Preço de Isentress em Fairfield/SP: R$ 623,61

Bula do paciente Bula do profissional

Isentress
(Bula do profissional de saúde)

MERCK SHARP & DOHME FARMACEUTICA LTDA

Atualizado em 17/08/2021

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Isentress®
raltegravir
Comprimidos 400 mg e 100 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimidos revestidos de 400 mg e comprimidos mastigáveis de 100 mg
Frascos com 60 comprimidos.

USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS DE IDADE

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido de Isentress® contém:

raltegravir potássico (como sal, equivalente a 400 mg de raltegravir, sem fenol) 434,4 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina, lactose1 monoidratada, fosfato de cálcio dibásico, hipromelose, poloxâmer (contém 0,01% de hidroxitolueno butilado como antioxidante), estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro vermelho e óxido de ferro preto.


Cada comprimido mastigável de Isentress® contém:

raltegravir potássico (como sal, equivalente a 100 mg de raltegravir, sem fenol) 108,6 mg
excipiente q.s.p. 1 comprimido mastigável

Excipientes: hiprolose, sucralose, sacarina2 sódica, citrato de sódio, manitol, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, glicirrizinato de amônio, sorbitol3, frutose4, aroma natural de banana e aroma natural e artificial (laranja e agente de mascaramento que contém aspartame5), crospovidona, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, etilcelulose 20 cP, hidróxido de amônio, cadeia média de triglicerídeos, ácido oleico, hipromelose 2910/6 cP e macrogol/PEG 400.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AO PROFISSIONAL DE SAÚDE6

INDICAÇÕES

Isentress® é indicado em combinação com outros agentes antirretrovirais para o tratamento da infecção7 por HIV8-1.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Adultos

Descrição dos Estudos Clínicos: as evidências de eficácia durável de Isentress® baseiam-se nas análises dos dados de 96 semanas de 2 estudos randômicos, duplo-cegos e controlados por placebo9: BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 (Protocolos 018 e 019), compostos por pacientes adultos infectados por HIV8-1 já tratados com agentes antirretrovirais e na análise dos dados de 240 semanas de um estudo randômico, duplo-cego, controlado com fármaco10 ativo, o STARTMRK (P021).

Pacientes Já Tratados: BENCHMRK 1 e BENCHMRK 2 são estudos fase III para avaliar a segurança e a atividade antirretroviral de Isentress® 400 mg 2x/dia em combinação com uma Terapia Otimizada de Base (OBT), versus a OBT isoladamente, em pacientes infectados pelo HIV8, com 16 anos de idade ou mais, com resistência documentada a pelo menos 1 fármaco10 de cada uma das 3 classes (ITRNs, ITRNNs, IPs) de tratamento antirretroviral. A distribuição randômica foi estratificada por grau de resistência ao IP (1 IP vs. > 1 IP) e uso de enfuvirtida na OBT. Antes da distribuição randômica, a OBT foi selecionada pelo pesquisador com base no teste de resistência genotípica/fenotípica11 e no histórico anterior de ART.

A Tabela 1 mostra as características demográficas entre os pacientes do braço Isentress® 400 mg 2x/dia e os pacientes do braço que recebeu placebo9.

Tabela 1: Características no Período Basal

BENCHMRK 1 e 2 agrupados

Isentress® 400 mg 2x/dia + OBT (N = 462)

Placebo9 + OBT (N = 237)

Sexo n (%)

Masculino

405 (87,7)

210 (88,6)

Feminino

57 (12,3)

27 (11,4)

Raça n (%)

Brancos

301 (65,2)

173 (73,0)

Negros

65 (14,1)

26 (11,0)

Asiáticos

16 (3,5)

6 (2,5)

Hispânicos

53 (11,5)

19 (8,0)

Outros

27 (5,8)

13 (5,5)

Idade (anos)

Mediana (mín., máx.)

