Doceglennu

Este medicamento é destinado aos tratamentos de:

Câncer¹ de mama²
Câncer¹ de mama² adjuvante
Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer¹ de mama² operável, com linfonodo³ positivo (cujas células⁴ cancerosas já atingiram os linfonodos⁵).
Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer¹ de mama² operável, linfonodo³-negativo (cujas células⁴ cancerosas ainda não atingiram os linfonodos⁵) e que tenham um ou mais fatores de alto risco, tais como: tamanho do tumor⁶ > 2 cm, idade < 35 anos, status de receptor hormonal⁷ negativo, tumor⁶ grau 2 ou 3.

Doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de Doceglennu em associação com trastuzumabe (AC- TH) é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer¹ de mama² operável cujos tumores superexpressam o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).

Doceglennu em associação com trastuzumabe e carboplatina (TCH) é indicado para o tratamento adjuvante (após a cirurgia) de pacientes com câncer¹ de mama² operável cujos tumores superexpressam HER2.

Câncer¹ de mama² metastático
Doceglennu em associação com doxorrubicina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de mama² localmente avançado ou com metástase⁸ (tumor⁶ espalhado para outras partes do corpo) que não receberam quimioterapia⁹ anterior para esta condição.

Doceglennu em monoterapia é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de mama² localmente avançado ou com metástase⁸ após falha de terapia citotóxica. Quimioterapia⁹ anterior deve ter incluído a administração de antraciclina ou agente alquilante.

Doceglennu em associação com capecitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de mama² localmente avançado ou com metástase⁸ após falha de quimioterapia⁹ citotóxica. Terapia anterior deve ter incluído a administração de antraciclina.

Doceglennu em associação com trastuzumabe é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de mama² com metástase⁸ cujos tumores superexpressam o receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) e que anteriormente não receberam quimioterapia⁹ para doença com metástase⁸.

Câncer¹ de pulmão¹⁰ de não-pequenas células⁴
Doceglennu é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de pulmão¹⁰ de não-pequenas células⁴ localmente avançado ou com metástase⁸, mesmo após falha de quimioterapia⁹ anterior.

Doceglennu em associação com cisplatina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de pulmão¹⁰ de não-pequenas células⁴ não-operável, localmente avançado ou com metástase⁸ que não tenham recebido quimioterapia⁹ para esta condição. (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Câncer¹ de ovário¹¹
Doceglennu é indicado para o tratamento de tumor⁶ maligno metastático de ovário¹¹ após falha de quimioterapia⁹ de primeira linha ou subsequente.

Câncer¹ de próstata¹²
Doceglennu em associação com prednisona ou prednisolona é indicado para o tratamento de pacientes com câncer¹ de próstata¹² com metástase⁸ androgênio independente (que não respondem ao tratamento hormonal).

Adenocarcinoma¹³ gástrico (no estômago¹⁴)
Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de pacientes com tumor⁶ maligno avançado no estômago¹⁴, incluindo a junção gastroesofágica¹⁵ (região que une estômago¹⁴ e esôfago¹⁶), que não receberam quimioterapia⁹ anterior para a doença avançada.

Câncer¹ de cabeça¹⁷ e pescoço¹⁸
Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila é indicado para o tratamento de indução de pacientes com tumor⁶ maligno de células⁴ escamosas de cabeça¹⁷ e pescoço¹⁸ localmente avançado na cavidade oral¹⁹, orofaringe²⁰, hipofaringe²¹ e laringe²².

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O princípio ativo de Doceglennu atua nos processos celulares impedindo que as células⁴ consigam terminar o processo de divisão e multiplicação celular, reduzindo assim a proliferação das células⁴ tumorais.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Doceglennu não deve ser utilizado nos seguintes casos:

Em pacientes com história de reações alérgicas severas ao docetaxel ou ao polissorbato 80;
Em pacientes com contagem do número de neutrófilos²³ (quantidade de um certo tipo de células brancas do sangue²⁴) < 1.500 células⁴/mm³;
Quando houver contraindicações a outros fármacos, estas também são aplicadas quando associados com docetaxel.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas;
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com redução severa da função do fígado²⁵;

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez²⁶.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Doceglennu deve ser administrado somente sob supervisão médica com experiência na utilização de medicamentos utilizados no tratamento do câncer¹. Deverão estar disponíveis recursos de suporte apropriados, devido à possibilidade da ocorrência de reações alérgicas. Durante a administração, recomenda-se a realização de cuidadosa monitorização das funções vitais.

Um corticosteroide oral (veja a seguir para câncer¹ de próstata¹²), como dexametasona 16 mg/dia (por exemplo: 8 mg, 2 vezes ao dia) durante 3 dias, com início no dia anterior à administração de Doceglennu, a menos que contraindicado, pode reduzir a incidência²⁷ e a severidade da retenção de líquidos, assim como a severidade das reações alérgicas.

Doceglennu pode causar eventos adversos sérios, incluindo morte.
A chance de morte em pessoas recebendo Doceglennu é mais alta nos seguintes casos:

• Se o paciente tem problemas relacionados ao fígado²⁵;
• Se o paciente recebe doses elevadas de docetaxel;
• Se o paciente tem câncer¹ de pulmão¹⁰ de não-pequenas células⁴ e foi tratado com medicamentos quimioterápicos que contenham platina.

Este medicamento reduz o número de alguns tipos de células⁴ do sangue²⁸ em seu corpo. Devido a isso, você pode sangrar ou ter infecções²⁹ mais facilmente. Para evitar esses problemas, evite o contato com pessoas próximas que estão doentes ou que tenham infecções²⁹. Lave as mãos³⁰ frequentemente. Evite os esportes brutos ou outras situações onde você poderia se machucar, cortar ou ferir. Escove seus dentes delicadamente. Tenha cuidado ao usar objetos cortantes, incluindo navalhas e alicates de unha.

Converse com seu médico antes de vacinar-se contra a gripe³¹ ou com outras vacinas enquanto estiver recebendo este medicamento. Vacinas podem não funcionar tão bem, ou deixá-lo doente (com infecções²⁹ graves ou fatais) enquanto estiver usando este medicamento.

O regime de pré-tratamento para câncer¹ de próstata¹² é dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas e 1 hora antes da infusão de Doceglennu.

Reações alérgicas
Deve-se observar rigorosamente a ocorrência de reações alérgicas, especialmente durante a primeira e a segunda administração. Podem ocorrer reações alérgicas minutos após o início da administração de Doceglennu, sendo que devem estar disponíveis recursos para o tratamento da pressão baixa e contração dos brônquios³² e bronquíolos³³. Em pacientes que receberam pré-medicação, ocorreram reações severas como erupções cutâneas³⁴ e vermelhidão generalizadas, pressão muito baixa, contração dos brônquios³² e bronquíolos³³ ou muito raramente reação alérgica³⁵ grave e fatal. Reações alérgicas requerem interrupção imediata do tratamento e terapia apropriada. O retratamento com Doceglennu não é indicado caso ocorram reações alérgicas severas.
Pacientes que, previamente, apresentaram reações de hipersensibilidade com paclitaxel, podem desenvolver reações de hipersensibilidade potencialmente fatais ao docetaxel.

Neutropenia³⁶ (diminuição do número de neutrófilos²³ no sangue²⁸)
O estágio extremo da neutropenia³⁶ ocorreu com uma mediana de 7 dias, porém este intervalo pode ser menor em pacientes pré-tratados por longos períodos. Deve-se realizar frequente monitorização do exame de sangue²⁸ completo em pacientes recebendo tratamento com Doceglennu. O tratamento deve ser retomado somente quando a contagem de neutrófilos²³ retomar um nível ≥ 1.500 células⁴/mm³ (vide Como devo usar este medicamento?).

Os pacientes tratados com Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila devem receber G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos³⁷) preventivo³⁸ para aliviar o risco de neutropenia³⁶ complicada (acompanhada de febre³⁹, prolongada ou infecção⁴⁰ com neutropenia³⁶) e devem ser rigorosamente monitorizados.

Os pacientes tratados com Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAC) devem receber G-CSF (fator de estimulação de colônias de granulócitos³⁷) preventivo³⁸ primário para diminuir o risco de neutropenia³⁶ complicada (acompanhada de febre³⁹, prolongada ou infecção⁴⁰ neutropênica) e devem ser rigorosamente monitorizados.

Reações gastrointestinais
Pacientes com neutropenia³⁶ devem ter cuidado, particularmente para o risco de desenvolver complicações gastrointestinais. Pode-se desenvolver enterocolite (inflamação⁴¹ no intestino) a qualquer momento, podendo levar à morte logo no início do tratamento. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para manifestações recentes de toxicidade⁴² gastrointestinal severa.

Reações na pele⁴³
Foi observada vermelhidão na pele⁴³, localizada nas extremidades (palma das mãos³⁰ e planta dos pés), com inchaço⁴⁴ seguido por descamação⁴⁵.

Sistema nervoso⁴⁶
O desenvolvimento de sinais⁴⁷ e/ou sintomas⁴⁸ neurossensoriais severos (da função da sensibilidade do sistema nervoso periférico⁴⁹) foi observado e requer uma redução de dose.
Foram relatados graves sintomas⁴⁸ neurossensoriais, tais como parestesia⁵⁰ (sensações cutâneas³⁴ subjetivas como por ex., frio, calor, formigamento, pressão), disestesia⁵¹ (enfraquecimento ou alteração na sensibilidade dos sentidos, sobretudo do tato, entorpecimento), dor, podendo ser necessário a redução da dose ou interrupção do tratamento.

Toxicidade⁴² cardíaca (do coração⁵²)
Foi observada redução da função cardíaca em pacientes que receberam Doceglennu em associação com trastuzumabe, particularmente após quimioterapia⁹ contendo antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina). Tal reação mostrou-se de moderada a severa e foi associada com morte (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?).
Arritmia⁵³ ventricular (descompasso dos batimentos no ventrículo do coração⁵²) incluindo taquicardia⁵⁴ ventricular (algumas vezes fatal) foi reportada em pacientes tratados com Doceglennu em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida. Recomenda-se avaliação cardíaca basal.

Distúrbios da visão⁵⁵
Edema Macular⁵⁶ Cistoide (EMC) (edema⁵⁷ na mácula⁵⁸ na retina⁵⁹ que pode levar a alterações visuais) tem sido reportado em pacientes tratados com Doceglennu, bem como com outros taxanos. Pacientes com visão⁵⁵ comprometida devem ser submetidos a um exame oftalmológico completo. Em caso de diagnóstico⁶⁰ de EMC, o tratamento com Doceglennu deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser iniciado.

Leucemia⁶¹
No tratamento adjuvante do câncer¹ de mama², o risco de mielodisplasia tardia ou leucemia⁶¹ mieloide (tipos de câncer¹ da medula óssea⁶²) requer acompanhamento através de exame de sangue²⁸ (vide Quais os males que este medicamento pode me causar?).

