Exelon (Solução oral)

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Exelon®
hemitartarato de rivastigmina
Solução oral 2 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução oral
Embalagens contendo frascos + 1 seringa¹ dosadora

VIA ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada 1 mL de Exelon® solução oral contém:

Veículo: benzoato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio di-hidratado, corante amarelo de quinolina e água purificada.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Tratamento de pacientes com demência³ leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer⁴, também conhecida como doença de Alzheimer⁵ provável ou doença de Alzheimer⁵.

Tratamento de pacientes com demência³ leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson⁶.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos clínicos na demência³ de Alzheimer⁴

A eficácia de Exelon® no tratamento da doença de Alzheimer⁵ foi demonstrada por estudos placebo⁷-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10–24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1–4 mg/dia e 6–12 mg/dia com placebo⁷, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que Exelon® produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos⁸ de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença. Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição⁹, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias^1,2,3.

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos:

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer⁵ – Subescala Cognitiva¹⁰ (ADAS-Cog): um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer⁵, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus): avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos⁸, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS): avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12ª semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento^1,2,3. Pacientes tratados com 6–12 mg apresentaram melhora da cognição⁹, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo⁷ apresentaram uma deterioração dessas variáveis. Os efeitos de Exelon® nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo⁷ na 26ª semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses^1,2,3.

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas¹¹ na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com Exelon®, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª semana com doses de Exelon® de 6–12 mg. Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com Exelon® em comparação aos pacientes com placebo⁷, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações¹², atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência^1,2,3.

Estudos clínicos na demência³ associada à doença de Parkinson⁶

A eficácia da rivastigmina na demência³ associada à doença de Parkinson⁶ foi demonstrada em um estudo núcleo placebo⁷-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10–24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição⁹ e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer⁵)^5,6,7.

Tabela 1. Demência³ associada à doença de Parkinson⁶

¹ ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
² Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren. ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas

1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo⁷-controlled, parallel-group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1–4mg per day and SDZ ENA 713 6–12mg per day in Patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603–346]. Volume I.
2. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo⁷-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of 1–4mg/day SDZ ENA 713 and 6–12mg/day SDZ ENA 713 in patients with mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603–356]. Volume II.
3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo⁷-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603–332]. Volume II.
4. Exelon (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
5. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo⁷-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of 3–12 mg/day of Exelon® (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Nov 04.
6. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Exelon® in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05.
7. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação/propriedade farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: inibidor seletivo da colinesterase cerebral. Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na demência³, como na doença de Alzheimer⁵, envolvem as vias neuronais colinérgicas¹³ que se projetam da base do cérebro¹⁴ anterior até o córtex cerebral e o hipocampo¹⁵. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos⁸. Acredita-se que a rivastigmina, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica¹⁶ pela diminuição da degradação da acetilcolina¹⁷ liberada por neurônios¹⁸ colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a rivastigmina aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina¹⁷ no córtex e no hipocampo¹⁵. Dessa forma, Exelon® pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos⁸ mediados pelo sistema colinérgico¹⁹, associados à doença de Alzheimer⁵ e à doença de Parkinson⁶. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos²⁰ da proteína amiloidogênica precursora de beta- amiloide (APP) e, dessa forma, das placas²¹ amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer⁵.

A rivastigmina interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano²² em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima²³ retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano²² foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis. Em pacientes com a doença de Alzheimer⁵, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano²² pela rivastigmina se mostrou dose- dependente até 6 mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano²² de pacientes com a doença de Alzheimer⁵ pela rivastigmina, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6 mg duas vezes ao dia. O efeito da rivastigmina na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano²² foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela rivastigmina da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano²² e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo²⁴ em pacientes com doença de Alzheimer⁵; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano²² se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

Absorção

A rivastigmina é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco²⁵ com a enzima²³-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3 mg é de cerca de 36%. Já a administração da solução oral de rivastigmina com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 74 min, diminui a C_máx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

Distribuição

A rivastigmina apresenta uma fraca ligação às proteínas²⁶ plasmáticas (aproximadamente 40%). A rivastigmina distribui- se igualmente entre o sangue²⁷ e o plasma²⁸ com coeficiente de partição sangue²⁷-plasma²⁸ de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma²⁸ de 40%. A rivastigmina tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8–2,7 L/kg.

