Acertil (5 mg)

(Bula do profissional de saúde)

ACERTIL 5mg é indicado no tratamento da hipertensão arterial³.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O estudo PREFER foi um estudo aberto, prospectivo⁴ e observacional, realizado em importantes centros de saúde² na Romênia. O número total de pacientes incluídos foi de 824 pacientes hipertensos, não controlados por outros IECAs (Inibidores da Enzima⁵ Conversora de Angiotensina). O estudo avaliou a eficácia anti-hipertensiva e segurança de perindopril entre pacientes que não apresentaram resposta ao tratamento com outros inibidores da ECA.
O acompanhamento do tratamento foi de 3 meses e a idade média dos pacientes foi de 60,3 +/-9,8 anos. Os resultados mostraram que após o terceiro mês de tratamento, houve diminuição de 26,2 mmHg na pressão arterial sistólica⁶ e uma diminuição de 12,6 mmHg na pressão arterial diastólica⁷.
O estudo PREFER demonstrou a eficácia anti-hipertensiva e segurança do perindopril entre pacientes que não tiveram resposta ao tratamento com outros inibidores da ECA e em adição também demonstrou a significativa redução da pressão do pulso, o qual é um fator de risco⁸ para eventos cardiovasculares.

Referências Bibliográficas: Antihypertensive Efficacy of Perindopril 5-10 mg/day in Primary Health Care. An open –label, prospective, observational study: PREFER Study. Clinical Drug Investig 2009; 29 (12).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas:
Grupo farmacoterapêutico: inibidores da ECA.

Mecanismo de ação:
O perindopril é um inibidor da enzima⁵ de conversão da angiotensina I em angiotensina II (Enzima⁵ Conversora de Angiotensina – ECA). A enzima⁵ de conversão, ou quinase, é uma exopeptidase que permite a conversão da angiotensina I no vasoconstritor angiotensina II, e, por outro lado, causa a degradação da substância vasodilatadora bradicinina⁹ em heptapeptídeo inativo. A inibição da ECA resulta na redução da angiotensina II no plasma¹⁰, que leva a um aumento da atividade da renina plasmática (pela inibição do feedback negativo de liberação da renina) e reduz a secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inativa a bradicinina⁹, a inibição da ECA também resulta em um aumento da atividade local e circulatória do sistema calicreína-quinina (e consequentemente ativação do sistema prostaglandina¹¹). É possível que este mecanismo contribua para a ação dos inibidores da ECA em reduzir a pressão arterial¹² e seja parcialmente responsável por certos efeitos adversos (como por exemplo, a tosse).

O perindopril age por intermédio de seu metabólito¹³ ativo, o perindoprilato. Os outros metabólitos¹⁴ não demostraram nenhuma inibição da atividade da ECA in vitro.

Eficácia clínica e segurança:
Hipertensão¹⁵:
O perindopril é ativo em todos os estágios da hipertensão¹⁵: leve, moderada ou grave. Uma redução nas pressões arteriais sistólica e diastólica é observada tanto no paciente em posição supina quanto ortostática.
O perindopril reduz a resistência vascular¹⁶ periférica, levando a uma redução na pressão arterial¹². Como consequência, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem nenhum efeito na frequência cardíaca.
Geralmente ocorre o aumento no fluxo sanguíneo renal¹⁷, enquanto a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) permanece inalterada.

A atividade anti-hipertensiva é máxima entre a 4a e a 6a hora após a administração de uma dose única e é mantida por no mínimo 24 horas: os efeitos no vale são aproximadamente 87-100% dos efeitos no pico.
A diminuição da pressão arterial¹² ocorre rapidamente. Em pacientes que respondem ao tratamento, a normalização da pressão arterial¹² é alcançada após 1 mês de tratamento e é mantida sem ocorrência de taquifilaxia.
A interrupção do tratamento não causa efeito rebote.
O perindopril reduz a hipertrofia¹⁸ do ventrículo esquerdo.

Em humanos, o perindopril demonstrou propriedades vasodilatadoras, promovendo aumento da elasticidade¹⁹ das artérias²⁰ de grande calibre e redução da relação média-luz das artérias²⁰ de pequeno calibre.
Quando necessário, a combinação de um inibidor da ECA com um diurético²¹ tiazídico resulta em efeitos sinérgicos. Esta associação também pode diminuir o risco de hipocalemia²² induzida pelo tratamento diurético²¹.

Uso pediátrico:
A segurança e eficácia do perindopril em crianças e adolescentes menores de 18 anos ainda não foi estabelecida.
Em um estudo clínico aberto, não comparativo realizado com 62 crianças hipertensas na idade entre 2 e 15 anos com um fluxo de filtração glomerular > 30 ml/min/1.73m², pacientes recebendo perindopril com uma dose média de 0.07mg/kg. A dose foi individualizada de acordo com o perfil do paciente e resposta da pressão arterial¹² até uma dose máxima diária de 0.135mg/kg/dia. 59 pacientes completaram o período de três meses e 36 pacientes completaram o período de extensão do estudo, ou seja foram acompanhados por pelo menos 24 meses (duração média: 44 meses).

Pressão arterial sistólica⁶ e diastólica permaneceram estáveis desde a inclusão da última avaliação em pacientes previamente tratados por outro tratamento anti-hipertensivo, e diminuiu em pacientes sem tratamento prévio.
Mais que 75% de crianças tem a pressão arterial sistólica⁶ e diastólica abaixo do 95o percentil na sua última avaliação.
A segurança foi consistente com o perfil de segurança conhecido do perindopril.