45,0 (16 a 74)

45,0 (17 a 70)

Contagem de Células12 CD4

Mediana (mín, máx), células12/mm3

119 (1 a 792)

123 (0 a 759)

≤ 50 células12/mm3, n (%)

146 (31,6)

78 (32,9)

50 < e ≤ 200 células12/mm3, n (%)

173 (37,4)

85 (35,9)

RNA de HIV8 Plasmático

Mediana (mín., máx.), log10 cópias/mL

4,8 (2,3 a 5,9)

4,7 (2,3 a 5,9)

> 100.000 cópias/mL, n (%)

165 (35,7)

78 (32,9)

Histórico de AIDS n (%)

Sim

427 (92,4)

215 (90,7)

Uso Anterior de ART, Mediana (1o trimestre, 3o trimestre)

Anos de uso de ART

10,1 (7,3 a 12,1)

10,2 (7,9 a 12,4)

Número de ARTs

12,0 (9 a 15)

12,0 (9 a 14)

Coinfecção por Hepatite† n (%)

Sem Hepatite13 B ou C

385 (83,3)

200 (84,4)

Hepatite13 B apenas

36 (7,8)

7 (3,0)

Hepatite13 C apenas

37 (8,0)

28 (11,8)

Coinfecção por Hepatite13 B e C

4 (0,9)

2 (0,8)

Estrato n (%)

Enfuvirtida na OBT

175 (37,9)

89 (37,6)

Resistente a ≥ 2 IPs

447 (96,8)

226 (95,4)

†Positivo para antígeno14 de superfície da hepatite13 B ou positivo para anticorpo15 da hepatite13 C.

A Tabela 2 compara as características dos pacientes sob terapia otimizada de base no período basal que receberam Isentress® 400 mg 2x/dia versus as características dos pacientes do braço de controle.

Tabela 2. Características da Terapia Otimizada de Base no Período Basal 

BENCHMRK 1 e 2 agrupados

Isentress® 400 mg 2x/dia
+ OBT (N = 462)

Placebo9
+ OBT (N = 237)

Número de ARTs na OBT

Mediana (mín., máx.)

4,0 (1 a 7)

4,0 (2 a 7)

Número de IPs Ativos na OBT pelo Teste de Resistência Fenotípica†

0

165 (35,7)

96 (40,5)

1 ou mais

278 (60,2)

137 (57,8)

Escore de Sensibilidade Fenotípica11 (ESF)‡

0

67 (14,5)

43 (18,1)

1

144 (31,2)

71 (30,0)

2

142 (30,7)

66 (27,8)

3 ou mais

85 (18,4)

48 (20,3)

Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG)‡

0

116 (25,1)

65 (27,4)

1

177 (38,3)

95 (40,1)

2

111 (24,0)

49 (20,7)

3 ou mais

51 (11,0)

23 (9,7)

†O uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como um IP ativo.

‡O Escore de Sensibilidade Fenotípica11 (ESF) e o Escore de Sensibilidade Genotípica (ESG) foram definidos como o total de ARTs orais na OBT aos quais um isolado viral do paciente apresentou sensibilidade fenotípica11 e sensibilidade genotípica, respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica11 e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT de pacientes que não haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como um fármaco10 ativo na OBT no ESG e no ESF. Da mesma maneira, o uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como um fármaco10 ativo na OBT.

Os resultados da 48a e da 96ª semanas para os 699 pacientes distribuídos de forma randômica e que receberam a dose recomendada de Isentress® 400 mg 2x/dia dos estudos BENCHMRK 1 e 2 agrupados são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados por Grupo de Tratamento até a 48ªe 96ª Semanas

Estudos Randômicos Protocolos 018 e 019

Resultado na 48ª Semana

Resultado na 96ª Semana

Isentress®
400 mg 2x/dia
(N = 462) n (%)

Placebo9

(N = 237) n (%)

Isentress®
400 mg 2x/dia
(N = 462) n (%)

Placebo9

(N = 237) n (%)

Pacientes com RNA de HIV8 menor que 400 cópias/mL*

332 (72,3)

88 (37,1)

283 (61,5)

67 (28,3)

Pacientes com RNA de HIV8 menor que 50 cópias/mL*

285 (62,1)

78 (32,9)

262 (57,0)

62 (26,2)

Pacientes com redução de RNA de HIV8 maior que 1 log10 ou RNA de HIV8 menor que 400 cópias/mL*

348 (75,8)

94 (39,7)

294 (63,9)

69 (29,1)

Alteração média de RNA de HIV8 em relação ao período basal (log10 cópias/mL)*

-1,71

-0,78

-1,51

-0,60

Alteração média de contagem de células12 CD4 em relação ao período basal (células12/mm3)*

