Depakote Sprinkle

Epilepsia¹: Depakote® Sprinkle é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, no tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises. Também é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos no tratamento de quadros de ausência simples e complexa em pacientes adultos e crianças acima de 10 anos, e como terapia adjuvante em adultos e crianças acima de 10 anos com crises de múltiplos tipos, que inclui crises de ausência.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O divalproato de sódio é a substância ativa de Depakote® Sprinkle.

O tratamento com Depakote® Sprinkle, em alguns casos, pode produzir sinais² de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Depakote® Sprinkle é contraindicado para menores de 10 anos de idade. Depakote® Sprinkle é contraindicado para uso por pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;
• Doença ou disfunção no fígado³ significativas;
• Conhecida Síndrome⁴ de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome⁴;
• Distúrbio do ciclo da ureia⁵ (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue⁶;
• Porfiria⁷ – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina⁸ do sangue⁶.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Gerais

Recomenda-se fazer contagem de plaquetas⁹ e realização de testes de coagulação¹⁰ antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente, pois pode haver alteração nas plaquetas⁹ e coagulação¹⁰ sanguínea. O aparecimento de hemorragia¹¹, manchas roxas ou desordem na capacidade natural de coagulação¹⁰ do paciente são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Depakote® Sprinkle pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Hepatotoxicidade¹² (toxicidade¹³ no fígado³)/Disfunção hepática¹⁴: houve casos fatais de insuficiência¹⁵ do fígado³ em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado³. Toxicidade¹³ no fígado³ grave ou fatal pode ser precedida por sintomas¹⁶ não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia¹⁷, inchaço¹⁸ facial, falta de apetite e vômito¹⁹. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas²⁰, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade¹³ no fígado³. A experiência em epilepsia¹ tem indicado que a incidência²¹ de hepatotoxicidade¹² fatal diminui consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado³ significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado³ progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas¹⁶, o médico deve ser imediatamente procurado.

Pancreatite²² (inflamação²³ no pâncreas²⁴): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito¹⁹ e/ou falta de apetite, podem ser sintomas¹⁶ de pancreatite²². Na presença destes sintomas¹⁶, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite²² envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam divalproato de sódio. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. Houve casos nos quais a pancreatite²² recorreu após nova tentativa com divalproato de sódio.

Pacientes com suspeita ou conhecida doença mitocondrial: insuficiência hepática²⁵ aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática¹⁴ têm sido reportadas em pacientes com síndrome⁴ neurometabólica hereditária causada por mutação²⁶ no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome⁴ de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome⁴.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas¹⁶ sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia²⁷ inexplicável, epilepsia¹ refrataria (focal, mioclônica²⁸), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora²⁹, neuropatia³⁰ sensomotora axonal, miopatia³¹, ataxia³² cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea³³ complicada com aura occipital. O teste para mutação²⁶ de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem. Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão³⁴ hepática¹⁴ aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática¹⁴.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato de sódio devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas¹⁶. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde³⁵.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: o uso concomitante de INN com antibióticos carbapenêmicos não é recomendado.

Trombocitopenia³⁶ (diminuição no número de plaquetas⁹): a trombocitopenia³⁶ pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência²¹ de eventos adversos.

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com divalproato de sódio e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado³ normais. Pacientes que desenvolverem sinais² ou sintomas¹⁶ de alteração das funções do cérebro³⁷ por aumento de amônia no sangue⁶ inexplicável, estado de apatia¹⁷), vômito¹⁹ e mudanças no status mental durante o tratamento com Depakote® Sprinkle devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia³⁸ (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações sem sintomas¹⁶ de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma³⁹ pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Distúrbios do ciclo da ureia⁵ (DCU): foi relatada encefalopatia²⁷ hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro³⁷ por aumento de amônia no sangue⁶), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com divalproato de sódio em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia⁵.