Excipientes
A quantidade de etanol no Doceglennu pode ser prejudicial em pacientes que sofrem de alcoolismo e também deve ser considerada em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, em crianças e nos pacientes do grupo de risco⁶³, como pacientes com redução da função do fígado²⁵ ou com epilepsia⁶⁴.
Devem ser considerados possíveis efeitos sobre o Sistema Nervoso Central⁶⁵.
A quantidade de etanol no Doceglennu pode alterar o efeito de outros medicamentos.
A quantidade de etanol no Doceglennu pode prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Risco de uso por via de administração não recomendada
Não há estudos dos efeitos de Doceglennu administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via intravenosa.

Alteração na capacidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. A quantidade de etanol no Doceglennu e os efeitos colaterais⁶⁶ do produto podem prejudicar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Portanto, os pacientes devem ser avisados sobre o potencial impacto dos efeitos colaterais⁶⁶ do produto na capacidade de dirigir ou operar máquinas, e devem ser avisados para não conduzirem veículos ou operarem máquinas se eles apresentarem esses efeitos colaterais⁶⁶ durante o tratamento.

Gravidez²⁶ e amamentação⁶⁷
Doceglennu pode causar dano ao feto⁶⁸ quando administrado a mulheres grávidas. Portanto, Doceglennu não deve ser utilizado durante a gravidez²⁶. Mulheres em idade fértil que estejam em tratamento com Doceglennu devem evitar a gravidez²⁶ e informar imediatamente o médico caso isto ocorra (vide Quando não devo usar este medicamento?).

Devido às potenciais reações adversas de docetaxel em bebês⁶⁹ que estão sendo amamentados, a amamentação⁶⁷ deve ser descontinuada durante o tratamento com Doceglennu.
A quantidade de etanol no Doceglennu pode ser prejudicial em mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Populações especiais
Pacientes pediátricos
Eficácia não foi estabelecida em crianças.

Pacientes idosos
Existe um maior risco de ocorrência de reações adversas sérias decorrentes do tratamento e também interrupção do tratamento em pacientes idosos com mais de 60 anos do que naqueles com menos de 60 anos, tratados com Doceglennu e capecitabina. Em geral não há recomendações especiais para o uso de Doceglennu em pacientes idosos. No caso de associação de Doceglennu com capecitabina, ver as instruções recomendadas em bula pelo fabricante do produto à base de capecitabina.

Com relação aos regimes de tratamento com Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida e trastuzumabe (AC-TH) e Doceglennu em associação com carboplatina e trastuzumabe (TCH), não foi possível obter conclusões a respeito dos eventos adversos por idade, pelo baixo número de pacientes destas idades nos estudos clínicos.

Em estudos com pacientes com câncer¹ de pulmão¹⁰ de não-pequenas células⁴ tratados com docetaxel e cisplatina e que receberam quimioterapia⁹ prévia não foi observada nenhuma diferença total na efetividade quando pacientes mais idosos foram comparados aos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos no grupo Doceglennu + cisplatina, houve uma maior tendência à diarreia⁷⁰ e neurotoxicidade de grau 3/4 (ambas mais frequentes e graves) em comparação ao grupo vinorelbina + cisplatina.

No estudo com pacientes com câncer¹ de próstata¹² tratados com docetaxel e prednisona ou prednisolona, não foram identificadas diferenças na eficácia entre pacientes idosos e mais jovens. Em pacientes tratados com docetaxel a cada 3 semanas, a incidência²⁷ de anemia⁷¹ (diminuição de glóbulos vermelhos do sangue²⁸), infecção⁴⁰, alterações nas unhas⁷², anorexia⁷³ e perda de peso ocorreu em proporção ≥ 10% maior que em pacientes com 65 anos ou mais comparados a pacientes mais jovens.

No estudo com pacientes com câncer¹ gástrico tratados com docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila (TCF), o número de pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais foi insuficiente para determinar se eles reagem diferentemente dos pacientes mais jovens. Entretanto, a incidência²⁷ de eventos adversos sérios foi mais elevada nos pacientes idosos comparada aos pacientes mais jovens. A incidência²⁷ dos seguintes eventos adversos (todos os graus): sonolência anormal, inflamações⁷⁴ na mucosa⁷⁵ da boca⁷⁶, diarreia⁷⁰, neutropenia³⁶ (diminuição do número de neutrófilos²³ no sangue²⁸) acompanhada de febre³⁹/infecção⁴⁰ com neutropenia³⁶ ocorreram nos valores ≥ 10% mais elevado em pacientes que tinham 65 anos de idade ou mais comparado aos pacientes mais jovens. Os pacientes idosos tratados com TCF devem ser rigorosamente monitorizados.

Nos estudos com pacientes com câncer¹ de cabeça¹⁷ e pescoço¹⁸ que receberam tratamento de indução com docetaxel em associação com cisplatina e fluoruracila (TPF) não foi possível determinar se pacientes idosos responderam diferentemente dos pacientes mais jovens.

Outros grupos de risco Retenção de líquidos
Pacientes com retenção severa de líquidos, como presença de líquido na região da membrana que reveste os pulmões⁷⁷ e cavidade do tórax⁷⁸, na membrana que reveste o coração⁵² e na cavidade abdominal⁷⁹ devem ser rigorosamente monitorizados.

Pacientes com redução da função do fígado²⁵
Pacientes com níveis de enzimas hepáticas⁸⁰ acima do limite normal têm maior risco de desenvolver reações adversas severas e devem ser rigorosamente monitorizados.
No caso de alterações bastante elevadas nos níveis de certas enzimas hepáticas⁸⁰ e de bilirrubina⁸¹, não é recomendado ajuste de dose e docetaxel não deve ser utilizado, salvo se estritamente indicado pelo médico.
Converse com o seu médico caso você tenha alguma doença do fígado²⁵.

Não existem dados disponíveis em pacientes com redução da função do fígado²⁵, tratados com docetaxel em associação.
A quantidade de etanol no Doceglennu deve ser considerada quando for administrado a pacientes com redução da função do fígado²⁵.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Medicamento-medicamento:
O metabolismo⁸² do docetaxel pode ser modificado pela administração concomitante de medicamentos que interagem com o citocromo P450-3A, tais como ciclosporina, terfenadina, cetoconazol, eritromicina e troleandomicina. Portanto, deve-se ter cautela quando da administração concomitante destas substâncias, visto que existe risco de interação significativa.

O uso concomitante de Doceglennu com potentes inibidores da CYP3A4 (como por exemplo: cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) deve ser evitado.

No caso de coadministração com inibidores da CYP3A4, a ocorrência de reações adversas de Doceglennu pode aumentar, como uma consequência da redução do metabolismo⁸². Se o uso concomitante de um potente inibidor do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol) não pode ser evitado, é necessária uma supervisão médica rigorosa e ajuste de dose de Doceglennu pode ser necessário durante o tratamento com o potente inibidor de CYP3A4. Em um estudo farmacocinético com 7 pacientes, a coadministração de docetaxel com o cetoconazol, potente inibidor da CYP3A4, levou a uma redução significativa do clearance de docetaxel em 49%.

Informe o seu médico se você está tomando, ou tomou recentemente, qualquer outro medicamento, incluindo medicamentos obtidos sem prescrição médica. Doceglennu ou a outra medicação podem não funcionar tão bem quanto esperado e você pode estar mais susceptível a eventos adversos

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde⁸³.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Doceglennu deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura abaixo de 25°C, protegido da luz. O congelamento não afeta adversamente o produto.

Prazo de validade:
Doceglennu 20 mg/1 ml: 24 meses a partir da data de fabricação
Doceglennu 80 mg/4 ml: 24 meses a partir da data de fabricação

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Não é recomendado o contato do concentrado não diluído com equipamento ou dispositivos plastificantes de PVC utilizados para preparar soluções para infusão.
Uma vez adicionada, conforme recomendações, à bolsa de infusão, a solução para infusão de Doceglennu, se armazenada abaixo de 25°C e luminosidade normal, é estável por 6 horas. A solução deve ser utilizada dentro de 6 horas (incluindo 1 hora de infusão intravenosa).
Adicionalmente, a estabilidade física e química da solução para infusão em uso, preparada conforme recomendado, foi demonstrada em bolsas que não contêm PVC por até 48 horas quando armazenada entre 2° e 8°C e luminosidade normal.
A solução para infusão de Doceglennu é supersaturada, portanto, pode cristalizar com o tempo. Se aparecerem cristais, a solução não deve mais ser utilizada, devendo ser descartada.

Características físicas do medicamento
Doceglennu é uma solução amarela pálida a amarela acastanhada, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Por ser um medicamento que deverá ser manipulado e administrado exclusivamente por profissionais especializados, as orientações para manipulação, diluição, preparo da infusão intravenosa, administração e descarte do medicamento, bem como as posologias para os diferentes focos e períodos de tratamento estão contidas no texto de bula destinado aos profissionais de saúde⁸³. Em caso de dúvidas, consulte o seu médico.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Seu médico terá as instruções de quando administrar este medicamento para você. Entretanto, se você acha que uma dose não foi administrada, converse com seu médico.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico, médico ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

As reações adversas consideradas possíveis ou provavelmente relacionadas à administração de Doceglennu foram observadas em pacientes tratados com Doceglennu isoladamente (monoterapia) ou em associação, com parâmetros da função do fígado²⁵ normais.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas:
Muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento), incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento), rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento), muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Reações relacionadas ao sangue²⁸
Diminuição da produção de células sanguíneas⁸⁴ e outras reações adversas relacionadas ao sangue²⁸ incluem:

• Muito comuns: neutropenia³⁶ (diminuição do número de neutrófilos²³ no sangue²⁸) (96,6% dos casos) foi a reação adversa mais frequente em pacientes que não receberam fator estimulador de colônias de granulócitos³⁷ e mostrou-se reversível e não cumulativa (atingiu-se o valor extremo inferior em média no sétimo dia e a duração mediana da neutropenia³⁶ severa foi de sete dias); neutropenia³⁶ grau 3/4 (32%) em pacientes tratadas com Doceglennu e trastuzumabe; neutropenia³⁶ febril (11,8%), infecções²⁹ (20%) e anemia⁷¹ (< 11 g/dL): 90,4% foram as reações ocorridas em pacientes tratados com Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m2;
• Comuns: infecções²⁹ severas (4,6%) associadas com a contagem de neutrófilos²³ < 500 células⁴/mm3, trombocitopenia⁸⁵ (diminuição do número de plaquetas⁸⁶ no sangue²⁸) (7,8%), hemorragia⁸⁷ (2,4%) (raramente associada com trombocitopenia⁸⁵ severa, infecções²⁹ severas (5,7%, incluindo infecção⁴⁰ generalizada e pneumonia⁸⁸, fatal em 1,7%) e anemia⁷¹ severa (8,9% (< 8 g/dL) ocorreram em pacientes tratados com Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m2);

Incomum: trombocitopenia⁸⁵ severa (0,2%); leucemia⁶¹ mielóide aguda e síndrome⁸⁹ mielodisplásica (tipos de câncer¹ da medula óssea⁶²) podem ocorrer em pacientes que são tratados com docetaxel juntamente com certos tratamentos anticâncer.