109,4

44,6

123,4

48,9

Falha virológica (confirmada)†

105 (22,7)

134 (56,5)

150 (32,5)

148 (62,4)

    Não respondeu

12 (2,6)

72 (30,4)

12 (2,6)

72 (30,4)

    Rebote

93 (20,1)

62 (26,2)

138 (29,9)

76 (32,1)

Óbito‡

10 (2,2)

6 (2,5)

13 (2,8)

6 (2,5)

Condição Definidora de AIDS – Julgada (CDA)‡

17 (3,7)

11 (4,6)

18 (3,9)

11 (4,6)

Descontinuação devido a eventos adversos clínicos‡

10 (2,2)

7 (3,0)

16 (3,5)

10 (4,2)

Descontinuação devido a eventos adversos laboratoriais‡

1 (0,2)

0 (0,0)

1 (0,2)

0 (0,0)

Descontinuação devido a outros motivos‡§

11 (2,4)

4 (1,7)

38 (8,2)

19 (8,0) 

*Abordagem para manuseio dos valores faltantes: para desfechos binários (proporções), a ausência de resposta equivale à falha. Para alteração em relação ao período basal em log10 RNA de HIV8 e alteração em relação ao período basal em contagem de células12 CD4, a abordagem de Falha Observada (FO) assume que o valor do período basal foi transportado para pacientes16 que descontinuaram a terapia designada por falta de eficácia.

†Falha virológica: definida como pacientes que não responderam ao tratamento e não atingiram redução > 1,0 log10 de RNA de HIV8 ou < 400 cópias de RNA de HIV8/mL na 16a semana, ou rebote viral, definido como: (a) RNA de HIV8 > 400 cópias/mL (em 2 medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo) após a resposta inicial com RNA de HIV8 < 400 cópias/mL ou (b) aumento > 1,0 log10 de RNA de HIV8 acima do nível do ponto mais baixo (em 2 medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo).

‡O resultado na 48a semana incluiu dados de pelo menos 48 semanas. O resultado na 96a semana incluiu dados até a 96ª semana.

§Inclui perda de acompanhamento, retirada do consentimento do paciente, falta de adesão, violação do protocolo e outros motivos. Nota: Isentress® e placebo9 foram administrados com terapia otimizada de base.

N = número de pacientes em cada grupo de tratamento.

O percentual (IC 95%) de pacientes que atingiram RNA de HIV8 < 50 cópias/mL em função do tempo é apresentado na Figura 1.

Figura 1. Proporção de Pacientes com RNA de HIV8 < 50 Cópias/mL (IC 95%) Em Função do Tempo (Não Completo = Falha)

As respostas virológicas na 96ª semana por escore de sensibilidade genotípica e fenotípica11 no período basal são mostradas na Tabela 4.

Tabela 4. Resposta Virológica na 96a Semana por Escore de Sensibilidade Genotípica/Fenotípica11 no Período Basal†

BENCHMRK 1 e 2 agrupados

(abordagem de falhas virológicas levadas adiante)

Isentress® 400 mg 2x/dia
+ OBT
(N = 462)

Placebo9
+ OBT
(N = 237)

n

Porcentagem com RNA de HIV8 < 400 cópias/mL na 96a semana

Porcentagem com RNA de HIV8 < 50 cópias/mL na 96a semana

n

    
Porcentagem com RNA de HIV8 < 400 cópias/mL na 96a semana

Porcentagem com RNA de HIV8 < 50 cópias/mL na 96a semana

Escore de Sensibilidade Fenotípica‡

63

51

48

43

5

5

1

131

69

65

68

26

24

2

134

74

69

60

37

35

3 ou mais

74

62

54

40

53

48

Escore de Sensibilidade Genotípica‡

0

111

46

41

64

5

5

1

160

76

72

89

31

28

2

102

75

70

41

61

61

3 ou mais

45

62

53

21

48

38

†Abordagem de falha observada

‡ O ESF e o ESG foram definidos como o total de ARTs orais na OBT aos quais um isolado viral do paciente apresentou sensibilidade fenotípica11 e sensibilidade genotípica, respectivamente, com base nos testes de resistência fenotípica11 e genotípica. O uso de enfuvirtida na OBT de pacientes que não haviam recebido enfuvirtida foi contabilizado como fármaco10 ativo na OBT no ESG e no ESF. Da mesma maneira, o uso de darunavir na OBT em pacientes que não haviam recebido darunavir foi contabilizado como fármaco10 ativo na OBT.