Hipotermia³⁸ (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com divalproato de sódio, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia³⁸, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia⁴⁰ (estado de apatia¹⁷), confusão, coma⁴¹ e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia⁴² Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização, de atrofia⁴² (reversível e irreversível) do cérebro³⁷ e do cerebelo⁴³, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon⁴⁴ valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas⁴⁵ permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor⁴⁶ e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia⁴² cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais² de atrofia⁴² cerebral.

Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia com o valproato em adultos e crianças. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre⁴⁷ e reações de sensibilidade na pele⁴⁸, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios⁴⁹, inflamação²³ no fígado³ (hepatite⁵⁰), anormalidade de testes de função do fígado³, anormalidades hematológicas, coceira, inflamação²³ dos tecidos do rim⁵¹, volume menor de urina⁵², síndrome⁴ hepatorrenal (envolvendo o fígado³ e os rins⁵³), dor nas articulações⁵⁴ e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais² e sintomas¹⁶ de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.

Agravamento das convulsões: assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.

Aumento do risco de câncer⁵⁵: não é conhecido até o momento.

Aumento do risco de mutações: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia¹.

Fertilidade: a administração de divalproato de sódio pode afetar a fertilidade em homens⁵⁶. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Amenorreia⁵⁷ (ausência de menstruação⁵⁸), ovários⁵⁹ policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Resíduos de medicamento nas fezes: foram raramente relatados. É recomendado que a concentração sanguínea de valproato seja checada em pacientes que apresentam resíduos do medicamento nas fezes.

Uso em idosos:

Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção⁶⁰, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação⁶¹, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças

A experiência com crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade¹³ no fígado³ fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Em pacientes com mais de dois anos de idade que são clinicamente suspeitos de terem uma doença mitocondrial hereditária, divalproato de sódio só deve ser usado após a falha de outros anticonvulsivantes.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes

O divalproato de sódio tem um alto potencial de induzir doenças congênitas²⁰ e crianças expostas ao produto durante a gravidez⁶² têm um alto risco de malformações⁶³ congênitas²⁰ e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso⁶⁴.

Seu médico deve assegurar que:

• que as circunstâncias individuais de cada paciente sejam avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão para garantir o seu engajamento, discutir as opções terapêuticas e garantir que ela esteja ciente dos riscos e medidas necessárias para redução dos riscos;
• o potencial de gravidez⁶² seja avaliada para todas as pacientes do sexo feminino;
• a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de doenças congênitas²⁰ e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso⁶⁴ em crianças expostas ao produto durante a gravidez⁶² ;
• a paciente tenha entendido a necessidade de se submeter a um exame de gravidez⁶² antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessidade;
• a paciente seja aconselhada em relação a utilização de métodos contraceptivos e que a paciente seja capaz de manter a utilização de métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com divalproato de sódio;
• a paciente tenha entendido a necessidade de visitas regulares (pelo menos anualmente) do tratamento pelo médico especialista em epilepsia¹;
• a paciente esteja ciente de que deve consultar o médico assim que tiver planos de engravidar para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁶⁵ e antes de interromper os métodos contraceptivos;
• a paciente tenha entendido os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de divalproato de sódio e a necessidade urgente de informar seu médico caso exista possibilidade de estar grávida;
• a paciente tenha recebido um guia do paciente.

Essas condições também devem ser avaliadas para mulheres que não são sexualmente ativas a não ser que o médico considere que existem razões convincentes que indiquem que não existe risco de gravidez⁶².

Crianças e adolescentes do sexo feminino

• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente compreendam a necessidade de informa- lo assim que a paciente utilizando divalproato de sódio fique menstruada pela primeira vez (menarca⁶⁶);
• o médico responsável deve assegurar que os pais/responsáveis pela paciente que tenha menstruado pela primeira vez, tenham informações necessárias sobre os riscos de doenças congênitas²⁰ e distúrbios no desenvolvimento do sistema nervoso⁶⁴, incluindo a magnitude desses riscos para crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente intrauterino;
• para essas pacientes, o médico especialista deve reavaliar anualmente a necessidade da terapia com divalproato de sódio e considerar alternativas para o tratamento. Caso o divalproato de sódio seja o único tratamento adequado, a necessidade de utilização de métodos contraceptivos eficazes e todas as outras medidas anteriormente descritas devem ser discutidas com a paciente e os pais/responsáveis. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes que a paciente esteja sexualmente ativa.