Bloqueio duplo do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) dados do ensaio clínico:
Dois grandes estudos randomizados e controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global ENdpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes²³)) têm examinado o uso da combinação de um inibidor da ECA com bloqueador do receptor de angiotensina II.
ONTARGET foi um estudo conduzido em doentes com um histórico de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus²⁴ tipo 2 acompanhadas de evidência de lesão²⁵ de órgãos-alvo. VA Nephron-D foi um estudo em doentes com diabetes mellitus²⁴ tipo 2 e nefropatia²⁶ diabética.
Estes estudos não demonstraram qualquer efeito benéfico significativo na função renal¹⁷ e / ou resultados cardiovasculares e mortalidade²⁷, enquanto que foi observado um aumento do risco de hipercalemia²⁸, lesão²⁵ renal¹⁷ aguda e / ou hipotensão²⁹, em comparação com a monoterapia.
Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina II não devem, portanto, ser utilizado concomitantemente em pacientes com nefropatia²⁶ diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes²³ Using Cardiovascular and Renal¹⁷ Disease Endpoints) foi um estudo desenhado para testar o benefício da adição de alisquireno a uma terapia padrão de um inibidor da ECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina II em pacientes com diabetes mellitus²⁴ tipo 2 e doença renal¹⁷ crônica, doença cardiovascular, ou ambos. O estudo foi interrompido precocemente devido a um risco aumentado de desfechos adversos. Morte cardiovascular e acidente vascular cerebral³⁰ foram ambos numericamente mais frequentes no grupo de alisquireno do que no grupo placebo³¹ e eventos adversos e eventos adversos graves de interesse (hipercalemia²⁸, hipotensão²⁹ e disfunção renal¹⁷) foram notificados mais frequentemente no grupo de alisquireno do que no grupo placebo³¹.

Propriedades farmacocinéticas:
Absorção:
Após administração oral, o perindopril é rapidamente absorvido e o pico da concentração é atingido em 1 hora. A meia-vida plasmática do perindopril é igual a 1 hora.
O perindopril é uma pró-droga. Vinte e sete % da dose administrada de perindopril atingem a corrente sanguínea na forma do metabólito¹³ ativo perindoprilato. Em adição a este, são produzidos outros cinco metabólitos¹⁴, porém todos inativos. O pico da concentração plasmática do perindoprilato é alcançado entre 3 e 4 horas.

A ingestão de alimento reduz a conversão ao perindoprilato, consequentemente a sua biodisponibilidade, desse modo, o perindopril arginina deve ser administrado oralmente em dose diária única pela manhã, antes da refeição.
Tem sido demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e sua exposição plasmática.

Distribuição:
O volume de distribuição é aproximadamente 0,2 l/Kg para o perindoprilato livre. A ligação do perindoprilato às proteínas³² plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima⁵ conversora da angiotensina, mas é dose-dependente.

Eliminação:
O perindoprilato é eliminado na urina³³ e a meia-vida final da fração livre é aproximadamente de 17 horas, resultando no estado de equilíbrio dentro de 4 dias.

População especial:
A eliminação do perindoprilato é reduzida em pacientes idosos, e também em pacientes com insuficiências cardíacas ou renais. O ajuste da dosagem na insuficiência renal³⁴ é desejável dependendo da gravidade da insuficiência³⁵ (clearance de creatinina³⁶).

O clearance de diálise³⁷ do perindoprilato é igual a 70mL/min.
Os parâmetros cinéticos do perindopril são modificados em pacientes com cirrose³⁸: o clearance hepático do perindopril é reduzido à metade. No entanto, a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e por essa razão não há necessidade de se fazer um ajuste na dosagem.

Dados de segurança pré-clínicos:
Nos estudos de toxicidade³⁹ oral crônica (em ratos e macacos), o órgão-alvo foi o rim⁴⁰, com danos reversíveis.
Não foi observada mutagenicidade nos estudos in vitro ou in vivo.
Os estudos toxicológicos sobre a reprodução⁴¹ (em ratos, camundongos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais⁴² de embriotoxicidade ou teratogenicidade. No entanto, a classe dos IECA tem demonstrado causar eventos adversos sobre o desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos⁴³ em roedores e coelhos: foram observadas lesões⁴⁴ renais e um aumento na mortalidade²⁷ peri e pós-natal. A fertilidade não foi prejudicada tanto em ratos fêmeas como em machos.
Não foi observada carcinogenicidade nos estudos de longo prazo em ratos e camundongos.

CONTRAINDICAÇÕES

ACERTIL 5mg não deve ser utilizado nas seguintes situações:

• pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer excipiente ou a qualquer outro inibidor da ECA;
• pacientes com histórico de angioedema⁴⁵ associada a uma terapia de inibidor de ECA prévia;
• pacientes com angioedema⁴⁵ idiopático⁴⁶ ou hereditário;
• em gestantes no 2º e 3º trimestre de gravidez⁴⁷;
• uso concomitante de ACERTIL 5mg com produtos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes mellitus²⁴ ou disfunção renal¹⁷ (TFG < 60ml/min/1.73m2);
• uso concomitante com sacubitril e valsartana;
• tratamentos extracorpóreos que levem o contato de sangue⁴⁸ com superfícies carregadas negativamente;
• estenose⁴⁹ bilateral significante da artéria renal⁵⁰ ou estenose⁴⁹ da artéria renal⁵⁰ quando há um único rim⁴⁰ funcionando.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Doença arterial coronariana estável:
Se um episódio de angina⁵¹ pectoris instável (grave ou não) ocorrer durante o primeiro mês de tratamento com perindopril, uma cuidadosa avaliação do risco/benefício deve ser realizada antes da continuação do tratamento.