Troca de Pacientes Suprimidos de Lopinavir/Ritonavir para Raltegravir

Os estudos SWITCHMRK 1 e 2 avaliaram pacientes infectados por HIV8 recebendo tratamento supressor17 (RNA de HIV8 na triagem < 50 cópias/mL; regime estável > 3 meses) com lopinavir 200 mg/ritonavir 50 mg, 2 comprimidos 2x/dia mais pelo menos 2 inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa e os distribuíram de forma randômica na proporção de 1:1 para continuar com lopinavir/ritonavir 2 comprimidos 2x/dia (n = 174 e n = 178, respectivamente) ou substituir lopinavir/ritonavir por raltegravir 400 mg 2x/dia (n = 174 e n = 176, respectivamente). Os pacientes com histórico anterior de falha virológica não foram excluídos e o número de tratamentos antirretrovirais anteriores não era limitado.

Esses estudos foram encerrados após a análise primária de eficácia na 24ª semana porque não conseguiram demonstrar a não inferioridade do raltegravir versus lopinavir/ritonavir. Em ambos os estudos na 24a semana, a supressão do RNA de HIV8 para menos de 50 cópias/mL foi mantida em 84,4% do grupo raltegravir versus 90,6% do grupo lopinavir/ritonavir (não completo = falha). Em pacientes que nunca apresentaram falha virológica antes da entrada no estudo, taxas de resposta virológica similares foram observadas nos grupos do raltegravir e do lopinavir/ritonavir.

Pacientes Não Tratados Previamente

O STARTMRK é um estudo Fase III para avaliar a segurança e a atividade antirretroviral de Isentress® 400 mg 2x/dia + entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila versus efavirenz + entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila em pacientes infectados por HIV8 nunca expostos a tratamento com RNA de HIV8 > 5.000 cópias/mL. A distribuição randômica foi estratificada por nível de triagem de RNA de HIV8 (≤ 50.000 cópias/mL; e > 50.000 cópias/mL) e por status de hepatite13.

A Tabela 5 mostra as características demográficas entre pacientes do grupo que recebeu Isentress® 400 mg 2x/dia e pacientes do grupo que recebeu efavirenz.

Tabela 5. Características Basais dos Pacientes

 

Isentress®
400 mg 2x/dia
(N = 281)

Efavirenz 600 mg
à Noite Antes de Dormir
(N = 282)

Total

(N = 563)

Sexo n (%)

Masculino

227 (80,8)

231 (81,9)

458 (81,3)

Feminino

54 (19,2)

51 (18,1)

105 (18,7)

Raça n (%)

Brancos

116 (41,3)

123 (43,6)

239 (42,5)

Negros

33 (11,7)

23 (8,2)

56 (9,9)

Asiáticos

36 (12,8)

32 (11,3)

68 (12,1)

Hispânicos

60 (21,4)

67 (23,8)

127 (22,6)

Nativos Americanos

1 (0,4)

1 (0,4)

2 (0,4)

Multirraciais

35 (12,5)

36 (12,8)

71 (12,6)

Região n (%)

América Latina

99 (35,2)

97 (34,4)

196 (34,8)

Sudeste Asiático

34 (12,1)

29 (10,3)

63 (11,2)

América do Norte

82 (29,2)

90 (31,9)

172 (30,6)

UE/Austrália

66 (23,5)

66 (23,4)

132 (23,4)

Idade (anos)

18–64 n (%)

279 (99,3)

278 (98,6)

557 (98,9)

≥ 65 n (%)

2 (0,7)

4 (1,4)

6 (1,1)

Média (DP)

37,6 (9,0)

36,9 (10,0)

37,2 (9,5)

Mediana (mín, máx)

37,0 (19 a 67)

36,0 (19 a 71)

37,0 (19 a 71)

Contagem de Células12 CD4 (células12/microL)

N†

281

281

562

Média (DP)

218,9 (124,2)

217,4 (133,6)

218,1 (128,8)

Mediana (mín, máx)

212,0 (1 a 620)

204,0 (4 a 807)

207,5 (1 a 807)

RNA de HIV8 Plasmático (log10 cópias/mL)

N†

281

282

563

Média (DP)

5,0 (0,6)

5,0 (0,6)

5,0 (0,6)

Mediana (mín., máx.)

