacientes com taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m2.

Monitoramento da função renal²⁴

Devido ao mecanismo de ação, a eficácia da empagliflozina depende da função renal²⁴. Assim, recomenda-se a avaliação da função renal²⁴ antes do início do tratamento com JARDIANCE e periodicamente durante o tratamento, ou seja, pelo menos anualmente.

Pacientes com risco de hipovolemia⁸⁴

Com base no mecanismo de ação dos inibidores de SGLT-2, a diurese⁶³ osmótica⁸⁵ que acompanha a glicosúria⁶⁰ terapêutica⁸⁶ pode levar a uma modesta redução na pressão arterial²². Portanto, recomenda-se precaução em pacientes para os quais uma queda da pressão arterial²² induzida pela empagliflozina pode representar um risco, como em pacientes com doença cardiovascular conhecida, pacientes em terapia anti-hipertensiva com histórico de hipotensão⁸⁷ ou pacientes com 75 anos ou mais.

Em caso de condições que podem levar à perda de líquido (por exemplo, doença gastrintestinal), recomenda-se um cuidadoso monitoramento do volume (por exemplo, exame físico, medidas de pressão arterial²², exames laboratoriais incluindo hematócrito³⁵) e eletrólitos⁸⁸ para pacientes⁷⁰ que fazem uso de empagliflozina. A interrupção temporária do tratamento com JARDIANCE a deve ser considerada até que a perda de líquido seja corrigida.

Infecções⁸⁹ do trato urinário⁹⁰

Nos estudos agrupados, duplo-cego, controlados por placebo⁶ de 18 a 24 semanas de duração, a frequência global de infecção⁹¹ do trato urinário⁹⁰ reportado como evento adverso foi maior do que com o placebo⁶ em pacientes tratados com empagliflozina 10 mg e semelhante ao placebo⁶ em pacientes tratados com empagliflozina 25 mg (vide “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Casos de infecções⁸⁹ complicadas do trato urinário⁹⁰ incluindo pielonefrite⁹² e urosepse foram relatados no pós-comercialização em pacientes tratados com empagliflozina. Deve-se considerar a interrupção temporária de JARDIANCE em pacientes com infecções⁸⁹ complicadas do trato urinário⁹⁰.

Pacientes idosos

Pacientes com 75 anos de idade ou mais podem apresentar risco elevado de hipovolemia⁸⁴, portanto, JARDIANCE deve ser prescrito com cautela a estes pacientes.

A experiência terapêutica⁸⁶ em pacientes com 85 anos de idade é limitada. O início da terapia com JARDIANCE nesta população não é recomendada.

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg contém 162,5 mg de lactose¹ e os de JARDIANCE 25 mg contém 113 mg de lactose¹ por dose máxima diária recomendada. Pacientes que possuem condições hereditárias raras de intolerância à galactose⁹³ (ex. galactosemia⁹⁴) não devem tomar este medicamento.

Os comprimidos de JARDIANCE 10 mg e JARDIANCE 25 mg contêm menos de 23 mg de sódio, sendo, portanto, considerados livres de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gravidez⁹⁵, lactação⁹⁶ e fertilidade

Gravidez⁹⁵

Existem poucos dados sobre a utilização de JARDIANCE em mulheres grávidas. Estudos pré-clínicos não indicaram

efeitos prejudiciais diretos ou indiretos com relação à toxicidade⁹⁷ reprodutiva. Como medida de precaução, recomenda- se evitar o uso de JARDIANCE durante a gravidez⁹⁵ a menos que seja claramente necessário.

Lactação⁹⁶

Não há dados em humanos sobre a excreção da empagliflozina no leite. Dados pré-clínicos disponíveis em animais mostraram excreção de empagliflozina no leite. Não se pode excluir um risco para os recém-nascidos/bebês⁹⁸. Recomenda-se descontinuar a amamentação⁹⁹ durante o tratamento com JARDIANCE.

Fertilidade

Nenhum estudo sobre o efeito na fertilidade humana foi realizado com JARDIANCE. Estudos pré-clínicos em animais não indicaram efeitos prejudiciais diretos ou indiretos sobre a fertilidade.

JARDIANCE está classificado na categoria B de risco na gravidez⁹⁵.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacodinâmicas

Diuréticos⁴⁵: a empagliflozina pode aumentar o efeito diurético¹⁰⁰ de tiazídicos e diuréticos⁴⁵ de alça e pode aumentar o risco de desidratação⁸³ e hipotensão⁸⁷.