• Frequência desconhecida: linfoma⁹⁰ não-Hodgkin (produção de linfócitos anormais que se originam nos gânglios linfáticos⁹¹, tipo de câncer¹ que afeta o sistema imune⁹²), câncer¹ de rim⁹³ e outros cânceres podem ocorrer em pacientes que são tratados com docetaxel juntamente com certos tratamentos anticâncer.

Reações alérgicas

• Muito comuns: reações alérgicas (25,9%), ocorrendo geralmente dentro de poucos minutos após o início da administração de Doceglennu, usualmente de intensidade leve a moderada. Os sintomas⁴⁸ frequentemente relatados com o uso de Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m² foram vermelhidão, erupção⁹⁴ na pele⁴³ com ou sem coceira, aperto no peito⁹⁵, dor lombar, falta de ar e febre³⁹ medicamentosa ou calafrio⁹⁶.
• Comuns: reações alérgicas severas (5,3%), que desapareceram após descontinuação da administração e emprego de tratamento apropriado.

Reações da pele⁴³

• Muito comuns: alterações nas unhas⁷² (27,9%) caracterizadas por alteração na cor, dor e descolamento; reações reversíveis na pele⁴³ (56,6%) geralmente consideradas de intensidade leve a moderada.

As reações foram caracterizadas por erupção⁹⁴ na pele⁴³, incluindo erupções localizadas principalmente nos pés e mãos³⁰, mas também nos braços, face⁹⁷ ou tórax⁷⁸, e frequentemente associadas com coceira. Geralmente ocorreram erupções dentro de uma semana após a administração de Doceglennu.

• Comuns: sintomas⁴⁸ severos como erupções seguidas por descamação⁴⁵, que raramente causaram a interrupção do tratamento com Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m², foram relatados com menor frequência (5,9%).

Em alguns casos vários fatores como infecções²⁹ simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações.

Foram relatadas reações adversas cutâneas³⁴ graves (SCAR), como a síndrome de Stevens-Johnson⁹⁸ (SSJ), necrólise epidérmica tóxica⁹⁹ (NET) e a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) associadas ao tratamento com docetaxel. Os sintomas⁴⁸ de SJS e TEM podem incluir bolhas, descamação⁴⁵ ou sangramento em qualquer parte da sua pele⁴³ (incluindo os lábios, olhos¹⁰⁰, boca⁷⁶, nariz¹⁰¹, genitais, mãos³⁰ ou pés) com ou sem erupção⁹⁴ cutânea¹⁰². Também pode ter sintomas⁴⁸ de gripe³¹ ao mesmo tempo, como febre³⁹, calafrios¹⁰³ ou músculos¹⁰⁴ doloridos. – Os sintomas⁴⁸ de AGEP podem incluir erupção⁹⁴ cutânea¹⁰² vermelha escamosa¹⁰⁵ generalizada com lesões¹⁰⁶ na pele⁴³ (incluindo as dobras cutâneas³⁴, tronco e extremidades superiores) e bolhas acompanhadas de febre³⁹.

Se desenvolver reações cutâneas³⁴ graves ou qualquer uma das reações listadas acima, contate imediatamente o seu médico ou profissional de saúde⁸³.

Retenção de líquidos
Reações adversas relacionadas à retenção de líquidos foram obtidas de 92 pacientes tratados com 100 mg/m2 de Doceglennu em monoterapia (utilizado isoladamente).

• Muito comum: retenção de líquidos em 64,1% dos pacientes que receberam 3 dias de pré- medicação;
• Comuns: retenção severa de líquidos (6,5%) em pacientes que receberam 3 dias de pré- medicação.

Foram relatados eventos como inchaço⁴⁴ periférico e com menor frequência a presença de líquido na região da membrana que recobre o pulmão¹⁰ e cavidade do tórax⁷⁸, na membrana que recobre o coração⁵², na cavidade abdominal⁷⁹ e aumento de peso. O inchaço⁴⁴ periférico geralmente inicia-se nas extremidades inferiores e pode generalizar-se com um aumento de peso igual ou superior a 3 kg. A retenção de líquidos é cumulativa em incidência²⁷ e severidade (vide O que devo saber antes de usar este medicamento?).

Em pacientes tratados com 100 mg/m2 de Doceglennu em monoterapia, a dose cumulativa mediana para interrupção do tratamento foi superior a 1.000 mg/m2 e o tempo mediano para a reversibilidade da retenção de líquidos foi de 16,4 semanas (intervalo de 0 a 42 semanas). Em pacientes tratados com pré- medicação, o início da retenção moderada e severa é retardado (dose cumulativa mediana: 818,9 mg/m2), quando comparados aos pacientes sem pré-medicação (dose cumulativa mediana: 489,7 mg/m2); contudo, relatou-se retenção de líquidos em alguns pacientes durante os primeiros ciclos do tratamento.

A retenção de líquidos não tem sido acompanhada por episódios agudos de diminuição do volume urinário ou pressão baixa.

Reações do aparelho digestivo¹⁰⁷
As seguintes reações gastrintestinais foram relatadas em pacientes que receberam Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m2:

• Muito comuns: enjoo (40,5%), vômito¹⁰⁸ (24,5%), diarreia⁷⁰ (40,6%), anorexia⁷³ (16,8%), estomatite¹⁰⁹ (inflamação⁴¹ na mucosa⁷⁵ da boca⁷⁶) (41,8%), alteração do paladar¹¹⁰ (10,1%);
• Comuns: enjoo severo (4%), vômito¹⁰⁸ severo (3%), diarreia⁷⁰ severa (4%), dor abdominal (7,3%, sendo 1% dos casos severa), prisão de ventre severa (9,8%), estomatite¹⁰⁹ severa (5,3%), esofagite¹¹¹ (inflamação⁴¹ do esôfago¹⁶) (1%), sangramento do aparelho digestivo¹⁰⁷ (1,4%);
• Incomuns: prisão de ventre severa (0,2%), esofagite¹¹¹ (0,4%), sangramento severo do aparelho digestivo¹⁰⁷ (0,3%);
• Rara: alteração severa do paladar¹¹⁰ (0,07%).

Reações do sistema nervoso⁴⁶

• Muito comuns: sinais⁴⁷ e/ou sintomas⁴⁸ neurossensoriais de intensidade leve a moderada ocorreram em 50% dos pacientes no braço de Doceglennu 100 mg/m2 em monoterapia; eventos neuromotores (relacionados ao movimento) (13,8%) principalmente caracterizados por fraqueza;
• Comuns: sintomas⁴⁸ neurossensoriais severos (sensação anormal de ardor¹¹², formigamento ou coceira, percebida nas extremidades e sem motivo aparente e dor incluindo ardor¹¹²) foram observados em 4,1% dos pacientes com câncer¹ de mama² com metástase⁸, necessitando interrupção do tratamento em 2% dos casos; eventos neuromotores severos (4% dos casos) principalmente caracterizados por fraqueza.

Quando estes sintomas⁴⁸ ocorrerem, a dose deve ser ajustada. Em caso de persistência dos sintomas⁴⁸, o tratamento deve ser interrompido.

Reações cardiovasculares (relacionadas ao coração⁵² e ao sistema vascular¹¹³)
Os eventos cardiovasculares em pacientes que receberam Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m2 consistiram em:

• Muito comuns: pressão baixa (3,8%), disritmia (4,1%) e pressão alta (2,4%).
• Incomuns: insuficiência cardíaca¹¹⁴ (incapacidade do coração⁵² em desempenhar suas funções) (0,5%).

Reações relacionadas ao fígado²⁵

• Comuns: em pacientes tratados com 100 mg/m2 de Doceglennu isoladamente, foram observados aumentos dos níveis sanguíneos das enzimas transaminases (TGP/TGO), da bilirrubina⁸¹ (pigmento amarelo produto da degradação da hemoglobina¹¹⁵) e da enzima¹¹⁶ fosfatase alcalina¹¹⁷, superiores a 2,5 vezes o limite superior da normalidade, em menos de 5% dos pacientes.

Outros
Em pacientes tratados com Doceglennu em monoterapia na dose de 100 mg/m2 ocorreram as seguintes reações:

• Muito comuns: perda de cabelo¹¹⁸ (79%), fraqueza (62,6%, sendo severa em 11,2% dos casos), dor muscular (20%), falta de ar (16,1%), dor generalizada ou localizada (16,5%);
• Comuns: dor nas articulações¹¹⁹ (8,6%), falta de ar severa (2,7%), dor torácica (4,5%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco; reações no local de administração, geralmente leves, ocorreram em 5,6% dos pacientes e consistiram de alteração da cor, inflamação⁴¹, vermelhidão ou secura da pele⁴³, inflamação⁴¹ da veia ou extravasamento e inchaço⁴⁴ da veia;
• Incomuns: perda de cabelo¹¹⁸ severa (0,5%), dor generalizada ou localizada severa (0,8%), dor torácica severa (0,4%) sem qualquer envolvimento respiratório ou cardíaco.

De uma forma geral, os padrões de eventos adversos observados nos pacientes tratados com Doceglennu em terapia combinada¹²⁰ com doxorrubicina são similares àqueles observados em pacientes tratados com Doceglennu isoladamente.

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu no tratamento adjuvante (após a cirurgia) do câncer¹ de mama² operável linfonodo³-positivo (cujas células⁴ cancerosas já atingiram os linfonodos⁵), e linfonodo³ negativo (cujas células⁴ cancerosas ainda não atingiram os linfonodos⁵) de alto risco – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316).
Os dados a seguir referem-se a eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) observado em 744 pacientes com câncer¹ de mama² linfonodo³-positivo que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 a cada 3 semanas em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (TAX 316). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4:

• Muito comuns: anemia⁷¹ (diminuição de glóbulos vermelhos do sangue²⁸) (92,1%), neutropenia³⁶ (diminuição do número de neutrófilos²³ no sangue²⁸) (71,8%, G3/4: 65,3%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (36,6%), trombocitopenia⁸⁵ (diminuição do número de plaquetas⁸⁶ no sangue²⁸) (39,5%), infecção⁴⁰ (29,2%), neutropenia³⁶ febril (24,6%), infecção⁴⁰ neutropênica (17,3%), inchaço⁴⁴ periférico (26,6%), ganho de peso (12,5%), neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos) (23,1%), perda de cabelo¹¹⁸ (97,7%), alterações na pele⁴³ (16,1%), alterações nas unhas⁷² (18,4%), enjoo (80,4%), estomatite¹⁰⁹ (68,4%), vômito¹⁰⁸ (42,5%), diarreia⁷⁰ (30,9%), alteração do paladar¹¹⁰ (27,3%), prisão de ventre (24,5%), anorexia⁷³ (19,9%), ausência de menstruação¹²² (26,2%), fraqueza (79,2%; G3/4: 11,0%), dor muscular (22,8%), dor nas articulações¹¹⁹ (15,1%), lacrimejamento (10,1%), fogacho (21,4%);
• Comuns: reações alérgicas (9,0%), anemia⁷¹ G3/4 (4,2%), trombocitopenia⁸⁵ G3/4 (2,0%), infecção⁴⁰ G3/4 (3,2%), neuropatia periférica¹²³ motora (doença que afeta os nervos periféricos motores) (2,7%), enjoo G3/4 (5,1%), estomatite¹⁰⁹ G3/4 (7,1%), vômito¹⁰⁸ G3/4 (4,3%), diarreia⁷⁰ G3/4 (3,2%), anorexia⁷³ G3/4 (2,2%), dor abdominal (6,5%), tosse (3,0%), arritmia⁵³ cardíaca (2,8%), pressão baixa (1,5%), conjuntivite¹²⁴ (3,8%), perda de peso (2,6%), infecção⁴⁰ neutropênica (3,6%);
• Incomuns: inchaço⁴⁴ periférico G3/4 (0,4%), linfedema (inchaço⁴⁴ decorrente de alterações na circulação linfática¹²⁵) (0,3%), perda de peso G3/4 (0,3%), desmaio (0,4%), alterações na pele⁴³ G3/4 (0,7%), alterações nas unhas⁷² G3/4 (0,4%), alteração do paladar¹¹⁰ G3/4 (0,7%), prisão de ventre G3/4 (0,4%), dor abdominal G3/4 (0,5%), arritmia⁵³ cardíaca G3/4 (0,3%), inflamação⁴¹ das veias¹²⁶ (0,9%), dor muscular G3/4 (0,8%), dor nas articulações¹¹⁹ G3/4 (0,4%), lacrimejamento G3/4 (0,1%), reações alérgicas G3/4 (0,9%), sonolência (0,3%), fogacho G3/4 (0,9%).