Hipotensão²⁹:
Inibidores da ECA podem causar uma queda da pressão arterial¹². Hipotensão²⁹ sintomática⁵² é raramente vista em pacientes que apresentam hipertensão¹⁵ sem complicações e é mais provável ocorrer em pacientes que apresentam depleção⁵³ de volume, por exemplo, por terapia diurética, dieta com restrição de sal, diálises, diarreia⁵⁴ ou vômito⁵⁵, ou quem possui hipertensão¹⁵ grave dependente de renina. Em pacientes com insuficiência cardíaca⁵⁶ sintomática⁵², associada ou não à insuficiência renal³⁴, hipotensão²⁹ sintomática⁵² foi observada. Isto é mais provável ocorrer em pacientes com insuficiência cardíaca⁵⁶ mais grave, como reflexo do uso de altas doses de diuréticos⁵⁷ de alça, hiponatremia⁵⁸ ou comprometimento da função renal¹⁷. Em pacientes com risco aumentado de hipotensão²⁹ sintomática⁵², o início da terapia e ajuste de dose devem ser monitorados atentamente. Considerações similares devem ser aplicadas a pacientes com doença isquêmica cardíaca ou doença cerebrovascular⁵⁹ porque nestes pacientes uma redução acentuada da pressão arterial¹² pode resultar em um infarto do miocárdio⁶⁰ ou acidente cerebrovascular.

Se hipotensão²⁹ ocorrer, o paciente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deve receber uma infusão intravenosa de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Uma resposta hipotensiva transitória não é uma contraindicação para doses subsequentes, que geralmente podem ser administradas sem dificuldade uma vez que a pressão arterial¹² tenha aumentado com a expansão do volume.

Em alguns pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁶¹ que possuem pressão arterial¹² normal ou baixa, uma redução adicional da pressão arterial¹² sistêmica pode ocorrer ao se administrar ACERTIL 5mg. Este é um efeito esperado e normalmente não resulta na suspensão do tratamento. Se a hipotensão²⁹ se tornar sintomática⁵², uma redução da dose ou a suspensão do tratamento poderá ser necessária.

Estenose⁴⁹ das valvas aórtica e mitral/ Cardiomiopatia hipertrófica:
Assim como outros inibidores da ECA, ACERTIL 5mg deve ser administrado com precaução em pacientes com estenose⁴⁹ da valva mitral⁶² e obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo como a estenosa aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica.

Disfunção renal¹⁷:
Em casos de disfunção renal¹⁷ (clearance da creatinina³⁶ <60 ml/min) a dosagem inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com o clearance da creatinina³⁶ do paciente e então em função da resposta do paciente ao tratamento. Uma rotina de monitoração dos níveis de potássio e creatinina³⁶ fazem parte da prática médica normal para esses pacientes.
Em pacientes com insuficiência cardíaca⁵⁶ sintomática⁵², hipotensão²⁹ após o início da terapia com inibidores da ECA pode levar mais adiante a uma disfunção renal¹⁷. Insuficiência renal³⁴ aguda, geralmente reversível, foi reportada nestas situações.

Em alguns pacientes com estenose⁴⁹ bilateral da artéria renal⁵⁰, ou estenose⁴⁹ arterial de rim⁴⁰ único, que foram tratados com inibidores da ECA, foi observado o aumento dos níveis de uréia⁶³ sanguínea e creatinina³⁶ sérica, situação geralmente reversível com a descontinuação do tratamento. Isto é mais provável de ocorrer em pacientes com insuficiência renal³⁴. Caso o paciente também tenha hipertensão¹⁵ renovascular, existe um risco maior de hipotensão²⁹ grave e insuficiência renal³⁴. Nestes pacientes, o tratamento deve ser iniciado sob estreita supervisão médica com doses baixas e cuidadosa titulação da dose. Uma vez que o tratamento com diuréticos⁵⁷ pode ser um fator contribuinte para a situação descrita anteriormente, recomenda-se descontinuar o tratamento com os diuréticos⁵⁷ e monitorar a função renal¹⁷ durante as primeiras semanas de terapia com o ACERTIL 5mg.

Alguns pacientes hipertensos sem uma aparente doença renovascular pré-existente tem desenvolvido um aumento nos níveis de uréia⁶³ sanguínea e creatinina³⁶ sérica, geralmente em escala menor e transitória, especialmente quando o ACERTIL 5mg for administrado em concomitância com um diurético²¹. Isto é mais propenso a ocorrer em pacientes com uma disfunção renal¹⁷ pré-existente. A redução na dosagem e/ou descontinuação do diurético²¹ e/ou do ACERTIL 5mg pode ser necessária.