Metabolismo²⁹

A rivastigmina é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito³⁰ descarbamilado. In vitro, esse metabólito³⁰ apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo²⁹ da rivastigmina. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos (vide “Interações medicamentosas”).

Excreção

A rivastigmina inalterada não é encontrada na urina³¹; a excreção renal³² dos metabólitos³³ é a principal via de eliminação. Após a administração de 14C-rivastigmina, a eliminação renal³² foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de rivastigmina nem do metabólito³⁰ descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer⁵.

População especial

Pacientes idosos: Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5 mg de rivastigmina oral, as concentrações plasmáticas de rivastigmina tenderam a ser maiores em idosos (n = 24, idade 61–71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n = 24, idade entre 19–40 anos) após a dose de 1 mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5 mg) em que as concentrações plasmáticas de rivastigmina foram 30% maiores nos idosos saudáveis do que em indivíduos jovens saudáveis. Os níveis plasmáticos do metabólito³⁰ descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer⁴ com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da rivastigmina em função da idade.

Insuficiência renal³⁴: Os níveis plasmáticos da rivastigmina foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal³⁴ grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3 mg. O clearance (depuração) da rivastigmina foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal³⁴ moderada (n = 8, GFR = 10–50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da rivastigmina foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito³⁰ descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da rivastigmina foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal³⁴ grave e moderada não está clara. Vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”.

Insuficiência hepática³⁵: Após a administração oral, a C_max da rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática³⁵ leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3 mg ou múltiplas doses de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da rivastigmina foi aproximadamente 60–65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática³⁵ leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5–6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7–9) (n = 10,comprovada por biópsia³⁶) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência³⁷ ou severidade dos efeitos adversos (vide “Posologia e modo de usar” e “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade³⁸ aguda: Os valores de DL50 oral estimados em camundongos foram de 5,6 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas). Os valores de DL50 oral estimados em ratos foram de 8,1 mg/kg (machos) e de 13,8 mg/kg (fêmeas).

Toxicidade³⁸ de dose múltipla: Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3 mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica¹⁶ do sistema nervoso central³⁹ e periférico. A tolerabilidade in vivo à rivastigmina se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade³⁸ no órgão-alvo nem alterações de patologia⁴⁰ clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Mutagenicidade: A rivastigmina não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética⁴¹ e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células⁴² portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o metabólito³⁰ principal NAP226–90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não tem potencial genotóxico.

Carcinogenicidade: Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e seu principal metabólito³⁰ foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de rivastigmina e patches.

Toxicidade³⁸ reprodutiva: Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico⁴³ relacionados à rivastigmina. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da rivastigmina na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero⁴⁴ ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia (vide “Mulheres com potencial para engravidar, gravidez⁴⁵, lactação⁴⁶ e fertilidade”).

Tolerância local: Uma potencial irritação leve da rivastigmina nos olhos⁴⁷/mucosa⁴⁸ foi identificada em um estudo em coelhos.

CONTRAINDICAÇÕES

O uso de Exelon® é contraindicado em pacientes com: conhecida hipersensibilidade à rivastigmina, a outros derivados do carbamato ou aos excipientes da fórmula (vide “Composição”). história prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite⁴⁹ alérgica de contato com rivastigmina sistema transdérmico (vide “Advertências e precauções”).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por mais do que três dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos⁵⁰ graves) (vide “Posologia e modo de usar”).

Distúrbios gastrintestinais tais como náusea⁵¹, vômito⁵² e diarreia⁵³ podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento da dose. Eles podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de Exelon® foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais⁵⁴ ou sintomas¹¹ de desidratação⁵⁵ resultante de vômitos⁵⁰ ou diarreia⁵³ prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação⁵⁵ pode estar associada a resultados graves (vide “Reações adversas”).

Pacientes com doença de Alzheimer⁵ podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a rivastigmina. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com Exelon®.

Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o tratamento por causa dos eventos.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar Exelon® em pacientes com doença do nódulo sinusal⁵⁶ ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular) (vide “Reações adversas”).