A possibilidade de gravidez⁶² deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Depakote® Sprinkle.

Contracepção⁶⁷

Mulheres em idade fértil que estejam utilizando divalproato de sódio devem utilizar métodos contraceptivos efetivos sem interrupção durante todo o tratamento com o produto. Essas pacientes devem estar providas de informações completas quanto à prevenção a gravidez⁶² e devem ser orientadas quanto à não utilização de métodos contraceptivos. Pelo menos 1 método contraceptivo eficaz único (como dispositivo ou implante⁶⁸ intrauterino) ou 2 métodos complementares de contracepção⁶⁷, incluindo um método de barreira, deve ser utilizado. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em todos os casos, envolvendo a paciente na discussão quanto a escolhe do método contraceptivo para garantir o seu engajamento e aderência ao método escolhido. Mesmo que a paciente tenha amenorreia⁵⁷, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção⁶⁷ eficaz.

Revisão tratamento

Deve ser realizada preferencialmente com um médico especialista. O médico deve revisar o tratamento pelo menos anualmente quando o divalproato de sódio foi a escolha mais adequada para a paciente. O médico deverá garantir que a paciente tenha entendido e reconhecido os riscos de malformações⁶³ congênitas²⁰ e distúrbios no desenvolvimento neurológico em crianças expostas ao produto em ambiente intrauterino.

Planejamento da gravidez⁶²

Para a indicação de Epilepsia¹, caso a paciente estiver planejando engravidar ou engravide, o médico especialista deverá reavaliar o tratamento com divalproato de sódio e considerar alternativas terapêuticas. O médico deve realizar todo esforço necessário para fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁶⁵ e antes de interromper os métodos contraceptivos. Se a transição de tratamento não for possível, a paciente deverá receber aconselhamento adicional quanto aos riscos do uso de divalproato para o bebê para suportar a paciente quanto a decisão de fazer um planejamento familiar.

Se, apesar dos riscos conhecidos de divalproato de sódio na gestação e após uma avaliação cuidadosa levando em consideração tratamentos alternativos, em circunstâncias excepcionais a paciente grávida poderá receber divalproato de sódio para o tratamento de epilepsia¹. Nesse caso recomenda-se que seja prescrita a menor dose eficaz, dividida em diversas doses menores a serem administradas durante o dia. É preferível a escolha da formulação de liberação prolongada para se evitar altos picos de concentração plasmática.

Caso a paciente engravide, ela deve informar ao seu médico imediatamente para que o tratamento seja reavaliado e outras opções sejam consideradas. Durante a gestação, crises tônico-clônicas maternais e estado epiléptico com hipóxia⁶⁹ podem acarretar em risco de morte para a mãe e para o bebê.

Todas as pacientes expostas ao divalproato de sódio durante a gestação devem realizar um monitoramento pré-natal especializado para detectar possíveis ocorrências de defeitos no tubo neural⁷⁰ ou outras malformações⁶³.

As evidências disponíveis não indicam que a suplementação⁷¹ com folato antes da gestação possa prevenir o risco de defeitos no tubo neural⁷⁰, que podem ocorrer em qualquer gestação.

O farmacêutico deve garantir que a paciente seja aconselhada a não descontinuar o tratamento com divalproato de sódio e consultar o médico imediatamente caso esteja planejando engravidar ou engravide.

Materiais educacionais: como forma de esclarecer os profissionais de saúde³⁵ e os pacientes quanto à exposição ao divalproato de sódio, a Abbott providenciará materiais educacionais como um Guia Médico para reforçar as precauções do uso do produto. Além disso, providenciará um Guia ao Paciente quanto ao uso em mulher em idade fértil e os detalhes sobre os programas de prevenção à gravidez⁶². O Guia do Paciente deverá estar disponível para todas as pacientes em idade fértil utilizando divalproato de sódio.

Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁶².