Pacientes em hemodiálise⁶⁴:
Reações anafilactóides foram descritas em pacientes em diálise³⁷ com membranas de alta permeabilidade⁶⁵, e tratados em concomitância com um inibidor da ECA. Nestes pacientes deve-se considerar a utilização de um outro tipo de membrana para a diálise³⁷ ou uma outra classe de agente anti-hipertensivo.

Transplante Renal¹⁷:
Não existe experiência da administração de ACERTIL 5mg em pacientes que realizaram recentemente um transplante renal¹⁷.

Hipertensão¹⁵ renovascular:
Existe risco aumentado de hipotensão²⁹ e insuficiência renal³⁴ quando pacientes com estenose⁴⁹ bilateral da artéria renal⁵⁰ ou estenose⁴⁹ da artéria⁶⁶ de um rim⁴⁰ único são tratados com inibidores da ECA. Tratamento com diuréticos⁵⁷ pode ser um fator contribuinte. A perda da função renal¹⁷ pode ocorrer com perdas reduzidas na creatinina³⁶ sérica até mesmo em pacientes com estenose⁴⁹ unilateral da artéria renal⁵⁰.

Hipersensibilidade/angioedema⁴⁵:
Angioedema⁴⁵ de face⁶⁷, extremidade, lábios, membranas mucosas⁶⁸, língua⁶⁹, glote⁷⁰ e/ou laringe⁷¹ foram raramente reportados em pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo o ACERTIL 5mg. Isto pode ocorrer a qualquer momento da terapia. Nestes casos, ACERTIL 5mg deve ser descontinuado imediatamente e uma monitoração apropriada deve ser iniciada e continuada até que ocorra o completo desaparecimento dos sintomas⁷². Edemas⁷³ envolvendo somente face⁶⁷ e lábios geralmente não necessitam de tratamento, embora os anti-histamínicos sejam úteis para alívio dos sintomas⁷².

Angioedema⁴⁵ associado com edema⁷⁴ laríngeo pode ser fatal. Se houver envolvimento da língua⁶⁹, glote⁷⁰ ou laringe⁷¹, propensa a causar obstrução das vias aéreas, uma terapia de emergência⁷⁵ deve ser prontamente administrada. Isto pode incluir a administração de adrenalina⁷⁶ e/ou a manutenção das vias aéreas pérvias. O paciente deve ficar sob estreita supervisão médica até o completo e permanente desaparecimento dos sintomas⁷² ocorridos.
Pacientes com histórico de angioedema⁴⁵ não relacionados à terapia com inibidores da ECA podem ter um risco aumentado de angioedema⁴⁵ ao iniciar o tratamento com um inibidor da ECA.

Angioedema⁴⁵ intestinal foi raramente relatado em pacientes tratados com um inibidor de ECA. Estes pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea⁷⁷ ou vômito⁵⁵); em alguns casos não houve angioedema⁴⁵ de face⁶⁷ prévio e os níveis de esterase C-1 estavam normais. O angioedema⁴⁵ foi diagnosticado por procedimentos incluindo Tomografia Computadorizada⁷⁸ de Abdômen, ou ultrassom, ou na cirurgia e os sintomas⁷² desapareceram após a interrupção do inibidor da ECA. Angioedema⁴⁵ intestinal deve ser incluído no diagnóstico⁷⁹ diferencial de pacientes em uso de inibidores da ECA que apresentem dor abdominal.

A combinação de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicada devido ao risco aumentado de angioedemaangioedema. Sacubitril/valsartana não deve ser iniciada até 36h depois da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada até 36h após a última dose de sacubitril/valsartana. O uso concomitante de outros inibidores da NEP (racecadotril) e inidores da ECA também pode aumentar o risco de angioedemaangioedema. Portanto, uma avaliação de risco-benefício cuidadosa em pacientes com perindopril é necessária.

Uso concomitante de inibidores da mTOR:
Os pacientes que fazem uso concomitante com inibidores da mTOR (ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) podem aumentar o risco de angioedema⁴⁵ (ex: inchaço⁸⁰ das vias aéreas ou língua⁶⁹, com ou sem insuficiência respiratória⁸¹).

Reações anafiláticas⁸² durante aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL⁸³):
Raramente, pacientes em uso de inibidores da ECA relataram reações anafiláctóides com risco de vida durante a aférese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL⁸³) com sulfato dextrano. O surgimento destas reações é evitado descontinuando-se temporariamente o tratamento com o inibidor da ECA antes de cada aférese.

Reações anafiláticas⁸² durante dessensibilização⁸⁴:
Pacientes tratados com inibidores da ECA durante tratamento de dessensibilização⁸⁴ (ex.: veneno de himenópteros) apresentaram reações anafiláticas⁸². Nestes mesmos pacientes, essas reações foram evitadas com a suspensão temporária dos inibidores da ECA, reaparecendo com a retomada inadvertida da medicação.

Insuficiência hepática⁸⁵:
Raramente, os inibidores da ECA tem sido associados a uma síndrome⁸⁶ que se inicia com icterícia⁸⁷ colestática e evolui para necrose⁸⁸ hepática⁸⁹ fulminante e algumas vezes morte. O mecanismo desta síndrome⁸⁶ ainda é desconhecido. Pacientes em tratamento com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia⁸⁷ ou elevações significativas das enzimas hepáticas⁹⁰ devem interromper o tratamento com o inibidor da ECA e receber acompanhamento médico apropriado.