Insulina⁵ e secretagogos de insulina⁵ tais como as sulfonilureias⁷, podem aumentar o risco de hipoglicemia²⁸. Portanto, uma dose mais baixa de insulina⁵ ou um secretagogo de insulina⁵ pode ser necessário para reduzir o risco de hipoglicemia²⁸, quando usados em combinação com empagliflozina.

Interferência com teste de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG): o monitoramento do controle da glicemia¹² com teste de 1,5-AG não é recomendado, pois as medidas de 1,5-AG não são confiáveis na avaliação do controle glicêmico nos pacientes em uso de inibidores de SGLT-2. Utilizar métodos alternativos para monitorar o controle glicêmico.

Interações farmacocinéticas

Avaliação in vitro de interações farmacológicas: a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. Os dados in vitro sugerem que a via principal de metabolismo⁶⁸ da empagliflozina em humanos é a glicuronidação pela uridina 5'-difosfo-glicuronosiltransferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9. A empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou UGT2B7. Em doses terapêuticas, o potencial para a empagliflozina inibir ou inativar reversivelmente as principais isoformas do CYP450 e UGT é remota. Interações medicamentosas envolvendo as principais isoformas do CYP450 e UGT com empagliflozina e substratos administrados concomitantemente destas enzimas são, portanto, consideradas improváveis.

A empagliflozina é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência ao câncer¹⁰¹ de mama¹⁰² (BCRP), mas não inibe estes transportadores de efluxo em doses terapêuticas. Com base nos estudos in vitro, considera-se improvável que a empagliflozina cause interações com medicamentos que são substratos da glicoproteína P. A empagliflozina é um substrato dos transportadores humanos de captação de OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não de OAT1 e OCT2. A empagliflozina não inibe nenhum desses transportadores humanos de captação em concentrações no plasma⁶⁴ clinicamente relevantes e, como tal, considera-se improvável as interações medicamentosas com os substratos destes transportadores de captação.

Avaliação in vivo de interações farmacológicas: não se observou interações farmacocinéticas clinicamente significativas quando a empagliflozina foi coadministrada com outros medicamentos habitualmente utilizados. Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, não se recomenda ajuste na dose de JARDIANCE quando coadministrado com outros medicamentos prescritos com frequência.

A farmacocinética da empagliflozina foi semelhante com e sem a coadministração de metformina⁴, glimepirida²⁷, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamil, ramipril e sinvastatina em voluntários sadios e com ou sem coadministração de torasemida e hidroclorotiazida em pacientes com diabetes mellitus³ tipo 2. Observou-se aumentos na exposição total (AUC) da empagliflozina após coadministração com genfibrozila (59%), rifampicina (35%), ou probenecida (53%). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

A empagliflozina não teve efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da metformina⁴, glimepirida²⁷, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, digoxina, ramipril, sinvastatina, hidroclorotiazida, torasemida e contraceptivos orais, quando coadministradas em voluntários sadios.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Manter em temperatura ambiente (15 °C a 30 °C). O prazo de validade de JARDIANCE é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

O comprimido de JARDIANCE 10 mg é amarelo claro, redondo, biconvexo, com bordas chanfradas e com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face¹⁰³ e S10 na outra.
O comprimido de JARDIANCE 25 mg é amarelo claro, oval, biconvexo, com o símbolo da empresa Boehringer Ingelheim em uma face¹⁰³ e S25 na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O comprimido de JARDIANCE deve ser ingerido por via oral, com ou sem alimentos. A dose inicial recomendada é de 10 mg uma vez ao dia. O tratamento da hiperglicemia³³ em pacientes com diabetes mellitus³ tipo 2 deve ser individualizado com base na eficácia e tolerabilidade. A dose máxima de 25 mg ao dia pode ser utilizada, porém não deve ser excedida.

Pacientes com comprometimento renal²⁴:
Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com taxa de filtração glomerular ≥ 30 mL/min/1,73 m2.

Pacientes com comprometimento hepático:
Não se recomenda ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática⁷¹.

Pacientes idosos:
Não se recomenda ajuste de dose em pacientes idosos. A experiência terapêutica⁸⁶ em pacientes com 85 anos de idade ou mais é limitada. O início da terapia com empagliflozina nesta população não é recomendada.