Más formações congênitas²⁰: Filhos de mulheres com epilepsia¹ expostas a monoterapia com divalproato de sódio durante a gravidez⁶² apresentaram mais más formações congênitas²⁰. Esse risco é maior do que na população em geral (2- 3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural⁷⁰, dismorfismo facial, fissura⁷² de lábio⁷³ e palato⁷⁴, crânio⁷⁵-ostenose, problemas cardíacos, defeitos dos rins⁵³, vias urinárias e genitálias, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento:  exposição ao divalproato de sódio durante a gestação pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação têm um maior risco de apresentar transtornos relacionados ao autismo em comparação com a população geral. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao divalproato de sódio durante a gestação podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas¹⁶ de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Risco em neonatos⁷⁶:

• Casos de síndrome⁴ hemorrágica⁷⁷ foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez⁶². Essa síndrome⁴ hemorrágica⁷⁷ está relacionada com trombocitopenia³⁶ (diminuição do número de plaquetas⁹ do sangue⁶), hipofibrinogenemia (diminuição do fibrinogênio⁷⁸ do sangue⁶) e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação¹⁰. A afibrinogenemia (caso em que o sangue⁶ não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome⁴ deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina⁷⁹ K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de coagulação¹⁰ devem ser investigados em neonatos⁷⁶.
• Casos de hipoglicemia⁸⁰ (baixos níveis de açúcar⁸¹ no sangue⁶) foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram divalproato de sódio durante o terceiro trimestre da gravidez⁶².
• Casos de hipotireoidismo⁸² foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram divalproato de sódio durante a gravidez⁶².
• Síndrome⁴ de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia⁸³, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães utilizaram divalproato de sódio no último trimestre da gravidez⁶².

Lactação⁸⁴

O divalproato de sódio é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos⁷⁶/crianças lactentes⁸⁵ de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação⁸⁶ ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação⁸⁶ para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Uma vez que o divalproato de sódio pode produzir alterações do sistema nervoso central⁸⁷, especialmente quando combinado com outras substâncias com efeito semelhante, por exemplo: álcool, os pacientes não devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos que administrados junto ao valproato podem alterar sua depuração:

• Ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona): aumentam a depuração do valproato
• Antidepressivos: pouco efeito na depuração do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação quando usados junto ao valproato, levando a alterações das concentrações do valproato no sangue⁶:

• Ácido acetilsalicílico: a concentração de valproato no sangue⁶ pode aumentar.
• Antibióticos carbapenêmicos (ex: ertapenem, imipenem e meropenem): pode levar a redução significante de valproato no sangue⁶.
• Contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato no sangue⁶ e aumento das crises epiléticas.
• Felbamato: pode levar ao aumento de valproato no sangue⁶.
• Rifampicina: pode levar ao aumento de valproato no sangue⁶.
• Inibidores da protease⁸⁸ (ex: lopinavir, ritonavir e outros): podem diminuir os níveis de valproato no sangue⁶.
• Colestiramina: pode levar a uma diminuição nos níveis de valproato no sangue⁶.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância: antiácidos⁸⁹, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.

Medicamentos com outras interações:

• Amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de divalproato de sódio e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade¹³. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
• Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis sanguíneos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na administração em conjunto do divalproato de sódio e da CBZ em pacientes epilépticos.
• Clonazepam: o uso concomitante de divalproato de sódio e de clonazepam pode levar a estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
• Diazepam: a administração conjunta de divalproato de sódio aumentou a fração livre de diazepam.
• Etossuximida: o divalproato de sódio inibe o metabolismo⁹⁰ de etossuximida.
• Lamotrigina: sua dose deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com divalproato de sódio.
• Fenobarbital: o divalproato de sódio inibe o metabolismo⁹⁰ do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade¹³ neurológica.
• Fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de divalproato de sódio e fenitoína em pacientes com epilepsia¹. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do divalproato de sódio com fenobarbital.
• Propofol: pode ocorrer interação significante entre divalproato de sódio e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando administrado em conjunto com divalproato de sódio, a dose de propofol deve ser reduzida.
• Nimodipino: tratamento em conjunto com ácido valproico pode aumentar a concentração sanguínea de nimodipino até 50%.
• Tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com divalproato de sódio.
• Topiramato e/ou acetazolamida: administração em conjunto com divalproato de sódio foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia²⁷ (alterações das funções do cérebro³⁷), além de hipotermia³⁸ (queda na temperatura do corpo abaixo do normal). Os sintomas¹⁶ de encefalopatia²⁷ por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva⁹¹ ou vômito¹⁹. Pessoas com atividade mitocondrial alterada do fígado³ podem requerer maior atenção.
• Varfarina: o divalproato de sódio aumentou a fração de varfarina no sangue⁶.
• Zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV⁹², a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de divalproato de sódio.
• Quetiapina: a em conjunto com divalproato de sódio pode aumentar o risco de neutropenia⁹³ (redução no número de neutrófilos⁹⁴ no sangue⁶) ou leucopenia⁹⁵ (redução no número de leucócitos⁹⁶ no sangue⁶).