Neutropenia⁹¹/Agranulocitose⁹²/Trombocitopenia⁹³/Anemia⁹⁴:
Neutropenia⁹¹/agranulocitose⁹², trombocitopenia⁹³ e anemia⁹⁴ foram reportados em pacientes tratados com inibidores da ECA. Em pacientes com função renal¹⁷ normal e sem outros fatores complicadores, a neutropenia⁹¹ ocorre raramente. O perindopril deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes portadores de doenças vasculares⁹⁵ do colágeno⁹⁶, em tratamento com imunossupressores e com alopurinol ou procainamida, ou em situações que combinem estes fatores de risco, especialmente em casos de disfunção renal¹⁷ pré-existente. Alguns destes pacientes desenvolveram infecções⁹⁷ graves, as quais em algumas instâncias não responderam a uma terapia antibiótica intensiva. Caso seja necessário o uso de perindopril nestes pacientes, um monitoramento periódico da contagem das células sanguíneas⁹⁸ da série branca deverá ser realizado e os pacientes deverão ser orientados a relatar imediatamente qualquer sinal⁹⁹ de infecção¹⁰⁰ (por exemplo: dor de garganta¹⁰¹, febre¹⁰²).

Raça:
Os inibidores da ECA apresentam maior risco de causarem angioedema⁴⁵ em pacientes negros do que em pacientes de outras raças. Assim como os outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos efetivo na redução da pressão arterial¹² em indivíduos negros do que em pacientes de outras raças, possivelmente devido a uma alta prevalência¹⁰³ de hipertensão¹⁵ com renina baixa na população de hipertensos negros.

Tosse:
Tosse foi relatada em pacientes que fizeram uso de inibidores da ECA. A tosse é caracterizada por ser não produtiva, persistente e pelo fato de desaparecer quando o tratamento é interrompido. A indução de tosse pelos inibidores da ECA deve ser levada em consideração como parte do diagnóstico⁷⁹ diferencial da tosse.

Cirurgia / anestesia¹⁰⁴:
Em pacientes que serão submetidos a cirurgia de grande porte ou durante anestesia¹⁰⁴ com agentes hipotensores, ACERTIL 5mg pode bloquear a formação da angiotensina II, secundária a uma liberação compensatória de renina. O tratamento com ACERTIL 5mg deverá ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer uma hipotensão²⁹ e esta for considerada como sendo causada por este mecanismo, poderá ser corrigida por expansão de volume.

Hipercalemia²⁸:
Elevações nos níveis de potássio sérico foram observadas em alguns pacientes tratados com inibidores da ECA, incluindo o perindopril. Pacientes com risco de desenvolvimento de uma hipercalemia²⁸ incluem aqueles com insuficiência renal³⁴, piora na função renal¹⁷, pacientes idosos (acima de 70 anos), diabetes mellitus²⁴, intercorrências como, em particular desidratação¹⁰⁵, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica¹⁰⁶, e uso concomitante de diuréticos⁵⁷ poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, epleronona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio; ou aqueles pacientes que utilizam outras drogas associadas à elevação do potássio sérico (ex.: heparina, cotrimoxazol também conhecido como trimetoprim/sulfametoxazol). O uso de diuréticos⁵⁷ poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio particularmente por pacientes com disfunção renal¹⁷ pode levar a um aumento significativo nos níveis séricos de potássio. A hipercalemia²⁸ pode causar sérias arritmias¹⁰⁷, às vezes fatal. Se o uso concomitante com os agentes acima mencionados for considerado como necessário, eles devem ser utilizados com precaução e monitoramento regular do potássio sérico é recomendado.

Pacientes diabéticos:
Em pacientes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais¹⁰⁸ ou insulina¹⁰⁹, o controle glicêmico deve ser estritamente monitorado durante o primeiro mês de tratamento com o inibidor da ECA.

Lítio:
A associação do lítio com o perindopril geralmente não é recomendada.
Medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio: A combinação de perindopril com medicamentos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos salinos contendo potássio geralmente não é recomendada.

Bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Existem evidências de que o uso concomitante de inibidores de ACE, bloqueadores do receptor da angiotensina II ou alisquireno aumenta o risco de hipotensão²⁹, hipercalemia²⁸ e diminuição da função renal¹⁷ (incluindo insuficiência renal³⁴ aguda). Duplo bloqueio do SRAA através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto, não é recomendado.
Se a terapia de bloqueio duplo é considerada absolutamente necessária, esta só deve ser feita sob supervisão de um especialista e sujeita a uma fiscalização rigorosa frequente da função renal¹⁷, eletrólitos¹¹⁰ e pressão arterial¹².
Inibidores da ECA e os bloqueadores do receptor da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em pacientes com nefropatia²⁶ diabética.

Aldosteronismo primário:
Pacientes com aldosteronismo primário geralmente não responderão aos tratamentos anti-hipertensivos que ajam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso desse produto não é recomendado.

Excipientes:
Devido à presença de lactose¹, pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose¹¹¹, má- absorção de glicose¹¹²-galactose¹¹¹, ou deficiência de Lapp lactase não devem tomar este medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar¹¹³ (lactose¹), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes²³.