A estimulação colinérgica¹⁶ pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar obstrução urinária e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a essas patologias.

Como com outros colinomiméticos, Exelon® deve ser utilizado com precaução em pacientes que já tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.

Como outros colinomiméticos, a rivastigmina pode induzir ou exacerbar os sintomas¹¹ extrapiramidais. Em pacientes com demência³ associada à doença de Parkinson⁶ que foram tratados com Exelon® cápsulas ou solução oral, agravamento dos sintomas¹¹ parkinsonianos, em particular tremor, foram observados (vide “Reações adversas”).

Reações cutâneas⁵⁷

Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação sugestiva de dermatite⁴⁹ de contato alérgica ao Exelon® Patch e que continuam a necessitar da rivastigmina, o tratamento deve ser transferido para a rivastigmina oral somente após testes de alergia⁵⁸ negativa e sob rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes sensibilizados à rivastigmina por exposição ao patch podem não ser capazes de tomar rivastigmina em qualquer forma farmacêutica.

A dermatite⁴⁹ de contato alérgica deve ser suspeitada se reações no local de aplicação espalhar para além do tamanho do Patch, se houver evidência de uma reação mais intensa local (eritema⁵⁹ aumentando, por exemplo, edema⁶⁰, pápulas⁶¹, vesículas⁶²) e se os sintomas¹¹ não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a remoção do Patch. Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “Contraindicações”).

Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com dermatite⁴⁹ alérgica (disseminada) quando administrada rivastigmina, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (vide “Contraindicações”). Os pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

Excipientes especiais

O benzoato de sódio é um dos excipientes de Exelon® solução oral. O ácido benzoico é levemente irritante para a pele⁶³, olhos⁴⁷ e membranas mucosas⁶⁴.

População especial

Pacientes com insuficiência renal³⁴ ou hepática⁶⁵ clinicamente significante podem apresentar mais reações adversas. A dosagem de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser monitorado de perto (vide “Posologia e modo de usar”). Os pacientes com insuficiência hepática³⁵ grave não foram estudados, no entanto, Exelon® solução oral pode ser utilizado nesta população de pacientes, desde que haja acompanhamento próximo.

Mulheres com potencial para engravidar, gravidez⁴⁵, lactação⁴⁶ e fertilidade

Mulheres com potencial para engravidar: Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina em mulheres em idade fértil.

Gravidez⁴⁵: Em animais prenhas, a rivastigmina e/ou seus metabólitos³³ atravessaram a placenta. Não se sabe se isto ocorre em seres humanos. Em estudos com animais, a rivastigmina não se mostrou teratogênica⁶⁶. Entretanto, a segurança de Exelon® na gravidez⁴⁵ humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto⁶⁷.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez⁴⁵.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação⁴⁶: Em animais, a rivastigmina e/ou seus metabólitos³³ foram excretados no leite materno. Não se sabe se Exelon® é excretado no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam Exelon® não devem amamentar.

Fertilidade: Em ratos machos e fêmeas, não foram observadas reações adversas da rivastigmina na fertilidade ou desempenho reprodutivo na geração dos pais ou nos filhos (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). Não há informações disponíveis sobre os efeitos da rivastigmina na fertilidade humana.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

A demência³ da doença de Alzheimer⁵ e de Parkinson pode causar uma diminuição gradual da capacidade de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A rivastigmina pode induzir tonturas⁶⁸ e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em pacientes com demência³ tratados com Exelon®, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada pelo médico.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo²⁹ mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450. Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Interações antecipadas, resultando em uso concomitante não recomendado

metoclopramida: Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e rivastigmina.

Medicamentos que agem no sistema colinérgico¹⁹: Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A rivastigmina também pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).

Relaxantes musculares do tipo succinilcolina: Como um inibidor de colinesterase, a rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia⁶⁹.

Interações observadas a serem consideradas

Betabloqueadores: Efeitos aditivos que levam à bradicardia⁷⁰ (o que pode resultar em síncope⁷¹) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.

Interação com nicotina: A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de rivastigmina em 23% em pacientes com demência³ de Alzheimer⁴ (n = 75 fumantes e 549 não fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de rivastigmina.