Exame laboratorial

O valproato é eliminado parcialmente pela urina⁵², como metabólito⁹⁷ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina⁵².

Irritação gastrointestinal

Administrar o medicamento juntamente com a alimentação, ou uma elevação gradual da dose a partir de um baixo nível de dose inicial pode evitar a irritação gastrointestinal.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde³⁵.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Cuidados de conservação

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz e umidade.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

Depakote® Sprinkle 125 mg: cápsulas de coloração branca e azul. Os microgrânulos são de coloração branca, praticamente sem odor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Como usar

As cápsulas de Depakote® Sprinkle são para uso oral e podem ser ingeridas inteiras ou administradas abrindo-se cuidadosamente a cápsula e espalhando todo o seu conteúdo em uma pequena porção de alimentos pastosos. A mistura medicamento/alimento deverá ser imediatamente engolida (evitar mastigar) e não estocada para o uso. Cada cápsula apresenta um tamanho adequado para permitir a fácil abertura.

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil: a terapia com divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista. O tratamento com divalproato de sódio somente deve ser iniciado em crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes. O divalproato de sódio deve ser prescrito e dispensado em conformidade com as medidas de prevenção à gravidez⁶², conforme descrito no item “3. Quando não devo usar este medicamento?” e “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?”. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.

Epilepsia¹

Dose inicial: 10-15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência – 15 mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.

Em caso de uso em conjunto com outros medicamentos antiepilépticos (tanto durante conversão para monoterapia quanto durante tratamento adjuvante), as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.

Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.

Conversão de Depakene® (ácido valproico/valproato de sódio) para Depakote® Sprinkle (divalproato de sódio)

Assim como com outros produtos que contem valproato, as doses de divalproato de sódio devem ser individualizadas e o ajuste de dose pode ser necessário. A apresentação de Sprinkle é bioequivalente às apresentações de ácido valproico/valproato de sódio. Depakote® Sprinkle deve ser administrado na mesma dose diária e no mesmo esquema que Depakene®, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, nem mastigado.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.

Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:

Frequência das Reações Adversas	Parâmetros
≥ 1/10 (≥ 10%)	muito comum
≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%)	comum (frequente)
≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%)	incomum (infrequente)
≥ 1/10.000 e < 1/1.000 (≥ 0,01% e < 0,1%)	rara
< 1/10.000 (< 0,01%)	muito rara
Não pode ser estimada	desconhecida

 