Gravidez⁴⁷:
O uso de um inibidor da ECA não deve ser iniciado durante a gravidez⁴⁷. Caso o tratamento com um inibidor da ECA seja considerado essencial, nas pacientes que desejam engravidar, ACERTIL 5mg deve ser substituído por outro tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança bem estabelecido para o uso na gravidez⁴⁷. Quando a gravidez⁴⁷ é diagnosticada, o tratamento com um inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, terapia alternativa deve ser iniciada.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

O uso de um inibidor da ECA não é recomendado durante o primeiro trimestre da gravidez⁴⁷. O uso de um inibidor da ECA é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez⁴⁷ (ver seção Contraindicação).

Evidências epidemiológicas referentes ao risco de teratogenicidade seguido exposição à um inibidor da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez⁴⁷ não foi conclusivo, contudo um pequeno aumento nesse risco não pode deixar de ser considerado. Caso o tratamento com um inibidor da ECA seja considerado essencial, nas pacientes que desejam engravidar, ACERTIL 5mg deve ser substituído por outro tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança bem estabelecido para o uso na gravidez⁴⁷. Quando a gravidez⁴⁷ é diagnosticada, tratamento com um inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e, se apropriado, terapia alternativa deve ser iniciada. A exposição prolongada a um inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez⁴⁷ é conhecida por induzir uma fetotoxicidade humana (diminuição da função renal¹⁷, oligodramnia, retardo na ossificação do crânio¹¹⁴) e toxicidade³⁹ neonatal (falência renal¹⁷, hipotensão²⁹, hipercalemia²⁸). Caso tenha ocorrido exposição ao perindopril durante o segundo trimestre da gravidez⁴⁷, uma verificação por ultrassom da função renal¹⁷ e do crânio¹¹⁴ é recomendada. Crianças as quais as mães tenham tomado um inibidor da ECA devem ser rigorosamente observados por conta da hipotensão²⁹.

Lactação¹¹⁵:
Não se sabe se o perindopril é excretado no leite materno. Desta forma, o uso de ACERTIL 5mg não é recomendado em mulheres que estejam amamentando e tratamentos alternativos com um melhor perfil de segurança estabelecido durante a amamentação¹¹⁶ são preferíveis, especialmente em recém-nascidos ou prematuros.

Fertilidade:
Não houve efeito sobre o desempenho reprodutivo ou fertilidade.

Uso em crianças e adolescentes:
A eficácia e segurança de uso do ACERTIL 5mg em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos ainda não foram bem estabelecidas.
Os dados atualmente disponíveis estão descritos na seção 3. Características Farmacológicas, mas nenhuma recomendação sobre posologia pode ser feita.
Desta forma, o uso deste produto em crianças e adolescentes não é recomendado.

Efeitos na capacidade de condução de veículos e uso de máquinas:
ACERTIL 5mg não tem influência direta na habilidade de dirigir e usar máquinas mas reações individuais relatadas como diminuição da pressão arterial¹² podem ocorrer em alguns pacientes, principalmente no início do tratamento ou em combinação com outro medicamento anti-hipertensivo. Como resultado a habilidade de dirigir ou operar máquina pode ser prejudicada.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Dados de ensaios clínicos¹¹⁷ tem demonstrado que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), através do uso combinado de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina II ou alisquireno está associado a uma maior frequência de eventos adversos, como hipotensão²⁹, hipercalemia²⁸ e diminuição da função renal¹⁷ (incluindo insuficiência renal³⁴ aguda) em comparação com o uso de um agente único SRAA.

Fármacos que induzem a hipercalemia²⁸:
Alguns fármacos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia²⁸: alisquireno, sais de potássio, diuréticos⁵⁷ poupadores de potássio, inibidores da ECA, antagonistas dos receptores da angiotensina II, AINEs, heparinas, agentes imunossupressores tais como a ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim. A combinação destas drogas aumenta o risco de hipercalemia²⁸.

Uso concomitante contraindicado:
Alisquireno:
Em pacientes diabéticos ou com disfunção renal¹⁷, há risco de hipercalemia²⁸, piora da função renal¹⁷ e aumento da morbidade¹¹⁸ e mortalidade²⁷ cardiovascular.

Tratamentos extracorpóreos:
Tratamentos extracorpóreos que levem o contato de sangue⁴⁸ com superfícies carregadas negativamente como diálise³⁷ ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (membranas de poliacrilonitrila) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrana devido ao risco aumentado de reações anafilactoides. Se esses tipos de tratamentos forem necessários, o uso de um tipo de membrana de diálise³⁷ diferente ou uma classe de agente anti-hipertensivo diferente deve ser considerado.

Sacubitril/Valsartana:
O uso concomitante de perindopril com sacubitril/valsartana é contra-indicado, pois a inibição concomitante de neprilisina e ECA pode aumentar o risco de angioedemaangioedema. Sacubitril/Valsartana não deve ser iniciada até 36h após a última dose da terapia com perindopril. A terapia com perindopril não deve ser iniciada até 36h após a última dose de sacubitril/valsartana.

Uso concomitante não recomendado:
Alisquireno:
Em outros pacientes que não os diabéticos ou com disfunção renal¹⁷, há risco de hipercalemia²⁸, piora da função renal¹⁷ e aumento da morbidade¹¹⁸ e mortalidade²⁷ cardiovascular.