Pacientes pediátricos:
Em pacientes pediátricos e adolescentes abaixo de 18 anos, a segurança e a eficácia de JARDIANCE não foram estabelecidas.

Terapia de combinação:
Quando JARDIANCE é utilizado em combinação com uma sulfonilureia ou com insulina⁵, pode-se considerar a dose mais baixa destas para reduzir o risco de hipoglicemia²⁸.

Esquecimento de dose

Se uma dose for esquecida, deve ser tomada assim que o paciente se recordar. Não se deve tomar uma dose duplicada no mesmo dia.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Um total de 15.582 pacientes com diabetes tipo 2³⁴ foram tratados em estudos clínicos para avaliar a segurança de empagliflozina, dos quais 10.004 pacientes foram tratados com empagliflozina, sozinha ou em combinação com metformina⁴, sulfonilureia, agonista¹⁰⁴ de PPARγ (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma-gama), inibidores de DPP4 ou insulina⁵.

Este conjunto inclui o estudo EMPA-REG OUTCOME® envolvendo 7.020 pacientes com alto risco cardiovascular (idade média de 63,1 anos; 9,3% dos pacientes com pelo menos 75 anos de idade; 28,5% mulheres) tratados com JARDIANCE 10 mg ao dia (n = 2.345), JARDIANCE 25 mg ao dia (n = 2.342), ou placebo⁶ (n = 2.333) por até 4,5 anos. O perfil de segurança global da empagliflozina neste estudo foi comparável ao perfil de segurança previamente conhecido.

Nos estudos descritos acima, a frequência de eventos adversos que conduziu à descontinuação foi semelhante em grupos tratados com placebo⁶, JARDIANCE 10 mg e JARDIANCE 25 mg.

Os estudos controlados por placebo⁶, duplo-cego, de 18 a 24 semanas de exposição incluíram 3.534 pacientes, dos quais 1.183 foram tratados com placebo⁶, 1.185 foram tratados com JARDIANCE 10 mg e 1.166 foram tratados com JARDIANCE 25 mg.

A reação adversa mais frequente foi a hipoglicemia²⁸, que depende do tipo de terapia de base usada nos respectivos estudos (vide “Descrição de reações adversas selecionadas” a seguir).

As reações adversas relatadas em pacientes que receberam JARDIANCE em estudos controlados por placebo⁶, duplo-cegos, de 18 até 24 semanas e reações adversas derivadas de experiência pós-comercialização estão classificadas por frequência:

Reação muito comum (≥ 1/10): hipoglicemia²⁸ (quando utilizado com sulfonilureia ou insulina⁵)^a.

Reações comuns (≥ 1/100 e < 1/10): monilíase vaginal, vulvovaginite¹⁰⁵, balanite e outras infecções⁸⁹ genitais^a, micção¹⁰⁶ aumentada^a, prurido¹⁰⁷, reações alérgicas de pele¹⁰⁸ (ex. rash¹⁰⁹, urticária¹¹⁰)^b, infecções⁸⁹ do trato urinário^90a (incluindo pielonefrite⁹² e urosepse)^b, sede, aumento dos lipídios séricos^c.

Reações incomuns (≥ 1/1.000 e < 1/100): hipovolemia^84a, disúria¹¹¹, aumento da creatinina⁴⁸ sérica^a, cetoacidose^b, taxa de filtração glomerular diminuída^a, aumento do hematócrito^35c (para JARDIANCE 25 mg).

Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1000): aumento do hematócrito^35c (para JARDIANCE 10 mg).

Reação com frequência desconhecida: angioedema^112b.

^a vide subitens a seguir para informações adicionais.
^b derivadas de experiência pós-comercialização.
^c vide “2.RESULTADOS DE EFICÁCIA” para informações adicionais.

Descrição de reações adversas selecionadas

As frequências das reações adversas abaixo foram calculadas independentemente de suas causalidades.

Hipoglicemia²⁸

A frequência de hipoglicemia²⁸ dependeu da terapia de base que foi utilizada nos respectivos estudos e foi semelhante na monoterapia com JARDIANCE e com o placebo⁶, em combinação com metformina⁴, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina⁴ e em combinação com linagliptina mais metformina⁴. A frequência de pacientes com hipoglicemia²⁸ foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo⁶, quando administrado em combinação com metformina⁴ mais sulfonilureia, e em combinação com insulina⁵ com ou sem metformina⁴ e com ou sem sulfonilureia.