5,1 (2,6 a 5,9)

5,0 (3,6 a 5,9)

5,0 (2,6 a 5,9)

RNA de HIV8 Plasmático (cópias/mL)

N†

281

282

563

Média geométrica

103.205

106.215

104.702

Mediana (mín., máx.)

114.000 (400 a 750.000)

104.000 (4.410 a 750.000)

110.000 (400 a 750.000)

Histórico de AIDS n (%)

Sim

52 (18,5)

59 (20,9)

111 (19,7)

Estrato n (%)

RNA de HIV8 na triagem ≤ 50.000

75 (26,7)

80 (28,4)

155 (27,5)

Positivo para Hepatite13 B ou C‡ 18 (6,4) 16 (5,7) 34 (6,0)

Subtipo Viral n (%)

Clade B

219 (77,9)

230 (81,6)

449 (79,8)

Não Clade B§

59 (21,0)

47 (16,7)

106 (18,8)

Faltante

3 (1,1)

5 (1,8)

8 (1,4)

RNA de HIV8 Plasmático Basal† n (%)

≤ 50.000 cópias/mL

79 (28,1)

84 (29,8)

163 (29,0)

> 50.000 cópias/mL

202 (71,9)

198 (70,2)

400 (71,0)

≤ 100.000 cópias/mL

127 (45,2)

139 (49,3)

266 (47,2)

> 100.000 cópias/mL

154 (54,8)

143 (50,7)

297 (52,8)

Contagem Basal de Células12 CD4 n (%)

≤ 50 células12/mm3

27 (9,6)

31 (11,0)

58 (10,3)

> 50 células12/mm3 e ≤ 200 células12/mm3

104 (37,0)

105 (37,2)

209 (37,1)

> 200 células12/mm3

150 (53,4)

145 (51,4)

295 (52,4)

Faltante

0 (0,0)

1 (0,4)

1 (0,2)

†Pacientes com resultados faltantes excluídos. 

‡Evidência de antígeno14 de superfície de hepatite13 B ou evidência de RNA de HCV por teste quantitativo de reação de cadeia de polimerase (PCR18) para vírus19 de hepatite13 C.

§Subtipos Não Clade B (nº de pacientes): Clade A (4), A/C (1), A/G (2), A1(1), AE (29), AG (12), BF (6), C (37), D (2), F (2), F1 (5), G (2), Complexo (3)

Notas:
Isentress® e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.
N = número de pacientes em cada grupo.
n (%) = número (porcentagem) de pacientes em cada subcategoria.

Na análise da semana 240, o regime de Isentress® foi superior ao regime de efavirenz com base na eficácia virológica e imunológica. Os resultados da 48a e 240a semanas do STARTMRK são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados por Grupo de Tratamento até a 48ª e 240ª Semanas* 

Estudo Randômico Protocolo 021

Resultado na 48ª Semana

Resultado na 240ª Semana

Isentress® 400 mg
2x/dia
(N = 281) n (%)

Efavirenz 600 mg
À Noite Antes de Dormir
(N = 282) n (%)

Diferença (Isentress®

Efavirenz)
(IC†)

Isentress® 400 mg
2x/dia
(N = 281) n (%)

Efavirenz 600 mg
À Noite Antes de Dormir (N = 282)
n (%)

Diferença (Isentress®

Efavirenz) (IC†)

Pacientes com RNA de HIV8 menor que 50 cópias/mL*†

241 (86,1)

230 (81,9)

4,2% (-1,9, 10,3)

198 (71,0)

171 (61,3)

9,5% (1,7, 17,3) 7,3

Pacientes com RNA de HIV8 menor que 400 cópias/mL*†

252 (90,0)

241 (85,8)

4,1% (-1,3, 9,7)

206 (73,8)

181 (64,9)

8,8% (1,2, 16,4)

Alteração média em relação ao período basal da contagem de células12 CD4 (células12/mm3)†

189,1

163,3

25,8

373,7

311,6

62,1 (21,9, 102,2)

Falha virológica (confirmada) ‡ (< 50)