Interações com medicamentos geralmente usados concomitantemente

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina⁷² induzido pela varfarina não é afetado pela administração de rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e rivastigmina.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos⁷³, antieméticos⁷⁴, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não esteroidais, estrógenos, analgésicos⁷⁵, benzodiazepínicos e anti- histamínicos, não foi associada às alterações na cinética⁷⁶ de rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

A solução oral devem ser conservadas em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). A solução oral deve ser mantida na posição vertical e não deve ser congelada.

O prazo de validade da solução oral é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Líquido límpido, levemente amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Administração: Exelon® solução oral deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite. A quantidade prescrita da solução oral de Exelon® deve ser retirada do frasco utilizando-se a seringa¹ dosadora que acompanha este medicamento. A solução oral de Exelon® deve ser administrada diretamente da seringa¹ dosadora. Exelon® solução oral e cápsulas podem ser substituídos em doses iguais.

Dose inicial: 1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de medicamentos colinérgicos devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.

Ajuste de dose: a dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia. Aumentos subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea⁵¹, vômito⁵², dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que apresentou boa tolerabilidade.

Dose de manutenção: 1,5 mg a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada.

Dose máxima diária recomendada: 6 mg duas vezes ao dia.

Reinício da terapia: a incidência³⁷ e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses maiores.

Se o tratamento for interrompido por um período de mais do que três dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme descrito anteriormente.

População especial

Pacientes pediátricos: O uso de Exelon® em crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Insuficiência renal³⁴ ou hepática⁶⁵: Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal³⁴ ou hepática⁶⁵. No entanto, devido ao aumento da exposição em insuficiência renal³⁴ moderada e insuficiência hepática³⁵ leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal³⁴ ou hepática⁶⁵ clinicamente significativas podem apresentar mais reações adversas dose-dependente.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas⁷⁷ (38%) e vômitos⁵⁰ (23%), especialmente durante a titulação. Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às reações adversas gastrintestinais e perda de peso.

As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão classificadas segundo a frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10); incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 2. Reações adversas em pacientes com demência³ de Alzheimer⁴ tratados com Exelon® cápsulas ou Exelon® solução oral

Infecções⁷⁸ e infestações

• Muito rara: infecção⁷⁹ urinária.

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: agitação, confusão, pesadelos e ansiedade.
• Incomum: insônia e depressão.
• Muito rara: alucinações¹².

Distúrbios do sistema nervoso⁸⁰

• Muito comum: tontura⁸¹.
• Comum: dor de cabeça⁸², sonolência e tremor.
• Incomum: síncope⁷¹.
• Rara: convulsões.

Distúrbios cardíacos

• Rara: angina⁸³ pectoris e infarto do miocárdio⁸⁴.
• Muito rara: arritmia⁸⁵ cardíaca (por ex.: bradicardia⁷⁰, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial e taquicardia⁸⁶).

Distúrbios vasculares⁸⁷

• Muito rara: hipertensão⁸⁸.

Distúrbios gastrintestinais

• Muito comum: náusea⁵¹, vômito⁵², diarreia⁵³ e perda do apetite.
• Comum: dor abdominal e dispepsia⁸⁹.
• Rara: úlceras⁹⁰ gástrica e duodenal.
• Muito rara: hemorragia⁹¹ gastrintestinal, pancreatite⁹² e vômito⁵² grave associado à ruptura esofágica.

Distúrbios hepatobiliares⁹³

• Incomum: alterações nos testes de função hepática⁶⁵.

Distúrbios da pele⁶³ e tecidos subcutâneos

• Comum: hiperidrose⁹⁴.
• Rara: erupção⁹⁵ cutânea⁹⁶ e prurido⁹⁷.

Distúrbios gerais e condições no local da administração

• Comum: fadiga⁹⁸, astenia⁹⁹ e indisposição.
• Incomum: queda.

Laboratorial

• Comum: perda de peso.

Tabela 3. Reações adversas relatadas durante estudo clínico de 24 semanas em pacientes com demência³ associada com a doença de Parkinson⁶ tratados com Exelon® cápsulas.