Hipoglicemia²⁸ grave (eventos que necessitam de assistência)

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi baixa (<1%) e semelhante na monoterapia com JARDIANCE e com o placebo⁶, em combinação com metformina⁴ com ou sem sulfonilureia, em combinação com pioglitazona com ou sem metformina⁴ e em combinação com linagliptina mais metformina⁴.

A frequência de pacientes com eventos hipoglicêmicos graves foi maior em pacientes tratados com JARDIANCE em comparação ao placebo⁶, quando administrado em combinação com insulina⁵ com ou sem metformina⁴ e com ou sem sulfonilureia.

Tabela 18 – Frequência de pacientes com eventos de hipoglicemia²⁸ confirmados por estudo (1245.19; 1245.20; 1245.23(met); 1245.23(met+SU); 1245.33, 1245.49; 1275.9(lina+met) e 1245.25 Conjunto Tratado1).

Grupo de Tratamento	Placebo6	JARDIANCE 10 mg	JARDIANCE 25 mg
Monoterapia (1245.20) (24 semanas)
n	229	224	223
Geral confirmado (%)	0,4%	0,4%	0,4%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com metformina4 (1245.23 (met)) (24 semanas)
n	206	217	214
Geral confirmado (%)	0,5%	1,8%	1,4%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com metformina4 + sulfonilureia (1245.23 (met + SU)) (24 semanas)
n	225	224	217
Geral confirmado (%)	8,4%	16,1%	11,5%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com pioglitazona com ou sem metformina4 (1245.19) (24 semanas)
n	165	165	168
Geral confirmado (%)	1,8%	1,2%	2,4%
Grave (%)	0%	0%	0%
Em combinação com insulina5 basal (1245.33) (18 semanas2 / 78 semanas)
n	170	169	155
Geral confirmado (%)	20,6%/ 35,3%	19,5%/ 36,1%	28,4%/ 36,1%
Grave (%)	0%/ 0%	0%/ 0%	1,3%/ 1,3%
Em combinação com insulina5 em múltiplas doses com ou sem metformina4 (1245.49) (18 semanas2 / 52 semanas)
n	188	186	189
Geral confirmado (%)	37,2%/ 58,0%	39,8%/ 51,1%	41,3%/ 57,7%
Grave (%)	1,6%/ 1,6%	1,6%/ 1,6%	0,5%/ 0,5%
Em combinação com metformina4 e linagliptina (1275.9) (24 semanas)3
n	n=110	n=112	n=110
Geral confirmado (%)	0,9%	0.0%	2.7%
Grave (%)	0%	0%	0%
EMPA-REG OUTCOME® (1245.25)
n	2333	2345	2342
Geral confirmado (%)	27,9%	28%	27,6%
Grave (%)	1,5%	1,4%	1,3%

Confirmado: glicemia¹² ≤70 mL/dL ou assistência necessária.
Grave: assistência necessária.
¹ ou seja pacientes que receberam pelo menos uma dose do fármaco⁶⁹ no estudo
² A dose de insulina⁵ como medicação de base deveria ser estável durante as primeiras 18 semanas
³ Esta foi uma combinação em dose fixa de empagliflozina com linagliptina 5 mg com um tratamento de base com metformina⁴ (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”)
Dados Fonte: 1245.19 [U12-1516, Tabela 15.3.2.3: 3], 1245.20 [U12-1517, Tabela 15.3.2.3: 2], 1245.23 [U12-1518, Tabelas 15.1.3.2.3: 3 e 15.2.3.2.3: 3], 1245.33 [U12-3817, Tabelas 15.3.2.3: 3 e 15.4.5: 3], 1245.49 [U13-2122, Tabelas 15.3.2.4: 3 e 15.3.2.5: 3], 1275.9 [c02820144-01 Tabela 15.4.2: 12]

Infecção⁹¹ do trato urinário⁹⁰

A frequência global de eventos adversos de infecção⁹¹ do trato urinário⁹⁰ foi semelhante nos pacientes tratados com JARDIANCE 25 mg e placebo⁶ (7,0% e 7,2%) e superior nos pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (8,8 %). Semelhante ao placebo⁶, a infecção⁹¹ do trato urinário⁹⁰ foi relatada com mais frequência para JARDIANCE em pacientes com histórico de infecções⁸⁹ do trato urinário⁹⁰ crônicas ou recorrentes. A intensidade de infecções⁸⁹ do trato urinário⁹⁰ foi semelhante à do placebo⁶ para relatos de intensidade leve, moderada e grave. Eventos de infecções⁸⁹ do trato urinário⁹⁰ foram relatados mais frequentemente para empagliflozina em comparação com placebo⁶ em pacientes do sexo feminino, mas não em pacientes do sexo masculino.