Sistemas	Frequência	Reação adversa
Alterações congênitas20, hereditárias e genéticas	Más formações congênitas20 e distúrbios de desenvolvimento – ver item 3. Advertências e Precauções.
	Desconhecida	Porfiria7 aguda
Alterações do sistema sanguíneo e linfático98	Comum	Trombocitopenia36
	Incomum	Anemia99, anemia99 hipocrômica, leucopenia95, trombocitopenia36 púrpura100.
	Desconhecida	Agranulocitose101, deficiência de anemia99 folato, anemia99 macrocítica, anemia99 aplástica, falência da medula óssea102, eosinofilia103, hipofibrinogenemia, linfocitose, macrocitose, pancitopenia104, inibição da agregação plaquetária.
Investigações	Comum	Aumento de peso, perda de peso.
	Incomum	Aumento da alanina aminotransferase1, aumento do aspartato aminotransferase, aumento creatinina105 sanguínea, diminuição de folato sanguíneo, aumento de lactato106 desidrogenase sanguíneo1, aumento de ureia5 sanguínea, aumento do nível de droga, anormalidade de testes de função do fígado31, aumento de iodo ligado à proteína, diminuição da contagem de glóbulos brancos.
	Desconhecida	Aumento de bilirrubina107 sérica1, diminuição de carnitina, anormalidade do teste de função da tireoide108.
Alteração do sistema nervoso64	Muito comum	Sonolência, tremor
	Comum	Amnesia109, ataxia32, tontura110, disgeusia111, cefaleia112, nistagmo113, parestesia114, alteração da fala.
	Incomum	Afasia115, incoordenação motora, disartria116, distonia117, encefalopatia272, hipercinesia83, hiperreflexia118, hipertonia119, hipoestesia120, hiporreflexia, convulsão3, estupor, discinesia tardia121, alteração na visão122.
	Desconhecida	Asteríxis, atrofia42 cerebelar4, atrofia42 cerebral4, desordem cognitiva91, coma41, desordem extrapiramidal, distúrbio de atenção, deficiência da memória, parkisonismo, hiperatividade psicomotora29, habilidades psicomotoras prejudicadas, sedação1235
Alteração do labirinto124 e ouvido	Comum	Zumbido no ouvido125
	Incomum	Surdez6, distúrbio auditivo, hiperacusia, vertigem126.
	Desconhecida	Dor de ouvido
Alteração respiratória, torácica e mediastino127	Incomum	Tosse, dispneia128, disfonia129, epistaxe130.
	Desconhecido	Efusão131 pleural
Alteração gastrointestinal	Muito comum	Náusea1327
	Comum	Dor abdominal, constipação133, diarreia134, dispepsia1357, flatulência, vômitos1367.
	Incomum	Incontinência137 anal, alteração anorretal, mau hálito, boca138 seca, disfagia139, eructação140, sangramento gengival, glossite141, hematêmese142, melena143, pancreatite228, tenesmo144 retal, hipersecreção salivar.
	Desconhecida	Distúrbios gengivais, hipertrofia145 gengivais, aumento da glândula parótida146.
Alteração urinária e renal147	Incomum	Hematúria148, urgência149 em urinar, poliúria150, incontinência urinária151.
	Desconhecida	Enurese152, síndrome4 Fanconi9, falência renal147, nefrite153 do túbulo-intersticial154.
Alteração nos tecidos e pele48	Comum	Alopecia15510, equimose156, prurido157, rash158 cutâneo159.
	Incomum	Acne160, dermatite161 esfoliativa, pele48 seca, eczema162, eritema nodoso163, hiperidrose164, alteração na unha, petéquias165, seborreia166.
	Desconhecida	Vasculite167 cutânea168, síndrome4 de hipersensibilidade sistêmica a drogas (Síndrome4 DRESS ou SHSD), eritema multiforme169, alteração do cabelo170, alteração do leito ungueal171, reação de fotossensibilidade, síndrome de Stevens-Johnson172, necrolise epidérmica tóxica.
Alteração tecidos conectivos e muscular esquelético	Incomum	Espasmo173 muscular, convulsão174 muscular, fraqueza muscular.
	Desconhecida	Diminuição da densidade óssea, dor óssea, osteopenia, osteoporose175, rabdomiólise176, lúpus177 eritematoso178 sistêmico179.
Alteração endócrina	Desconhecida	Hiperandrogenismo11, hipotireoidismo82, secreção inapropriada de hormônio180 antidiurético.
Alteração do metabolismo90 e nutrição181	Comum	Diminuição do apetite, Aumento do apetite.
	Incomum	Hipercalemia182, hipernatremia183, hipoglicemia80, hiponatremia184, hipoproteinemia.
	Desconhecida	Deficiência de biotina, dislipidemia, hiperamonemia, resistência à insulina185, obesidade186.
Neoplasias187 benignas, malignas e não específicas (incluem cistos e pólipos188)	Incomum	Hemangioma de pele48
	Desconhecido	Síndrome4 mielodisplástica
Desordens vasculares189	Incomum	Hipotensão190 ortostática, Pallor, desordem vascular191 periferal, vasodilatação.
Alterações gerais e condições de administração local	Muito comum	Astenia192
	Comum	Alteração na marcha, edema193 periférico.
	Incomum	Dor no peito194, edema193 facial, pirexia195.
	Desconhecida	Hipotermia38
Alteração hepatobiliar196	Desconhecida	Hepatotoxicidade12
Alteração na mama197 e sistema reprodutivo	Incomum	Amenorreia57, dismenorreia198, disfunção erétil, menorragia199, alteração menstrual, metrorragia200, hemorragia vaginal201.
	Desconhecida	Aumento das mamas202, galactorréia203, infertilidade204 masculina12, menstruação58 irregular, ovário205 policístico.
Alteração psiquiátrica	Comum	Sonhos anormais, labilidade emocional, estado de confusão, depressão, insônia, nervosismo, pensamento anormal.
	Incomum	Agitação, ansiedade, apatia17, catatonia, delírio206, humor eufórico, alucinação207, hostilidade, transtorno de personalidade.
	Desconhecido	Comportamento anormal, agressão, angústia emocional, transtorno de aprendizagem, transtorno psicótico.
Alteração cardíaca	Incomum	Bradicardia208, parada cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva209, taquicardia210.
Alteração nos olhos211	Comum	Ambliopia212, diplopia213
	Incomum	Cromatopsia, olho214 ressecado, distúrbio ocular, dor nos olhos211, desordem da lacrimal, miose215, fotofobia216, deficiência visual.
Alteração do sistema imunológico217	Desconhecida	Reação anafilática218, hipersensibilidade.
Infecção60 e infestações	Comum	Infecção60
	Incomum	Bronquite, furúnculo219, gastroenterite220, herpes simples, gripe221, rinite222, sinusite223.
	Desconhecida	Otite média224, pneumonia225, infecção60 do trato urinário226.
Lesão34, intoxicação e complicações processuais	Comum	Lesão34