Febre³⁹ e Infecção⁴⁰
Foram observadas as seguintes reações adversas nos pacientes durante o período do estudo:

• Muito comuns: febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (36,6%), infecção⁴⁰ (29,2%);
• Comuns: infecção⁴⁰ G3/4 (3,2%).

Não houve óbito¹²⁷ devido à infecção⁴⁰ generalizada durante o período do estudo.

Eventos no aparelho digestivo¹⁰⁷
Além dos eventos do aparelho digestivo¹⁰⁷ mencionados acima, 7 pacientes apresentaram perfuração ampla do intestino/inflamação⁴¹ do intestino. Dois desses pacientes requereram interrupção do tratamento; não houve óbitos devido a esses eventos durante o período do estudo.

Eventos cardiovasculares
Foram relatadas as seguintes reações cardiovasculares emergentes devido ao tratamento durante o período do estudo:

• Comuns: arritmia⁵³ (descompasso dos movimentos do coração⁵²), todos os graus (6,2%), pressão baixa, todos os graus (1,9%) e insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸ (3,5%). Vinte e seis pacientes no grupo TAC desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸ durante o período do estudo, sendo a maioria dos casos reportada no período de acompanhamento. Dois pacientes do grupo TAC e 4 pacientes no grupo FAC (doxorrubicina em associação com fluoruracila e ciclofosfamida) faleceram devido a insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸. O risco de insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸ é mais alto no grupo TAC no primeiro ano de uso do medicamento.

Leucemia⁶¹ Mieloide Aguda (LMA) / Síndrome⁸⁹ Mielodisplástica (tipos de câncer¹ da medula óssea⁶²)
Após 10 anos de acompanhamento do estudo TAX316, a LMA ocorreu em 0,4% dos pacientes que receberam Doceglennu, doxorrubicina e ciclofosfamida e em 0,1% dos pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida. Um paciente do grupo TAC faleceu devido a LMA durante o período de acompanhamento (mediana de acompanhamento de 8 anos). Ocorreu Síndrome⁸⁹ Mielodisplástica em 2 dos 744 (0,3%) pacientes que receberam Doceglennu, doxorrubicina e ciclofosfamida e um dos 736 (0,1%) pacientes que receberam fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida.

Outras reações persistentes
No estudo TAX316, os eventos adversos mais comuns que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram até o período de acompanhamento do grupo TAC estão descritos a seguir (mediana de acompanhamento de 8 anos). A maioria dos eventos adversos persistentes foi resolvida durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência dos eventos persistentes dos pacientes (n = 744) que receberam Doceglennu (75 mg/m2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m2) e ciclofosfamida (500 mg/m2) (TAX 316).

• Muito comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) alopecia¹²⁹ (perda de cabelos e pelos): 687 pacientes (92,3%); astenia¹³⁰ (fraqueza): 236 pacientes (31,7%); amenorreia¹³¹ (ausência de menstruação¹²²): 202 pacientes (27,2%); edema⁵⁷ periférico (inchaço⁴⁴ nas extremidades do corpo): 119 pacientes (16,0%); neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 84 pacientes (11,3%). (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) amenorreia¹³¹ ausência de menstruação¹²²: 121 pacientes (16,3%).
• Comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) linfedema (inchaço⁴⁴ decorrente de alterações na circulação linfática¹²⁵): 11 pacientes (1,5%). (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) alopecia¹²⁹ (perda de cabelos e pelos): 29 pacientes (3,9%); astenia¹³⁰ (fraqueza): 29 pacientes (3,9%); edema⁵⁷ periférico (inchaço⁴⁴ nas extremidades do corpo): 19 pacientes (2,6%); neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 10 pacientes (1,3%).
• Incomum: (Eventos em andamento até o fim do período de acompanhamento) linfedema (inchaço⁴⁴ decorrente de alterações na circulação linfática¹²⁵): 6 pacientes (0,8%).

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes recebendo Doceglennu em associação com doxorrubicina e ciclofosfamida (GEICAM 9805)
O texto a seguir apresenta eventos adversos emergentes relacionados ao tratamento (TEAEs) observados em 532 pacientes com câncer¹ de mama² linfonodo³-negativo que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 a cada 3 semanas em associação com doxorrubicina 50 mg/m2 e ciclofosfamida 500 mg/m2 (GEICAM 9805). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4:

• Muito comuns: anemia⁷¹ (94,7%), neutropenia³⁶ (71,1%, G3/4: 50,8%), pirexia¹³² (febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰) (17,9%), trombocitopenia⁸⁵ (12,0%), infecção⁴⁰ (15,4%), inchaço⁴⁴ periférico (16,4%), neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos) (14,7%), perda de cabelo¹¹⁸ (95,3%), alterações na pele⁴³ (16,5%), alterações nas unhas⁷² (19,7%), enjoo (70,7%), estomatite¹⁰⁹ (54,5%), vômito¹⁰⁸ (54,3%), diarreia⁷⁰ (26,3%), alteração do paladar¹¹⁰ (15,8%), prisão de ventre (19,7%), anorexia⁷³ (16,2%), dor abdominal (12,0%), ausência de menstruação¹²² (20,3%), fogacho (13,3%), fraqueza (72,0%), dor muscular (19,4%), dor nas articulações¹¹⁹ (16,4%), conjuntivite¹²⁴ (20,1%);
• Comuns: anemia⁷¹ G3/4 (1,3%), trombocitopenia⁸⁵ G3/4 (1,1%), infecção⁴⁰ G3/4 (1,1%), neutropenia³⁶ febril (9,6%), infecção⁴⁰ neutropênica (6,6%, G3/4: 1,3%), reações alérgicas (3,6%), ganho de peso (3,4%), neuropatia¹²¹ motora periférica (doença que afeta os nervos motores periféricos) (2,3%), enjoo G3/4 (4,9%), estomatite¹⁰⁹ G3/4 (4,5%), vômito¹⁰⁸ G3/4 (4,1%), diarreia⁷⁰ G3/4 (3,6%), tosse (2,1%), arritmia⁵³ (2,1%), inflamação⁴¹ das veias¹²⁶ (1,1%), fraqueza G3/4 (8,5%), lacrimejamento (5,1%);
• Incomuns: reações alérgicas G3/4 (0,2%), linfedema (0,8%), perda de peso (0,8%), neuropatia¹²¹ sensorial periférica G3/4 (0,2%), sonolência (0,2%), neurotoxicidade (0,6%), desmaio (0,6%), perda de cabelo¹¹⁸ G3/4 (0,2%), alterações na pele⁴³ G3/4 (0,6%), alterações nas unhas⁷² G3/4 (0,6%), alteração do paladar¹¹⁰ G3/4 (0,6%), prisão de ventre G3/4 (0,8%), anorexia⁷³ G3/4 (0,6%), dor abdominal G3/4 (0,2%), arritmia⁵³ G3/4 (0,2%), pressão baixa (0,8%), dor muscular G3/4 (0,6%), conjuntivite¹²⁴ G3/4 (0,2%).

Os dados a seguir demonstram que a incidência²⁷ de neutropenia³⁶ grau 4, neutropenia³⁶ febril e infecção⁴⁰ neutropênica foi diminuída em pacientes que receberam tratamento preventivo³⁸ primário com G-CSF após obrigatoriedade desse tratamento no braço TAC.

Complicações neutropênicas em pacientes recebendo TAC com ou sem terapia preventiva primária com G-CSF (GEICAM 9805)
Com profilaxia primária com G-CSF: N = 421, n(%):

• Muito comum: neutropenia³⁶ grau 4: 135 (32,1%);
• Comuns: neutropenia³⁶ febril: 23 (5,5%); infecção⁴⁰ neutropênica: 21 (5,0%); infecção⁴⁰ neutropênica grau 3/4: 5 (1,2%).

Sem profilaxia primária com G-CSF: N = 111, n(%):

• Muito comuns: neutropenia³⁶ grau 4: 104 (93,7%); neutropenia³⁶ febril: 28 (25,2%); infecção⁴⁰
• neutropênica: 14 (12,6%);
• Comum: infecção⁴⁰ neutropênica grau 3/4: 2 (1,8%).

Dos 532 pacientes tratados com TAC, 28,2% apresentaram eventos adversos severos e relacionados ao tratamento. Reduções de dose devido à toxicidade⁴² ao sangue²⁸ ocorreram em 1,5% dos ciclos. 4,7% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos; febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ e neutropenia³⁶ sendo as razões mais comuns para descontinuação. Não houve óbito¹²⁷ no período de 30 dias após o último tratamento do estudo. Nenhum óbito¹²⁷ foi considerado como relacionado ao Doceglennu.

Febre³⁹ e infecção⁴⁰
Não houve óbitos devido à infecção⁴⁰ generalizada.

Eventos no aparelho digestivo¹⁰⁷
Não foram relatados casos de inflamação⁴¹ do intestino/perfuração ampla do intestino. Outros eventos no aparelho digestivo¹⁰⁷ estão relatados acima.

Eventos cardiovasculares
Três pacientes (0,6%) desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸ durante o período de acompanhamento. No final do período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses), nenhum paciente apresentou insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸ no grupo TAC e um paciente faleceu por causa da cardiomiopatia.

Leucemia⁶¹ Aguda / Síndrome⁸⁹ Mielodisplástica (tipos de câncer¹ da medula óssea⁶²)
Durante o período de acompanhamento (tempo mediano de acompanhamento de 10 anos e 5 meses), leucemia⁶¹ aguda ocorreu em 1 de 532 (0,2%) pacientes no braço TAC. Não houve casos relatados de pacientes no braço FAC. Nenhum paciente foi diagnosticado com síndrome⁸⁹ mielodisplástica em nenhum dos grupos de tratamento.