27 (9,6)

39 (13,8)

(4,4, 47,2)

55 (19,6)

59 (20,9)

 

Não respondeu

10 (3,6)

24 (8,5)

10 (3,6)

24 (8,5)

Rebote

17 (6,0)

15 (5,3)

45 (16,0)

35 (12,4)

Óbito20

2 (0,7)

0 (0,0)

5 (1,8)

5 (1,8)

Descontinuação por eventos adversos clínicos

8 (2,8)

17 (6,0)

14 (5,0)

25 (8,9)

Descontinuação por eventos adversos laboratoriais

0 (0,0)

1 (0,4)

0 (0,0)

3 (1,1)

Descontinuação por outros motivos§

12 (4,3)

15 (5,3)

51 (18,1)

60 (21,3)

*Concluiu-se que Isentress® não é inferior ao efavirenz se o limite inferior do IC de 95% para a diferença na resposta porcentual for superior a 12 pontos percentuais. Pode-se ainda concluir que Isentress® é superior ao efavirenz se o limite inferior exceder zero.

†Abordagem para manipulação de valores faltantes: para desfechos binários (proporções), pacientes que não completaram o tratamento = falha.

Para alteração em relação ao período basal na contagem de células12 CD4, a abordagem de Falha Observada (FO) assume que o valor basal foi transportado para pacientes16 que descontinuaram o tratamento designado devido à falta de eficácia.

‡Falha virológica = definida como pacientes que não responderam para aqueles com (1) RNA de HIV8 > 50 cópias/mL no momento da descontinuação para pacientes16 que descontinuaram prematuramente o tratamento do estudo ou (2) RNA de HIV8 > 50 cópias/mL na 24ª semana; ou rebote virológico para aqueles com RNA de HIV8 > 50 cópias/mL (em 2 medidas consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo) após resposta inicial com RNA de HIV8 < 50 cópias/mL.

§Inclui perda de acompanhamento, paciente retirou o consentimento, falta de adesão, violação do protocolo e outros motivos.

Nota: Isentress® e efavirenz foram administrados com TRUVADATM. n (%) = número (porcentagem) de pacientes em cada categoria.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes com RNA de HIV8 plasmático < 50 cópias/mL em função do tempo por grupo de tratamento. Os pacientes tratados com Isentress® atingiram supressão viral (RNA de HIV8 < 50 cópias/mL) mais cedo que os que receberam EFV. Durante 240 semanas de tratamento, 71% do grupo que recebeu Isentress® 400 mg 2x/dia e 61% no grupo comparador atingiram RNA de HIV8 < 50 cópias/mL (abordagem NC = F).

Figura 2. Proporção de Pacientes com RNA de HIV8 < 50 Cópias/mL (IC 95%) Em Função do Tempo (NC = F)

 

No estudo STARTMRK da terapia de combinação antirretroviral em pacientes nunca expostos a tratamento, Isentress® com entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila demonstrou eficácia virológica e imunológica consistente em relação ao efavirenz com entricitabina/fumarato de tenofovir desoproxila por meio de dados demográficos e fatores prognósticos basais, incluindo: nível basal de RNA de HIV8 plasmático > 100.000 cópias/mL, células12 CD4 basais ≤ 50 células12/mm3, grupos demográficos (incluindo idade, sexo, região e raça), com status de coinfecção por hepatites21 (hepatite13 B e/ou C) e subtipos virais (comparando clade não B com um grupo clade B).

Observou-se eficácia consistente de Isentress® em todos os subtipos de HIV8, com 89,6% (155/173) e 87,0% (40/46) dos pacientes com subtipos B e não B, respectivamente, atingindo RNA de HIV8 < 50 cópias/mL na 240ª semana (abordagem FO).

Durante 240 semanas de terapia, Isentress® demonstrou efeitos mínimos sobre os níveis lipídicos séricos com pequenos aumentos de colesterol22 total, HDL23, LDL24, triglicérides25 e colesterol22 não HDL23. O grupo tratado com efavirenz apresentou alteração média significativamente maior em relação ao período basal dos níveis de colesterol22 total, HDL23, LDL24, triglicérides25 e colesterol22 não HDL23.