Terapia concomitante com inibidor de ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina:
Foi relatado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estável, insuficiência cardíaca⁵⁶, com diabetes²³ com lesão²⁵ em órgão final, terapia concomitante com inibidor de ECA e bloqueador de receptor de angiotensina está associado com uma alta frequência de hipotensão²⁹, síncope¹¹⁹, hipercalemia²⁸ e piora na função renal¹⁷ (incluindo insuficiência renal³⁴ aguda) quando comparado ao uso de um único agente do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Bloqueio duplo (por ex. pela combinação de um inibidor de ECA com um antagonista¹²⁰ de receptores de angiotensina II) deve ser limitado a cada caso individualmente, conforme acompanhamento rigoroso da função renal¹⁷, nível de potássio, e pressão arterial¹².

Estramustina:
Risco de aumento de efeitos adversos tais como edema angioneurótico¹²¹ (angioedema⁴⁵).

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol):
Pacientes que tomem concomitante co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol) podem estar sob risco aumentado para hipercalemia²⁸.

Diuréticos⁵⁷ poupadores de potássio (por ex. triantereno, amilorida), sais de potássio:
Hipercalaemia (potencialmente letal), especialmente em conjunto com insuficiência³⁵ ou disfunção renal¹⁷ (efeitos hipercalêmicos aditivos).
A combinação de perindopril com as drogas acima mencionadas não é recomendada. Se o uso concomitante é, no entanto, indicado, eles devem ser usados com precaução e com frequente monitoração do potássio sérico. Para uso da espironolactona na insuficiência cardíaca⁵⁶, veja abaixo.

Lítio:
Aumentos reversíveis nas concentrações de lítio sérico e toxicidade³⁹ foram relatados durante o uso concomitante de lítio com os inibidores da ECA. O uso de perindopril com o lítio não é recomendado, mas, se esta associação for necessária, deve ser realizado um cuidadoso monitoramento dos níveis do lítio sérico.

Uso concomitante que requerem cuidados especiais:
Agentes antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais¹²²):
Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de inibidores da ECA e medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicemiantes orais¹²²) pode potencializar o efeito de redução da glicose¹¹² no sangue⁴⁸ com risco de surgimento de uma hipoglicemia¹²³. Este fenômeno é mais facilmente observado durante as primeiras semanas do tratamento associado e em pacientes com insuficiência renal³⁴.

Baclofeno:
Aumento do efeito anti-hipertensivo. Monitorar a pressão arterial¹² e adaptar a dosagem anti-hipertensiva se necessário.

Diuréticos⁵⁷ não poupadores de potássio:
Pacientes em uso de diuréticos⁵⁷ e, especialmente aqueles nos quais ocorrem depleção⁵³ salina e/ou de volume, podem apresentar uma redução excessiva da pressão arterial¹² após o início da terapia com o inibidor da ECA. A possibilidade de ocorrência de efeitos hipotensivos pode ser reduzida com a descontinuação do diurético²¹, com o aumento do volume ou da ingestão de sal anteriormente ao início da terapia com doses baixas e progressivas de perindopril.
Na hipertensão arterial³, quando a terapia prévia com diurético²¹ causar depleção⁵³ salina e/ou de volume, ou o diurético²¹ deve ser descontinuado antes do uso de um inibidor da ECA, nesse caso um diurético²¹ não poupador de potássio pode ser reintroduzido depois disso ou o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma baixa dosagem e aumentado progressivamente.
Na insuficiência cardíaca congestiva⁶¹ tratada com diurético²¹, o inibidor da ECA deve ser iniciado com uma dosagem muito baixa, possivelmente depois reduzindo a dose da associação com diurético²¹ não poupador de potássio. Em todos os casos, a função renal¹⁷ (nível de creatinina³⁶) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de tratamento com um inibidor da ECA.

Diuréticos⁵⁷ poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona):
Com eplerenona ou espironolactona nas doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia com baixa dose de inibidor de ECA:
No tratamento da classe II-IV da insuficiência cardíaca⁵⁶ (NYHA) com uma fração de ejeção de <40%, e tratado previamente com inibidor da ECA e diuréticos⁵⁷ de alça, risco de hipercalemia²⁸, potencialmente letal, especialmente em caso de não observância das recomendações da prescrição para esta combinação.
Antes de iniciar a combinação, verificar a ausência de hipercalemia²⁸ e disfunção renal¹⁷. Um rigoroso monitoramento do potássio e creatinina³⁶ é recomendado no primeiro mês do tratamento uma vez por semana inicialmente e, mensalmente, por conseguinte.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) inclusive ácido acetilsalicílico (aspirina) ≥ 3g por dia:
A administração de drogas do tipo AINEs pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA (por exemplo: ácido acetilsalicílico em regimes posológicos anti-inflamatórios, inibidores da COX-2 e AINEs não-seletivos). O uso concomitante de inibidores da ECA e AINE pode levar a um aumento do risco de piora da função renal¹⁷, incluindo a possibilidade de insuficiência renal³⁴ aguda, e um aumento nos

níveis de potássio sérico, especialmente em pacientes com prejuízo da função renal¹⁷ pré-existente. A combinação deve ser administrada com cautela, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser hidratados adequadamente e deve-se monitorar a função renal¹⁷ depois de iniciar a terapia concomitante e então periodicamente.

Racecadotril:
Os inibidores da ECA são conhecidos por causar angioedema⁴⁵. Este risco pode ser aumentado quando usado concomitantemente com racecadotril (um fármaco¹²⁴ utilizado contra a diarreia⁵⁴ aguda).