Reações persistentes
No estudo GEICAM 9805, os eventos adversos mais comuns que iniciaram durante o período de tratamento e persistiram no período de acompanhamento do grupo TAC, foram descritos a seguir (mediana de tempo de acompanhamento 10 anos e 5 meses). A maioria dos eventos adversos persistentes foram resolvidos durante o período de acompanhamento. O texto a seguir apresenta a frequência dos eventos persistentes dos pacientes (n = 532) que receberam TAXOTERE (75 mg/m2) em combinação com doxorrubicina (50 mg/m2) e ciclofosfamida (500 mg/m2) (GEICAM 9805).

• Comuns: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) alopecia¹²⁹* (perda de cabelos e pelos): 49 pacientes (9,2%); astenia¹³⁰ (fraqueza): 12 pacientes (2,3%); amenorreia¹³¹ (ausência de menstruação¹²²): 18 pacientes (3,4%); neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 10 pacientes (1,9%). (Andamento durante o período de acompanhamento) amenorreia¹³¹ (ausência de menstruação¹²²): 7 pacientes (1,3%).
• Incomum: (Eventos persistentes do início do tratamento até o período de acompanhamento) linfoedema: 5 pacientes (0,9%); edema⁵⁷ periférico: 4 pacientes (0,8%). (Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia¹²⁹: 3 pacientes (0,6%); astenia¹³⁰: 2 pacientes (0,4%); linfoedema (inchaço⁴⁴ decorrente de alterações na circulação linfática¹²⁵): 4 pacientes (0,8%) e neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 3 pacientes (0,6%).
• Muito raro: (Andamento durante o período de acompanhamento) alopecia¹²⁹ (perda de cabelos e pelos): 3 pacientes (0,6%); astenia¹³⁰ (fraqueza): 2 pacientes (0,4%); linfoedema (inchaço⁴⁴ decorrente de alterações na circulação linfática¹²⁵): 4 pacientes (0,8%); neuropatia¹²¹ sensorial periférica (doença que afeta os nervos sensoriais periféricos): 3 pacientes (0,6%).

Obs: Nenhum paciente apresentou edema⁵⁷ periférico (inchaço⁴⁴ nas extremidades do corpo) durante o período de acompanhamento: 0 pacientes (0,0%).
*Relacionada ao fármaco¹³³ do estudo iniciou ou piorou durante o período de acompanhamento em 42 pacientes (7,9%).

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu e capecitabina para câncer¹ de mama²
Para a terapia com associação de Doceglennu e capecitabina, os efeitos indesejáveis mais frequentes relacionados ao tratamento (≥ 5%) relatados no estudo de fase III em pacientes com câncer¹ de mama² com falha ao tratamento com antraciclina estão apresentados a seguir:

Resumo de eventos adversos ao menos remotamente relatados em ≥ 5% de pacientes tratados em associação com Doceglennu e capecitabina:

• Muito comuns: estomatite¹⁰⁹ (67%, G3/4: 18%), diarreia⁷⁰ (64%, G3/4: 14%), enjoo (43%), vômito¹⁰⁸ (33%), prisão de ventre (14%), dor abdominal (14%), má digestão¹³⁴ (12%), síndrome⁸⁹ mão¹³⁵-pé (63%, G3/4: 24%), perda de cabelo¹¹⁸ (41%), alterações nas unhas⁷² (14%), astenia¹³⁰ (23%), febre³⁹ (21%), fadiga¹³⁶ (21%), fraqueza (13%), alteração do paladar¹¹⁰ (15%), sensação anormal como ardor¹¹², formigamento e coceira, percebidos na pele⁴³ e sem motivo aparente (11%), anorexia⁷³ (12%), diminuição do apetite (10%), lacrimejamento aumentado (12%), dor muscular (14%), dor nas articulações¹¹⁹ (11%), inchaço⁴⁴ do membro inferior (14%), dor de garganta¹³⁷ (11%);
• Comuns: enjoo (G3/4: 6%), vômito¹⁰⁸ (G3/4: 4%), prisão de ventre (G3/4: 1%), dor abdominal (G3/4: 2%), dor abdominal superior (9%), boca⁷⁶ seca (5%), perda de cabelo¹¹⁸ (G3/4: 6%), alterações nas unhas⁷² (G3/4: 2%), dermatite¹³⁸ (8%), erupção⁹⁴ na pele⁴³ com vermelhidão (8%), descoloração das unhas⁷² (6%), descolamento das unhas⁷² (5%, G3/4: 1%), astenia¹³⁰ (G3/4: 3%), febre³⁹ (G3/4: 1%), fadiga¹³⁶ (G3/4: 4%), fraqueza (G3/4: 1%), dor no membro (9%), sonolência anormal (6%), dor (6%), vertigem¹³⁹ (9%), dor de cabeça¹⁷ (7%), neuropatia periférica¹²³ (doença que afeta os nervos periféricos) (5%), anorexia⁷³ (G3/4: 1%), desidratação¹⁴⁰ (8%, G3/4: 2%), diminuição de peso (6%), dor muscular (G3/4: 2%), dor nas articulações¹¹⁹ (G3/4: 1%), dor nas costas¹⁴¹ (7%, G3/4: 1%), inchaço⁴⁴ do membro inferior (G3/4: 1%), dor de garganta¹³⁷ (G3/4: 2%), falta de ar (7%, G3/4: 1%), tosse (6%), sangramento nasal (5%), candidíase¹⁴² oral (6%);
• Incomuns: erupção⁹⁴ na pele⁴³ com vermelhidão (G3/4: <1), dor no membro (G3/4: <1), alteração do paladar¹¹⁰ (G3/4: <1), sensação anormal como ardor¹¹², formigamento e coceira, percebidos na pele⁴³ e sem motivo aparente (G3/4: <1), dor de cabeça¹⁷ (G3/4: <1), tosse (G3/4: <1), sangramento nasal (G3/4: <1), candidíase¹⁴² oral (G3/4: <1).

As frequentes anormalidades de grau 3 e 4, quando da combinação de Doceglennu e capecitabina, foram:

• Muito comuns: neutropenia³⁶ (63%), anemia⁷¹ (10%);
• Comuns: trombocitopenia⁸⁵ (3%), aumento do pigmento amarelo (bilirrubina⁸¹) no sangue²⁸ (9%).

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu e trastuzumabe para câncer¹ de mama²
Os dados a seguir mostram os eventos adversos (todos os graus), que foram relatados em ≥ 10% de pacientes tratados com Doceglennu e trastuzumabe para câncer¹ de mama² metastático:

• Muito comuns: astenia¹³⁰ (45%), fadiga¹³⁶ (24%), inflamação⁴¹ na mucosa⁷⁵ (23%), febre³⁹ (29%), dor (12%), dor no peito⁹⁵ (11%), gripe³¹ como doença (12%), calafrios¹⁰³ (11%), perda de cabelo¹¹⁸ (67%), alterações nas unhas⁷² (17%), erupção⁹⁴ (24%), vermelhidão (23%), inchaço⁴⁴ periférico (40%), aumento de peso (15%), linfedema (11%), enjoo (43%), diarreia⁷⁰ (43%), vômito¹⁰⁸ (29%), prisão de ventre (27%), estomatite¹⁰⁹ (20%), dor abdominal (12%), má digestão¹³⁴ (14%), sensação anormal como ardor¹¹², formigamento e coceira, percebidos na pele⁴³ e sem motivo aparente (32%), dor de cabeça¹⁷ (21%), alteração do paladar¹¹⁰ (14%), perda ou diminuição de sensibilidade (11%), neutropenia³⁶ febril* ou infecção⁴⁰ generalizada causada por neutropenia³⁶ (23%), infecção⁴⁰ da mucosa⁷⁵ da garganta¹³⁷ próxima ao nariz¹⁰¹ (15%), dor muscular (27%), dor nas articulações¹¹⁹ (27%), dor nas extremidades (16%), dor nas costas¹⁴¹ (10%), dor óssea (14%), tosse (13%), falta de ar (14%), dor na faringe¹⁴³ e na laringe²² (16%), sangramento nasal (18%), corrimento nasal (12%), lacrimejamento aumentado (21%), conjuntivite¹²⁴ (12%), anorexia⁷³ (22%), insônia (11%), toxicidade⁴² às unhas⁷² (11%);
• Comum: sonolência anormal (7%).

*Esses números incluem pacientes com termos preferidos neutropenia³⁶ febril, infecção⁴⁰ generalizada causada por neutropenia³⁶ ou neutropenia³⁶ que foi associado com febre³⁹ (e uso de antibiótico).

Houve uma incidência²⁷ aumentada de eventos adversos graves (SAEs) (40% versus 31%) e eventos adversos (AEs) de grau 4 (34% versus 23%) no braço associado comparado à monoterapia com Doceglennu.

Toxicidade⁴² relacionada ao coração⁵²
Foi relatada insuficiência cardíaca¹¹⁴ sintomática¹⁴⁴ em 2,2% das pacientes que receberam Doceglennu e trastuzumabe comparado a 0% das pacientes tratadas somente com Doceglennu. No braço com Doceglennu e trastuzumabe, 64% receberam anteriormente uma antraciclina como terapia adjuvante, comparada com 55% no braço com Doceglennu isolado.

Toxicidade⁴² relacionada ao sangue²⁸
Foi relatada neutropenia³⁶ grau 3/4 em 32% das pacientes tratadas com Doceglennu e trastuzumabe.