Pacientes Pediátricos 2 a 18 anos de idade

O estudo IMPAACT P1066 é um estudo aberto e multicêntrico Fase I/II para avaliar o perfil farmacocinético, a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de raltegravir em crianças infectadas pelo HIV8. Esse estudo admitiu 126 crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade já tratados. Os pacientes foram estratificados por idade, admitindo adolescentes primeiramente e, então, crianças mais jovens, sucessivamente. Os pacientes receberam a formulação de comprimidos de 400 mg (6 a 18 anos de idade) ou a formulação de comprimidos mastigáveis (2 a 11 anos de idade). O raltegravir foi administrado a um regime de base otimizado.

O estágio de definição da dose inicial incluiu avaliação farmacocinética intensiva. A seleção da dose foi baseada na obtenção de exposição plasmática similar de raltegravir e concentração de vale, conforme observado em adultos, e segurança aceitável de curto prazo. Após a seleção da dose, outros pacientes foram admitidos para avaliação da segurança, tolerabilidade e eficácia prolongada. Dos 126 pacientes, 96 receberam a dose recomendada de Isentress® (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Esses 96 pacientes tinham idade mediana de 13 (faixa de 2 a 18) anos, 51% eram do sexo feminino, 34% caucasianos e 59% negros. No período basal, o nível médio plasmático de RNA de HIV8-1 era de 4,3 log10 cópias/mL, a contagem mediana de células12 CD4, de 481 células12/mm3 (intervalo: 0–2.361) e a % mediana de CD4 era de 23,3% (intervalo: 0–44). No geral, 8% apresentaram níveis plasmáticos basais de RNA de HIV8-1 > 100.000 cópias/mL e 59% apresentaram classificação clínica de CDC HIV8 categoria B ou C. A maioria dos pacientes havia utilizado anteriormente pelo menos um ITRNN (78%) ou um IP (83%).

Noventa e três (97%) pacientes com 2 a 18 anos de idade completaram 24 semanas de tratamento (3 descontinuaram por falta de adesão). Na 24a semana, 72% atingiram redução ≥ 1 log10 RNA de HIV8 em relação ao período basal ou < 400 cópias/mL; 54% atingiram RNA de HIV8 < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de CD4 (porcentagem) do período basal até a 24ª semana foi de 119 células12/mm3 (3,8%).

Setenta e dois (95%) pacientes com 6 a 18 anos de idade completaram 48 semanas de tratamento (4 descontinuaram por falta de adesão). Na 48a semana, 77% atingiram redução ≥ 1 log10 RNA de HIV8 em relação ao período basal ou < 400 cópias/mL; 56% atingiram RNA de HIV8 < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de CD4 (porcentagem) do período basal até a 48a semana foi de 155 células12/mm3 (4,7%).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Isentress® é um inibidor da integrase, enzima26 responsável pela transferência do filamento de DNA viral do HIV8, ativo contra o vírus19 da imunodeficiência27 humana (HIV8-1).

Mecanismo de Ação

O raltegravir inibe a atividade catalítica da integrase do HIV8, uma enzima26 decodificada pelo HIV8 e necessária para a replicação viral. A inibição da integrase evita a inserção ou integração covalente do genoma do HIV8 no genoma da célula28 hospedeira durante a fase inicial da infecção7. Os genomas do HIV8 que não conseguem se integrar, não conseguem dirigir a produção de novas partículas infecciosas virais e, dessa forma, a inibição da integração impede a propagação da infecção7 viral. O raltegravir não inibiu de forma significativa as fosforiltransferases humanas, incluindo as polimerases α, β, e γ do DNA.

Absorção

O raltegravir é rapidamente absorvido em jejum com Tmáx de aproximadamente 3 horas após a dose. A AUC29 e a Cmáx do raltegravir aumentam de forma proporcional com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. A C12h do raltegravir aumenta proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 a 800 mg e aumenta um pouco menos que proporcionalmente com a dose no intervalo de dose de 100 mg a 1.600 mg. Com a administração 2x/dia, o estado de equilíbrio farmacocinético é atingido rapidamente, aproximadamente nos primeiros 2 dias de administração. Existe pouco ou nenhum acúmulo de AUC29 e de Cmáx e evidências de discreto acúmulo de C12h. A biodisponibilidade absoluta do raltegravir ainda não foi estabelecida. Em pacientes que recebem monoterapia com 400 mg 2x/dia, a exposição ao raltegravir foi caracterizada por uma AUC290–12h média geométrica de 14,3 μM•h e C12h de 142 nM.