Inibidores da mTOR:
A terapia concomitante com inibidores da mTOR (por exemplo: sirolimo, everolimo, tensirolimo) pode aumentar o risco de angioedema⁴⁵.

Uso concomitante que requerem alguns cuidados:
Agentes anti-hipertensivos e vasodilatadores:
O uso concomitante destes agentes pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. O uso concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores, pode potencializar a redução da pressão arterial¹².

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina):
Aumento do risco de angioedema⁴⁵, devido a diminuição da atividade da dipeptidil-peptidase (DPP-IV) pela gliptina, em pacientes em uso concomitante com um inibidor da ECA.

Antidepressivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos:
O uso concomitante de certos produtos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode resultar em uma redução adicional da pressão sanguínea.

Simpaticomiméticos:
Os medicamentos simpaticomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensivo dos inibidores da ECA.

Ouro:
Reações nitritóides (sintomas⁷² incluem rubor facial, náusea⁷⁷, vômito⁵⁵ e hipotensão²⁹) foram raramente reportados em pacientes em terapia com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) em concomitância com inibidores da ECA, incluindo o perindopril.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

ACERTIL 5mg deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30º C). Proteger da luz e umidade. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.
Número do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide embalagem.
Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E ORGANOLÉPTICAS:
ACERTIL 5mg é apresentado sob a forma de comprimidos revestidos verdes claros, em forma de bastonete, gravados em uma face⁶⁷ com o logo e sulcados em ambas as faces. Este comprimido pode ser dividido em doses iguais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

ACERTIL 5mg deve ser administrado sempre em uma dose única diária, pela manhã antes das refeições.
A posologia deve ser individualizada de acordo com o perfil do paciente e com a resposta da pressão arterial¹².

Uso Oral
ACERTIL pode ser utilizado em monoterapia ou associado com outras classes de anti-hipertensivos. A dose inicial recomendada é de 5mg em tomada única pela manhã.

Pacientes com o sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente ativado (em particular, hipertensão¹⁵ renovascular, depleção⁵³ de volume e/ou salina, descompensação cardíaca ou hipertensão¹⁵ grave) podem experimentar uma queda excessiva na pressão arterial¹² após a dose inicial. Uma dose inicial de 2,5mg (equivalente a metade de um comprimido de ACERTIL 5mg) é recomendada para estes pacientes e o início do tratamento deve ser realizado com supervisão médica.

A dose poderá ser aumentada para 10mg uma vez ao dia após um mês de tratamento.

Uma hipotensão²⁹ sintomática⁵² pode ocorrer após o início do tratamento com ACERTIL 5mg; sendo mais provável em pacientes que estão sendo tratados conjuntamente com diuréticos⁵⁷. Recomenda-se precaução uma vez que estes pacientes podem estar com depleção⁵³ de volume e/ou salina.

Se possível, o diurético²¹ deverá ser interrompido 2 a 3 dias antes do início do tratamento com ACERTIL 5mg.

Nos pacientes hipertensos nos quais o diurético²¹ não pode ser descontinuado, o tratamento com ACERTIL pode ser iniciado com uma dose de 2,5mg (equivalente a metade de um comprimido de ACERTIL 5mg). A função renal¹⁷ e o nível de potássio sérico deverão ser monitorados. A dose seguinte de ACERTIL deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial¹². Caso seja necessário, a terapia com diuréticos⁵⁷ poderá ser retomada.

Em pacientes idosos, o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 2,5mg (equivalente a metade de um comprimido de ACERTIL 5mg) que poderá ser progressivamente aumentada para 5mg após um mês de tratamento e posteriormente para 10mg, caso necessário, dependendo da função renal¹⁷ (vide tabela 1).

População especial:
Pacientes com disfunção renal¹⁷:
Nos casos de disfunção renal¹⁷ a dosagem de ACERTIL baseada no clearence de creatinina³⁶, conforme tabela abaixo:

Tabela 1: Ajuste de dose na disfunção renal¹⁷:

Clearance de creatinina36 (ml/min)	Dose recomendada
Clcr ≥ 60	5mg por dia
30 < Clcr < 60	2,5mg por dia
15 < Clcr < 30	2,5mg em dias alternados
Pacientes em hemodiálise64*
Clcr < 15	2,5mg no dia da diálise37

*Em pacientes em hemodiálise⁶⁴: o clearance da diálise³⁷ do perindoprilato é de 70 ml/min. A dose de ACERTIL deve ser administrada após a diálise³⁷.

Pacientes com disfunção hepática⁸⁹:
Não é necessário um ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática⁸⁹.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança:
O perfil de segurança do perindopril é consistente com o perfil de segurança de um inibidor da ECA:
As mais frequentes reações adversas relatadas nos estudos clínicos e observadas com perindopril são: tontura¹²⁵, dor de cabeça¹²⁶, parestesia¹²⁷, vertigem¹²⁸, distúrbios visuais, zumbido, hipotensão²⁹, tosse, dispneia¹²⁹, dor abdominal, constipação¹³⁰, diarreia⁵⁴, disgeusia¹³¹, dispepsia¹³², náusea⁷⁷, vômito⁵⁵, prurido¹³³, erupção¹³⁴ cutânea¹³⁵, cãibras musculares e astenia¹³⁶.