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções⁸⁹ genitais

Monilíase vaginal, vulvovaginites, balanite e outras infecções⁸⁹ genitais foram relatadas mais frequentemente para JARDIANCE 10 mg (4,0%) e JARDIANCE 25 mg (3,9%) em comparação com placebo⁶ (1,0%) e foram mais frequentes para empagliflozina comparado ao placebo⁶ em pacientes do sexo feminino. A diferença de frequência foi menos pronunciada em pacientes do sexo masculino. As infecções⁸⁹ do trato genital foram de intensidade leve ou moderada, e não houve eventos de intensidade grave.

Aumento da micção¹⁰⁶

Como esperado, devido ao seu mecanismo de ação, observou-se em frequências mais elevadas aumento da micção¹⁰⁶ (tal como avaliado pela pesquisa de termo preferencial incluindo polaciúria, poliúria¹¹³, noctúria) em pacientes tratados com JARDIANCE 10 mg (3,5%) e JARDIANCE 25 mg (3,3%) em comparação ao placebo⁶ (1,4%). O aumento da micção¹⁰⁶ foi em sua maioria de intensidade leve ou moderada. A frequência de noctúria relatada foi comparável entre placebo⁶ e JARDIANCE (<1%).

Hipovolemia⁸⁴

A frequência global de hipovolemia⁸⁴ (incluindo os termos predefinidos, queda da pressão arterial²² (ambulatorial), queda da pressão arterial sistólica¹¹, desidratação⁸³, hipotensão⁸⁷, hipovolemia⁸⁴, hipotensão⁸⁷ ortostática e síncope¹¹⁴) foi semelhante ao placebo⁶ (JARDIANCE 10 mg = 0,6 %, JARDIANCE 25 mg = 0,4% e placebo⁶ = 0,3%). O efeito da empagliflozina na excreção urinária de glicose⁵⁶ está associado à diurese⁶³ osmótica⁸⁵, o que poderia afetar o estado de hidratação de pacientes com 75 anos de idade ou mais. Em pacientes com 75 anos ou mais de idade (agrupamento de todos os pacientes com diabetes³⁶, n = 13.402), a frequência de eventos de hipovolemia⁸⁴ foi semelhante para JARDIANCE 10 mg (2,3%) em comparação com o placebo⁶ (2,1%), mas aumenta com JARDIANCE 25 mg (4,3%).

Aumento da creatinina⁴⁸ sérica e taxa de filtração glomerular diminuída

A frequência global de pacientes com aumento da creatinina⁴⁸ sérica e diminuição da taxa de filtração glomerular foi semelhante entre empagliflozina e placebo⁶ (aumento da creatinina⁴⁸ sérica: empagliflozina 10 mg= 0,6%, empagliflozina 25 mg= 0,1%, placebo⁶= 0,5%; taxa de filtração glomerular diminuída: empagliflozina 10 mg= 0,1 %, empagliflozina 25 mg= 0%, placebo⁶= 0,3%).

Em estudos duplo-cegos, controlados por placebo⁶ e de duração de 76 semanas, foram observados aumentos transitórios iniciais da creatinina⁴⁸ (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= 0,02 mg/dL²⁰, empagliflozina 25 mg= 0,01 mg/dL²⁰) e diminuição transitória inicial nas taxas de filtração glomerular estimada (alteração média em relação ao basal após 12 semanas: empagliflozina 10 mg= -1,34 mL/min/1,73m2, empagliflozina 25 mg= -1,37 mL/min/1,73m2). Estas alterações foram geralmente reversíveis durante o tratamento contínuo ou após a descontinuação do medicamento (vide “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”, figura 6: TFGe ao longo do tempo, do estudo EMPA-REG OUTCOME®).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.
Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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