1. Pode refletir em uma potencial hepatotoxicidade¹² séria.
2. Encefalopatia²⁷ com ou sem febre⁴⁷ foi identificada pouco tempo após a introdução de monoterapia com divalproato de sódio sem evidência de disfunção hepática¹⁴ ou altos níveis plasmáticos inapropriados de valproato. Apesar da recuperação ser efetiva com a descontinuação do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia²⁷ hiperamônica, particularmente em pacientes com distúrbio do ciclo de ureia⁵ subjacente. Encefalopatia²⁷ na ausência de níveis elevados de amônia também foi observada.
3. Considerar crises graves e verificar item 5. Advertências e Precauções.
4. Reversíveis e irreversíveis. Atrofia⁴² cerebral também foi observada em crianças expostas ao divalproato de sódio em ambiente uterino que levou a diversas formas de eventos neurológicos, incluindo atrasos de desenvolvimento e prejuízo psicomotor⁴⁶.
5. Observado que pacientes recebendo somente divalproato de sódio mas ocorreu em sua maioria em pacientes recebendo terapia combinada²²⁷. Sedação¹²³ normalmente diminui após a redução de outros medicamentos antiepilépticos.
6. Reversíveis ou irreversíveis.
7. Esses efeitos são normalmente transitórios e raramente requerem descontinuação da terapia.
8. Inclui pancreatite²² aguda, incluindo fatalidades.‌
9. Observada primariamente em crianças.
10. Reversíveis.‌
11. Com eventos aumentados de hirsutismo²²⁸, virilismo, acne¹⁶⁰, alopecia¹⁵⁵ de padrão masculino, andrógeno²²⁹.
12. Incluindo azoospermia²³⁰, análise de sêmen²³¹ anormal, diminuição da contagem de esperma²³², morfologia anormal dos espermatozoides²³³, aspermia e diminuição da motilidade dos espermatozoides²³³.

Informe ao seu médico, cirurgião dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?