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu para o tratamento adjuvante de pacientes com câncer¹ de mama² operável cujos tumores superexpressam HER2 e que receberam ou AC-TH ou TCH – Eventos adversos (AEs) relacionados ao tratamento do estudo, ocorrendo em qualquer período durante o estudo: segurança populacional (incidência²⁷ ≥ 5% para os AEs não cardíacos; incidência²⁷ ≥ 1% para os AEs cardíacos)

Pacientes que receberam AC-TH:

• Muito comuns: perda de cabelo¹¹⁸ (98,0%), hemoglobinab (97,0%), enjoo (87,2%), leucócitosb (87,0%, G3/4: 60,2%), neutrófilosb (86,3%, G3/4: 71,3%), fadiga¹³⁶ (81,3%), estomatite¹⁰⁹/faringite¹⁴⁵ (65,0%), vômito¹⁰⁸ (55,3%), TGP (ALT – enzima¹¹⁶ do fígado²⁵)b (54,2%), retenção de líquidob,c (52,2%), dor muscular (50,9%), diarreia⁷⁰ (45,3%), neuropatia¹²¹ sensorial (44,8%), TGO (AST – enzima¹¹⁶ do fígado²⁵)b (42,5%), dor nas articulações¹¹⁹ (39,7%), alterações nas unhas⁷² (39,6%), plaquetasb (32,8%), fluxo menstrual irregular (29,1%, G3/4: 19,9%), alteração do paladar¹¹⁰ (27,2%), prisão de ventre (27,1%), erupção⁹⁴/descamação⁴⁵ (25,9%), fogachos/rubor (21,5%), lacrimejamento (21,3%), fosfatase alcalinab (19,3%), anorexia⁷³ (19,2%), má digestão¹³⁴/azia¹⁴⁶ (19,0%), dor de cabeça¹⁷ (16,4%), falta de ar (15,5%), aumento de peso (14,9%), infecção⁴⁰ sem neutropenia³⁶ (12,6%), dor abdominal ou cólica (12,4%), insônia (11,1%), neutropenia³⁶ acompanhada de febre³⁹ (10,9%, G3/4: 10,9%), febre³⁹ (sem neutropenia³⁶) (10,9%);
• Comuns: hemoglobinab (G3/4: 3,2%), enjoo (G3/4: 5,3%), fadiga¹³⁶ (G3/4: 6,6%), estomatite¹⁰⁹/faringite¹⁴⁵ (G3/4: 3,0%), vômito¹⁰⁸ (G3/4: 6,4%), TGP (ALT)b (G3/4: 1,8%), retenção de líquidob,c (G3/4: 1,5%), dor muscular (G3/4: 4,9%), diarreia⁷⁰ (G3/4: 5,1%), neuropatia¹²¹ sensorial (G3/4: 1,9%), dor nas articulações¹¹⁹ (G3/4: 3,0%), plaquetasb (G3/4: 1,2%), erupção⁹⁴/descamação⁴⁵ (G3/4: 1,3%), falta de ar (G3/4: 1,5%), infecção⁴⁰ sem neutropenia³⁶ (G3/4: 1,9%), reação alérgica³⁵ (9,8%, G3/4: 1,4%), dor óssea (9,7%), infecção⁴⁰ com neutropenia³⁶ (9,2%, G3/4: 9,2%), dord (8,1%), conjuntivite¹²⁴ (8,1%), vertigem¹³⁹/tonteira (7,3%), creatininab (6,7%), reação mão¹³⁵-pé (6,7%, G3/4: 1,4%), sangramento nasal (6,7%), perda de peso (6,6%), pele⁴³ seca (6,5%), tosse (6,2%), rinited (6,0%), tremor/calafrio⁹⁶ (5,9%), infecção⁴⁰ com contagem absoluta de neutrófilos²³ desconhecida (5,5%, G3/4: 5,5%), neuropatia¹²¹-motora (5,3%), bilirrubinab (5,1%), reação no local da injeção¹⁴⁷ (4,7%), boca⁷⁶ seca (4,0%), função cardíaca ventricular esquerda (3,5%), palpitações¹⁴⁸ (3,4%) taquicardia⁵⁴ sinusal (1,8%);
• Incomuns: TGO (AST)b (G3/4: 0,8%) prisão de ventre (G3/4: 0,9%), lacrimejamento (G3/4: 0,3%), fosfatase alcalinab (G3/4: 0,3%), anorexia⁷³ (G3/4: 0,5%), má digestão¹³⁴/azia¹⁴⁶ (G3/4: 0,3%), dor de cabeça¹⁷ (G3/4: 0,6%), aumento de peso (G3/4: 0,3%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,4%), insônia (G3/4: 0,1%), febre³⁹ (sem neutropenia³⁶) (G3/4: 0,4%), dor óssea (G3/4: 0,4%), dord (G3/4: 0,4%), vertigem¹³⁹/tonteira (G3/4: 0,7%), creatininab (G3/4: 0,5%), tosse (G3/4: 0,2%), rinited (G3/4: 0,1%), neuropatia¹²¹-motora (G3/4: 0,4%), bilirrubinab (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção¹⁴⁷ (G3/4: 0,1%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,5%), pressão baixa (0,9%).

Pacientes que receberam TCH:

• Muito comuns: perda de cabelo¹¹⁸ (95,8%), hemoglobinab (96,3%), enjoo (80,8%), leucócitosb (83,0%, G3/4: 48,0%), neutrófilosb (81,3%, G3/4: 65,9%), fadiga¹³⁶ (80,4%), estomatite¹⁰⁹/faringite¹⁴⁵ (51,8%), vômito¹⁰⁸ (39,4%), TGP (ALT – enzima¹¹⁶ do fígado²⁵)b (53,1%), retenção de líquidob,c (51,0%), dor muscular (33,4%), diarreia⁷⁰ (55,8%), neuropatia¹²¹ sensorial (29,9%), TGO (AST – enzima¹¹⁶ do fígado²⁵)b (38,0%), dor nas articulações¹¹⁹ (21,8%), alterações nas unhas⁷² (23,3%), plaquetasb (63,2%), fluxo menstrual irregular (32,2%, G3/4: 21,4%), alteração do paladar¹¹⁰ (29,5%), prisão de ventre (22,0%), erupção⁹⁴/descamação⁴⁵ (22,8%), fogachos/rubor (18,2%), lacrimejamento (10,3%), fosfatase alcalinab (20,4%), anorexia⁷³ (21,0%), má digestão¹³⁴/azia¹⁴⁶ (20,0%), dor de cabeça¹⁷ (15,2%), falta de ar (14,9%), aumento de peso (14,6%), dor abdominal ou cólica (13,4%), reação alérgica³⁵ (13,2%);
• Comuns: hemoglobinab (G3/4: 5,8%), enjoo (G3/4: 4,6%), fadiga¹³⁶ (G3/4: 6,9%), estomatite¹⁰⁹/faringite¹⁴⁵ (G3/4: 1,4%), vômito¹⁰⁸ (G3/4: 3,0%), TGP (ALT)b (G3/4: 2,4%), retenção de líquidob,c (G3/4: 1,4%), dor muscular (G3/4: 1,4%), diarreia⁷⁰ (G3/4: 4,9%), TGO (AST)b (G3/4: 1,0%), dor nas articulações¹¹⁹ (G3/4: 1,0%), plaquetasb (G3/4: 5,4%), falta de ar (G3/4: 1,7%), infecção⁴⁰ sem neutropenia³⁶ (9,3%, G3/4: 1,5%), insônia (8,8%), neutropenia³⁶ febril (9,8%, G3/4: 9,8%), febre³⁹ sem neutropenia³⁶ (6,6%), reação alérgica³⁵ (G3/4: 2,5%), dor nos ossos (6,3%), infecção⁴⁰ com neutropenia³⁶ grau 3/4 (7,7%, G3/4: 7,7%), dord (5,4%), conjuntivite¹²⁴ (3,3%), vertigem¹³⁹/tonteira (6,6%), creatininab (9,7%), reação mão¹³⁵-pé (2,7%), sangramento nasal (9,8%), perda de peso (5,3%), pele⁴³ seca (3,9%), tosse (3,4%), rinited (4,5%), tremor/calafrio⁹⁶ (5,1%), infecção⁴⁰ com contagem absoluta de neutrófilos²³ desconhecida (3,6%, G3/4: 3,6%), neuropatia¹²¹- motora (3,6%), bilirrubinab (5,8%), reação no local da injeção¹⁴⁷ (5,8%), boca⁷⁶ seca (2,7%), função cardíaca ventricular esquerda (1,4%), palpitações¹⁴⁸ (4,5%) taquicardia⁵⁴ sinusal (2,2%), pressão baixa (1,2%);
• Incomuns: neuropatia¹²¹ sensorial (G3/4: 0,6%), prisão de ventre (G3/4: 0,6%), erupção⁹⁴/descamação⁴⁵ (G3/4: 0,4%), fosfatase alcalinab (G3/4: 0,3%), anorexia⁷³ (G3/4: 0,5%), má digestão¹³⁴/azia¹⁴⁶ (G3/4: 0,4%), dor de cabeça¹⁷ (G3/4: 0,3%), aumento de peso (G3/4: 0,2%), dor abdominal ou cólica (G3/4: 0,5%), febre³⁹ (sem neutropenia³⁶) (G3/4: 0,3%), dor óssea (G3/4: 0,1%), vertigem¹³⁹/tonteira (G3/4: 0,4%), creatininab (G3/4: 0,6%), sangramento nasal (G3/4: 0,4%), perda de peso (G 3/4: 0,1%), neuropatia¹²¹-motora (G3/4: 0,3%), bilirrubinab (G3/4: 0,4%), reação no local da injeção¹⁴⁷ (G3/4: 0,2%), função cardíaca ventricular esquerda (G3/4: 0,1%), pressão baixa (G3/4: 0,2%).

AC-TH = doxorrubicina e ciclofosfamida, seguida de Doceglennu em associação com trastuzumabe TCH = Doceglennu em associação com trastuzumabe e carboplatina
^bIndependente de causalidade
^cEventos adversos (AEs) retenção de líquido são definidos como somente inchaço⁴⁴ ou somente aumento de peso ou somente inchaço⁴⁴ no pulmão¹⁰ ou aumento de peso e inchaço⁴⁴ ou inchaço⁴⁴ e inchaço⁴⁴ no pulmão¹⁰ ou inchaço⁴⁴ + aumento de peso + inchaço⁴⁴ no pulmão¹⁰.
Retenção de líquido corresponde a inchaço⁴⁴ no termo NCI-CTC.
^dTermo COSTART.

Os 3 anos de incidência²⁷ cumulativa de todos os eventos cardíacos sintomáticos foi 2,36% e 1,16% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,52% no braço controle AC-T). Os 3 anos de incidência²⁷ cumulativa de eventos ICC (insuficiência cardíaca congestiva¹²⁸) (Grau 3 ou 4) foi 1,9% e 0,4% nos braços AC-TH e TCH, respectivamente (versus 0,3% no braço controle AC-T).

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu em câncer¹ de pulmão¹⁰ de não-pequenas células⁴ (NSCLC) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer¹ de pulmão¹⁰ de células⁴ não-pequenas recebendo Doceglennu em associação com cisplatina (Cis)

Os eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento estão mostrados abaixo:

• Muito comuns: neutropeniad,c (91,1%, G3/4: 74,8%), anemia⁷¹ (88,6%), trombocitopeniac (14,9%), infecção⁴⁰ (14,3%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (17,2%), reação alérgicaa (10,6%), alterações nas unhasb (13,3%), pele⁴³ (11,1%), retenção de líquidob (25,9%), enjoo/vômito¹⁰⁸ (73,9%, G3/4: 12,1%), diarreia⁷⁰ (41,1%), anorexiab (28,8%), estomatite¹⁰⁹ (23,4%), neurossensorial (40,4%), neuromotor (12,8%), perda de cabelo¹¹⁸ (73,6%), asteniab (51,5%), dor muscularb (13,8%);
• Comuns: anemia⁷¹ (G3/4: 6,9%), trombocitopeniac (G3/4: 2,7%), infecção⁴⁰ (G3/4: 5,7%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (G3/4: 1,2%), neutropenia³⁶ febrilc (4,9%), reações alérgicasa (G3/4: 2,5%), diarreia⁷⁰ (G3/4: 6,4%), anorexiab (todos os AEs severos) (4,9%), estomatite¹⁰⁹ (G3/4: 2,0%), prisão de ventre (9,4%), neurossensorial (G3/4: 3,7%), neuromotor (G3/4: 2,0%), asteniab (todos os AEs severos) (9,9%), reações no local de infusão (6,2%), dor (5,4%);
• Incomuns: alterações nas unhasb (todos os AEs severos) (0,7%), retenção de líquidob (todos os AEs severos) (0,7%), perda de cabelo¹¹⁸ (G3: 0,7%), dor muscularb (todos os AEs severos) (0,5%).