* O agravamento da doença de Parkinson⁶ no estudo 2315 foi avaliado pelos relatos de reações adversas pré- identificadas (tremor, bradicinesia¹⁰², rigidez da roda dentada e queda) e cada um deles foi listado com as frequências correspondentes.

Reações adversas adicionais observadas durante estudo aberto prospectivo¹⁰⁵ de 76 semanas, em pacientes com demência³ associada à doença de Parkinson⁶ e tratados com Exelon® cápsulas: hipertensão⁸⁸, hipotensão¹⁰⁶ (comum).

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em estudo clínico, em pacientes com demência³ associada à doença de Parkinson⁶ tratados com Exelon® Patch: agitação, depressão (comum).

Reações adversas adicionais obtidas de relatos espontâneos pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram identificadas com Exelon® solução oral baseadas em relatos espontâneos na pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer a relação causal relacionada à exposição do medicamento.

Frequência desconhecida: desidratação⁵⁵, agressividade e agitação, sintomas¹¹ extrapiramidais em pacientes com demência³ de Alzheimer⁴, doença do nódulo sinusal⁵⁶, hepatite¹⁰⁷ e síndrome de Stevens-Johnson¹⁰⁸ dermatite⁴⁹ alérgica (disseminada).

Reações adversas adicionais relatadas com Exelon® Patch

Comum: incontinência urinária¹⁰⁹.

Incomum: acidente vascular cerebral¹¹⁰, delírio¹¹¹ e hiperatividade psicomotora¹¹². Raramente relatadas: eritema⁵⁹, urticária¹¹³, bolhas e dermatite⁴⁹ alérgica.

Informações de estudos clínicos em pacientes com demência³ associada à doença de Parkinson⁶

A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração conduzido com Exelon® em pacientes com demência³ associada à doença de Parkinson⁶ com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson⁶.

Tabela 4. Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson⁶ em pacientes com demência³ associada à doença de Parkinson⁶ (Estudo B2311)

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Sintomas¹¹: a maioria dos casos de superdose acidental não foi associada a nenhum sinal¹¹⁵ ou sintoma¹¹⁶ clínico e quase todos os pacientes envolvidos continuaram o tratamento com Exelon®. Nos casos em que ocorreram sintomas¹¹, estes incluíram náuseas⁷⁷, vômitos⁵⁰, diarreia⁵³, dor abdominal, tontura⁸¹, tremor, dor de cabeça⁸², sonolência, bradicardia⁷⁰, estado de confusão, hiperidrose⁹⁴, hipertensão⁸⁸, alucinações¹² e mal-estar. A superdose com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica¹⁶ caracterizada por náusea⁵¹ severa, vômito⁵², salivação, sudorese¹⁰⁴, bradicardia⁷⁰, hipotensão¹⁰⁶, depressão respiratória e convulsões. A fraqueza muscular é uma possibilidade e pode resultar em morte se os músculos respiratórios¹¹⁷ estiverem envolvidos. Devido ao conhecido efeito vagotônico dos inibidores de colinesterase sobre o coração¹¹⁸, bradicardia⁷⁰ e/ou síncope⁷¹ podem também ocorrer.

Desfecho fatal foi raramente relatado com superdose de rivastigmina e a relação com a rivastigmina não ficou clara. Os sintomas¹¹ de superdose e os resultados variam de paciente para paciente¹¹⁹, e a gravidade do resultado não é previsivelmente relacionada com a quantidade da superdose.

Tratamento: uma vez que a rivastigmina apresenta meia-vida plasmática de cerca de 1 hora e a duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, é recomendado que, em casos de superdose assintomática, nenhuma dose de Exelon® deva ser administrada pelas próximas 24 horas. Nos casos de superdose acompanhada por vômito⁵² e náusea⁵¹ grave, o uso de antieméticos⁷⁴ deve ser considerado. Tratamento sintomático¹²⁰ para outros eventos adversos deve ser realizado, se necessário.

Na superdose grave, a atropina pode ser utilizada. Recomenda-se uma dose inicial i.v. de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Não é recomendado o uso da escopolamina como antídoto¹²¹.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
 

MS – 1.0068.0099
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
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Indústria Brasileira

Solução oral:
Fabricado por: Delpharm Huningue S.A.S., Huningue, França.

SAC 0800 888 3003