^aSubstitui o termo NCI “alergia”
^bTermo COSTART e sistema de graduação
^cIncidências são apresentadas independente de relação
^dCiclos onde pacientes receberam G-CSF foram considerados não avaliáveis para neutropenia³⁶, a menos que neutropenia³⁶ fosse equivalente a Grau 4.

Terapia associada com Doceglennu em pacientes com câncer¹ de próstata¹² – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com câncer¹ de próstata¹² que receberam Doceglennu em associação com prednisona ou prednisolona (TAX327)
Os seguintes dados estão baseados na experiência de pacientes que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 a cada 3 semanas em associação com prednisona ou prednisolona 5 mg oral duas vezes ao dia (TAX 327). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4):

• Muito comuns: anemia⁷¹ (66,5%), infecção⁴⁰ (12,0%), neutropenia³⁶ (40,9%; G3/4: 32,0%), retenção de líquidos (24,4%), neuropatia¹²¹ sensorial (27,4%), perda de cabelo¹¹⁸ (65,1%), alterações nas unhas⁷² (28,3%), enjoo (35,5%), diarreia⁷⁰ (24,1%), estomatite¹⁰⁹/faringite¹⁴⁵ (17,8%), distúrbios do paladar¹¹⁰ (17,5%), vômito¹⁰⁸ (13,3%), anorexia⁷³ (12,7%), fadiga¹³⁶ (42,8%);
• Comuns: anemia⁷¹ G3/4 (4,9%), infecção⁴⁰ G3/4 (3,3%), trombocitopenia⁸⁵ (3,4%), neutropenia³⁶ febril (2,7%), sangramento nasal (3,0%), reações alérgicas (6,9%), neuropatia¹²¹ sensorial G3/4 (1,2%), neuropatia¹²¹ motora (3,9%), erupções na pele⁴³/descamação⁴⁵ (3,3%), enjoo G3/4 (2,4%), diarreia⁷⁰ G3/4 (1,2%), vômito¹⁰⁸ G3/4 (1,2%), tosse (1,2%), falta de ar (4,5%), função do ventrículo esquerdo do coração⁵² (3,9%), fadiga¹³⁶ G3/4 (3,9%), dor muscular (6,9%), lacrimejamento (9,3%), dor nas articulações¹¹⁹ (3,0%);
• Incomuns: trombocitopenia⁸⁵ G3/4 (0,6%), reações alérgicas G3/4 (0,6%), retenção de líquidos G3/4 (0,6%), erupções na pele⁴³/descamação⁴⁵ G3/4 (0,3%), estomatite¹⁰⁹/faringite¹⁴⁵ G3/4 (0,9%), anorexia⁷³ G3/4 (0,6%), falta de ar G3/4 (0,6%), função do ventrículo esquerdo do coração⁵² G3/4 (0,3%), dor muscular G3/4 (0,3%), lacrimejamento G3/4 (0,6%), dor nas articulações¹¹⁹ G3/4 (0,3%).

Terapia associada com docetaxel em pacientes com câncer¹ localmente avançado e de alto risco ou câncer¹ de próstata¹² metastático hormônio¹⁴⁹-sensível
Os seguintes dados estão baseados na experiência de 550 pacientes, que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 a cada 3 semanas em combinação com prednisona ou prednisolona e sob cuidados básicos (STAMPEDE – MRC PR08). Tais eventos adversos são, independentemente do relacionamento causal, de Grau 3 ou mais:

• Muito comuns: distúrbio endócrinoa (incluindo impotência¹⁵⁰ e fogachos) (10%), neutropenia³⁶ febrila (15%), neutropeniaa (neutrofilia) (12%),
• Comuns: distúrbio gerala (incluindo letargia¹⁵¹, febre³⁹ e astenia¹³⁰) (7%), distúrbio musculoesqueléticoa (incluindo dor no osso e dor generalizada) (6%), distúrbio gastrointestinala (incluindo diarreia⁷⁰, dor abdominal, constipação¹⁵², e vômito¹⁰⁸) (8%), distúrbio renala (incluindo insuficiência renal¹⁵³ e infecção⁴⁰ no trato urinário¹⁵⁴) (4%), distúrbio respiratórioa (incluindo dispneia¹⁵⁵, infecção⁴⁰ no trato respiratório superior) (5 %), distúrbio cardíacoa (incluindo hipertensão¹⁵⁶ e infarto do miocárdio¹⁵⁷) (3%), outros distúrbios do sistema nervosoa (incluindo neuropatia¹²¹ periferal) (3%), alterações na unhaa (1%).

A análise foi feita pelo tratamento efetivo iniciado (independentemente do braço de estudo designado). a Apenas Grau 3 ou maior foi relatado, e foram reportados os eventos adversos em todo o estudo, incluindo o período de acompanhamento.

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu no adenocarcinoma¹³ gástrico – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com adenocarcinoma¹³ gástrico recebendo Doceglennu em combinação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325)
Os dados a seguir estão baseados na experiência de 221 pacientes com adenocarcinoma¹³ gástrico avançado e nenhuma história de quimioterapia⁹ prévia para a doença avançada, que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 325). Tais eventos estão classificados em quaisquer eventos e eventos de Grau 3/4 (G3/4).

• Muito comuns: anemia⁷¹ (96,8%; G3/4: 18,2%), neutropenia³⁶ (95,5%, G3/4: 82,3%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (30,8%), trombocitopenia⁸⁵ (25,5%), infecção⁴⁰ (16,7%, G3/4: 12,7%), neutropenia³⁶ febril (15,9%), infecção⁴⁰ neutropênica (14,1%), retenção de líquidos (14,9%), letargia¹⁵¹ (56,1%, G3/4: 18,6%), neurossensorial (38,0%), perda de cabelo¹¹⁸ (66,5%), enjoo (71,9%, G3/4: 14,5%), vômito¹⁰⁸ (61,1%, G3/4: 14,5%), anorexia⁷³ (44,8%, G3/4: 10,4%), estomatite¹⁰⁹ (59,3%, G3/4: 20,8%), diarreia⁷⁰ (74,7%, G3/4: 19,5%), prisão de ventre (10,0%);
• Comuns: febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ G3/4 (1,8%), trombocitopenia⁸⁵ G3/4 (7,7%), reações alérgicas (9,0%, G3/4: 1,8%), neurossensorial G3/4 (7,7%), neuromotor (relacionado ao movimento) (6,3%, G3/4: 1,8%), tontura¹⁵⁸ (8,1%, G3/4: 2,7%), perda de cabelo¹¹⁸ (5,0%), erupção⁹⁴/coceira (8,1%), alterações nas unhas⁷² (8,1%), descamação⁴⁵ da pele⁴³ (1,8%), inflamação⁴¹ do esôfago¹⁶/dificuldade para engolir/dor para engolir (9,0%), dor no aparelho digestivo¹⁰⁷/cãibra (7,7%, G3/4: 1,4%), disritmias cardíacas (1,8%), lacrimejamento (8,1%), audição alterada (4,1%);
• Incomuns: erupção⁹⁴/coceira G3/4 (0,5%), prisão de ventre (0,9%), inflamação⁴¹ do esôfago¹⁶/dificuldade para engolir/dor para engolir (0,9%), disritmias cardíacas G3/4 (0,9%).

Neutropenia³⁶ febril ou infecção⁴⁰ neutropênica

• Muito comuns: a neutropenia³⁶ febril e/ou infecção⁴⁰ neutropênica ocorreram em 28,6% dos pacientes independente da utilização do G-CSF. O G-CSF foi utilizado para a profilaxia secundária em somente 18,6% dos pacientes (10% dos ciclos) para o braço TCF. A neutropenia³⁶ febril e/ou infecção⁴⁰ neutropênica ocorreram em valores mais baixos, 12,2% quando os pacientes receberam G-CSF profilático e 26,9% sem G-CSF profilático.

Terapia combinada¹²⁰ com Doceglennu para câncer¹ de cabeça¹⁷ e pescoço¹⁸ (SCCHN) – Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com SCCHN recebendo Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 323)
São apresentados, a seguir, os dados de segurança obtidos em 174 pacientes com carcinoma¹⁵⁹ de células⁴ escamosas inoperável de cabeça¹⁷ e pescoço¹⁸ localmente avançado (SCCHN), que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

• Muito comuns: neutropenia³⁶ (93,1%, G3/4: 76,3%), anemia⁷¹ (89,1%), trombocitopenia⁸⁵ (23,6%), infecção⁴⁰ (15,5%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (14,4%), infecção⁴⁰ neutropênica (11,0%), retenção de líquido (20,1%), retenção de líquido (somente inchaço⁴⁴) (12,6%), sonolência anormal (37,9%), neurossensorial (16,7%), perda de cabelo¹¹⁸ (79,9%, G3/4: 10,9%), enjoo (43,7%), estomatite¹⁰⁹ (42,0%), diarreia⁷⁰ (29,3%), vômito¹⁰⁸ (25,9%), anorexia⁷³ (15,5%), alteração do paladar¹¹⁰ e do olfato (10,3%);
• Comuns: anemia⁷¹ (G3/4: 9,2%), trombocitopenia⁸⁵ (G3/4: 5,2%), infecção⁴⁰ (G3/4: 6,3%), neutropenia³⁶ febrila (5,2%), alergia¹⁶⁰ (2,9%), retenção de líquido (somente aumento de peso) (5,7%), sonolência anormal (G3/4: 3,4%), vertigem¹³⁹ (1,1%), erupção⁹⁴/coceira (8,6%), pele⁴³ seca (5,2%), descamação⁴⁵ (4,0%), estomatite¹⁰⁹ (G3/4: 4,0%), diarreia⁷⁰ (G3/4: 2,9%), prisão de ventre (6,9%), esofagite¹¹¹ / disfagia¹⁶¹ (dificuldade para engolir) / odinofagia¹⁶² (dor para engolir) (5,7%), dor gastrintestinal/cólica (5,2%), azia¹⁴⁶ (4,0%), sangramento gastrintestinal (1,1%), isquemia¹⁶³ do miocárdio¹⁶⁴ (1,7%, G3/4: 1,7%), alteração venosa (1,1%), dor muscular (6,3%), dor do câncer¹ (1,1%), lacrimejamento (1,7%), conjuntivite¹²⁴ (1,1%), audição alterada (5,7%), perda de peso (9,8%);
• Incomuns: febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (G3/4: 0,6%), alteração neurossensorial (G3/4: 0,6%), descamação⁴⁵ (G3/4: 0,6%), enjoo (G3/4: 0,6%), vômito¹⁰⁸ (G3/4: 0,6%), anorexia⁷³ (G3/4: 0,6%), esofagite¹¹¹/disfagia¹⁶¹/odinofagia¹⁶² (G3/4: 0,6%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,6%), disritmia cardíaca (0,6%, G3/4: 0,6%), alteração venosa (G3/4: 0,6%), dor muscular (G3/4: 0,6%), dor do câncer¹ (G3/4: 0,6%).

^aNeutropenia³⁶ febril: febre³⁹ grau ≥ 2 concomitante com neutropenia³⁶ grau 4 requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização

Eventos adversos clinicamente importantes relacionados ao tratamento em pacientes com SCCHN recebendo Doceglennu em associação com cisplatina e fluoruracila (TAX 324)
São apresentados, a seguir, os dados de segurança obtidos em 251 pacientes com tumor⁶ maligno de células⁴ escamosas de cabeça¹⁷ e pescoço¹⁸ localmente avançado que foram tratados com Doceglennu 75 mg/m2 em associação com cisplatina e fluoruracila.

• Muito comuns: neutropenia³⁶ (94,8%, G3/4: 83,5%), anemia⁷¹ (90,0%, G3/4:12,4%), trombocitopenia⁸⁵ (27,5%), infecção⁴⁰ (13,1%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (26,3%), neutropenia³⁶ febrila (12,1%), retenção de líquido (13,1%), retenção de líquido (somente inchaço⁴⁴) (12,0%), sonolência anormal (58,6%), neurossensorial (11,6%), perda de cabelo¹¹⁸ (67,7%), erupção⁹⁴/coceira (12,7%), enjoo (75,7%, G3/4: 13,9%), estomatite¹⁰⁹ (64,5%, G3/4: 20,7%), diarreia⁷⁰ (42,2%), vômito¹⁰⁸ (56,2%), anorexia⁷³ (37,8%, G3/4: 12,0%), prisão de ventre (13,9%), esofagite¹¹¹/disfagia¹⁶¹/odinofagia¹⁶² (21,9%, G3/4: 12,0%), alteração do paladar¹¹⁰ e do olfato (19,5%), audição alterada (11,2%), perda de peso (11,2%);
• Comuns: trombocitopenia⁸⁵ (G3/4: 4,0%), infecção⁴⁰ (G3/4: 3,6%), febre³⁹ na ausência de infecção⁴⁰ (G3/4: 3,6%), infecção⁴⁰ neutropênica (6,5%), retenção de líquido (G3/4: 1,2%), retenção de líquido (somente inchaço⁴⁴) (G3/4: 1,2%), sonolência anormal (G3/4: 4,0%), neurossensorial (G3/4: 1,2%), neuromotor (7,2%), vertigem¹³⁹ (9,6%, G3/4: 2,0%), perda de cabelo¹¹⁸ (G3/4: 4,0%), pele⁴³ seca (2,8%), descamação⁴⁵ (2,0%), diarreia⁷⁰ (G3/4: 6,8%), vômito¹⁰⁸ (G3/4: 8,4%), dor gastrintestinal, cólica (6,0%, G3/4: 1,2%), azia¹⁴⁶ (8,8%), sangramento gastrintestinal (2,0%), disritmia cardíaca (3,2%), dor muscular (5,2%), dor do câncer¹ (3,2%, G3/4: 1,2%), lacrimejamento (1,6%), audição alterada (G3/4: 1,2%);
• Incomuns: alergia¹⁶⁰ (0,4%), retenção de líquido (somente ganho de peso) (0,4%), neuromotor (G3/4: 0,4%), pele⁴³ seca (G3/4: 0,4%), prisão de ventre (G3/4: 0,4%), azia¹⁴⁶ (G3/4: 0,8%), sangramento gastrintestinal (G3/4: 0,4%), alteração do paladar¹¹⁰ e do olfato (G3/4: 0,4%), disritmia cardíaca (G3/4: 0,2%), isquemia¹⁶³ do miocárdio¹⁶⁴ (0,8%, G3/4: 0,8%), distúrbio venoso (0,8%, G3/4: 0,4%), dor muscular (G3/4: 0,4%), conjuntivite¹²⁴ (0,8%).

Os TEAEs clinicamente importantes foram determinados baseados na frequência, severidade e impacto clínico do evento adverso.

^aNeutropenia³⁶ febril: febre³⁹ grau ≥ 2 concomitante com neutropenia³⁶ grau 4 requerendo antibióticos IV e/ou hospitalização

Experiência pós-comercialização
Reações alérgicas
Foram relatados raros casos de reação alérgica³⁵ grave. Estes casos, muito raramente, resultaram em um efeito fatal em pacientes que receberam pré-medicação. Reações de hipersensibilidade com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida) foram reportadas com docetaxel em pacientes que previamente apresentaram reações de hipersensibilidade ao paclitaxel.

Reações na pele⁴³
Casos muito raros de lúpus¹⁶⁵ eritematoso¹⁶⁶ cutâneo¹⁶⁷ (doença multissistêmica auto-imune) e erupções bolhosas como eritema multiforme¹⁶⁸, síndrome de Stevens-Johnson⁹⁸ (forma grave de reação alérgica³⁵ caracterizada por bolhas em mucosas¹⁶⁹ e grandes áreas do corpo), necrólise epidérmica tóxica⁹⁹ (grandes extensões da pele⁴³ ficam vermelhas e morrem) e alterações parecidas com endurecimento da pele⁴³ usualmente precedido por inchaço⁴⁴ em extremidades decorrente de alterações na circulação linfática¹²⁵ têm sido relatados com Doceglennu. Em alguns casos vários fatores como infecções²⁹ simultâneas, uso concomitante de medicamentos e doenças pré-existentes pode ter contribuído para o desenvolvimento destas reações. Foram reportados casos de alopecia¹²⁹ (perda de cabelos e pelos) permanente (frequência desconhecida).

Retenção de líquidos
Desidratação¹⁴⁰ e acúmulo anormal de líquido nos pulmões⁷⁷ têm sido raramente relatados.

Reações do aparelho digestivo¹⁰⁷
Enterocolite (inflamação⁴¹ do intestino) (frequência desconhecida), incluindo colite¹⁷⁰ (inflamação⁴¹ do intestino grosso¹⁷¹), colite¹⁷⁰ isquêmica (inflamação⁴¹ do intestino grosso¹⁷¹ por problemas de circulação¹⁷²) e enterocolite neutropênica (inflamação⁴¹ do ceco¹⁷³, parte inicial do intestino grosso¹⁷¹, com morte celular, rapidamente progressiva e potencialmente fatal), foram reportadas com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida), foi reportada com desfecho potencialmente fatal (frequência desconhecida). Foram relatados raros casos de desidratação¹⁴⁰ resultante de eventos gastrintestinais, incluindo enterocolite e perfuração gastrintestinal.
Casos raros de obstrução intestinal e do íleo¹⁷⁴ foram reportados.

Reações do sistema nervoso⁴⁶
Observou-se raramente casos de convulsão¹⁷⁵ ou perda transitória da consciência com a administração de Doceglennu. Algumas vezes estas reações aparecem durante a administração do medicamento.

Reações cardiovasculares
Foram relatados raros episódios de obstrução de um vaso sanguíneo por um coágulo¹⁷⁶ de sangue²⁸ e infarto do miocárdio¹⁵⁷.
Arritmia⁵³ ventricular (descompasso dos batimentos do ventrículo do coração⁵²), incluindo taquicardia⁵⁴ ventricular (de frequência desconhecida) algumas vezes fatal, foi reportada em pacientes tratados com Doceglennu em combinação com tratamentos incluindo doxorrubicina, fluoruracila e/ou ciclofosfamida.

Reações relacionadas ao fígado²⁵
Foram relatados casos muito raros de hepatite¹⁷⁷, algumas vezes fatal, principalmente em pacientes com distúrbios pré-existentes do fígado²⁵.

Distúrbios auditivos e do labirinto¹⁷⁸
Foram relatados raros casos de dano à audição, distúrbios auditivos e/ou perda na audição, incluindo casos associados com outras drogas que causam dano ao sistema auditivo.

Distúrbios da visão⁵⁵
Foram relatados raros casos de lacrimejamento com ou sem conjuntivite¹²⁴ e casos muito raros de obstrução do canal lacrimal resultando no lacrimejamento excessivo, principalmente em pacientes recebendo terapia combinada¹²⁰ com outros agentes antitumorais.
Foram relatados raros casos de distúrbios visuais transitórios (flashes, feixes de luz e sensação de luzes piscando), ocorrendo tipicamente durante a administração do medicamento e em associação com reações alérgicas. Estes raros casos foram reversíveis com a interrupção da administração.
Casos de Edema Macular⁵⁶ Cistoide (EMC) têm sido reportados em pacientes tratados com docetaxel, bem como com outros taxanos.

Distúrbios respiratórios, do tórax⁷⁸ e do mediastino¹⁷⁹
Casos de síndrome⁸⁹ de dificuldade respiratória aguda, pneumonia⁸⁸ intersticial¹⁸⁰/ pneumonite¹⁸¹, doença intersticial¹⁸⁰ pulmonar, fibrose¹⁸² pulmonar, insuficiência respiratória¹⁸³ (dificuldade respiratória) e fenômenos de reaparecimento dos efeitos da radiação foram relatados raramente podendo ser fatais. Foram relatados raros casos de pneumonite¹⁸¹ actínica¹⁸⁴ (decorrente de exposição à radiação) em pacientes recebendo radioterapia¹⁸⁵ concomitante.

Distúrbios gerais e condições dos locais de administração
Reação recorrente no local de injeção¹⁴⁷ (recorrência¹⁸⁶ da reação cutânea¹⁰² em um local de extravasamento anterior após administração de docetaxel em um local diferente) foi observada no local de extravasamento prévio (frequência desconhecida).

Distúrbios do sangue²⁸ e do sistema linfático¹⁸⁷
Foram relatados casos muito raros de leucemia⁶¹ mieloide aguda e síndrome⁸⁹ mielodisplástica (tipos de câncer¹ da medula óssea⁶²) em associação com Doceglennu quando utilizado em combinação com outros agentes quimioterápicos e/ou radioterapia¹⁸⁵.
Foi relatada coagulação¹⁸⁸ intravascular¹⁸⁹ disseminada (CID – desordem que altera todo o sistema de coagulação¹⁸⁸ do sangue²⁸), geralmente em associação com infecção⁴⁰ generalizada ou redução da função de múltiplos órgãos.

Desordens dos rins¹⁹⁰ e da urina¹⁹¹
Foram relatadas redução da função e falência dos rins¹⁹⁰. A maioria desses casos foi associada com drogas concomitantes que causam dano aos rins¹⁹⁰.

Distúrbios do metabolismo⁸² e nutrição¹⁹²
Casos de desequilíbrio eletrolítico foram reportados. Casos de hiponatremia¹⁹³ (redução dos níveis de sódio no sangue²⁸) têm sido reportados, na sua maioria associados com desidratação¹⁴⁰, vômitos¹⁹⁴ e pneumonia⁸⁸. Hipocalemia¹⁹⁵ (redução dos níveis de potássio no sangue²⁸), hipomagnesemia (diminuição de magnésio no sangue²⁸) e hipocalcemia¹⁹⁶ (redução nos níveis de cálcio no sangue²⁸) foram observados, usualmente em associação com distúrbios gastrintestinais, em particular diarreia⁷⁰.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica¹⁹⁷ e nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

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