Efeito da Presença de Alimentos sobre a Absorção Oral

Isentress® pode ser administrado com ou sem alimentos. O raltegravir foi administrado independentemente da presença de alimentos nos principais estudos de segurança e eficácia em pacientes infectados pelo HIV8. O efeito do consumo de refeições com baixo, moderado e alto teor de gorduras sobre a farmacocinética de estado de equilíbrio do raltegravir foi determinado em voluntários saudáveis. A administração de doses múltiplas de raltegravir após uma refeição de teor moderado de gorduras não afetou a AUC29 do raltegravir em um grau clinicamente significativo, com um aumento de 13% em relação ao estado de jejum. A C12h do raltegravir foi 66% maior e a Cmáx foi 5% maior após uma refeição com teor moderado de gorduras em comparação com o estado de jejum. A administração de raltegravir após uma refeição com alto teor de gorduras aumentou a AUC29 e a Cmáx em aproximadamente 2 vezes e aumentou a C12h em 4,1 vezes. A administração do raltegravir após uma refeição com baixo teor de gorduras diminuiu a AUC29 e a Cmáx. em 46% e a 52%, respectivamente; a C12h ficou basicamente inalterada. A presença de alimentos parece aumentar a variabilidade farmacocinética em relação ao estado de jejum.

Distribuição

O raltegravir apresenta taxa de ligação a proteínas30 plasmáticas de aproximadamente 83% no intervalo de concentração de 2 a 10 µM. O raltegravir atravessa prontamente a placenta de ratas, porém, não penetrou o cérebro31 em grau perceptível. Em dois estudos com indivíduos infectados com HIV8-1 que receberam raltegravir 400 mg 2x/dia, o raltegravir foi rapidamente detectado no fluido cerebrospinal. No primeiro estudo (n = 18), a mediana da concentração do fluido cerebrospinal foi de 5,8% (faixa de 1 a 53,5%) da concentração correspondente no plasma32. No segundo estudo (n = 16), a mediana da concentração do fluido cerebrospinal foi de 3% (faixa de 1 a 61%) da concentração correspondente no plasma32. As proporções dessas medianas são aproximadamente 3 a 6 vezes inferiores às da fração livre de raltegravir no plasma32.

Metabolismo33 e Eliminação

A meia-vida terminal aparente do raltegravir é de aproximadamente 9 horas, com uma meia-vida de fase α mais curta (~1 hora) respondendo pela maior parte da AUC29. Após a administração de uma dose oral de raltegravir radiomarcado, aproximadamente 51% e 32% da dose foram excretados nas fezes e urina34, respectivamente. Nas fezes, apenas o raltegravir estava presente, e a maioria provavelmente era derivada da hidrólise do glicuronídeo de raltegravir na bile35, conforme observado nas espécies pré-clínicas. Dois componentes, raltegravir e glicuronídeo de raltegravir, foram detectados na urina34 e responderam por cerca de 9% e 23% da dose, respectivamente. A principal entidade circulante era o raltegravir, representando aproximadamente 70% da radioatividade total; a radioatividade restante no plasma32 foi atribuída ao glicuronídeo de raltegravir. Estudos que utilizaram inibidores químicos seletivos da isoforma e as UDP-glicuronosiltransferases (UGT) expressas pelo cDNA mostram que a UGT1A1 é a principal enzima26 responsável pela formação do glicuronídeo de raltegravir. Assim, os dados indicam que o principal mecanismo de depuração do raltegravir em humanos é a glicuronidação mediada por UGT1A1.

Características em Pacientes

Sexo: um estudo sobre a farmacocinética do raltegravir foi realizado em homens e mulheres jovens, adultos e saudáveis. Além disso, em uma análise composta dos dados farmacocinéticos de 103 indivíduos saudáveis e 28 pacientes com HIV8 que receberam monoterapia com raltegravir administrada em jejum foi avaliada se haveria alguma diferença de resposta recorrente do sexo. Essa hipótese também foi avaliada em uma análise da farmacocinética populacional (PK) dos dados de concentração de 80 indivíduos saudáveis e pacientes com HIV8 que recebem apenas raltegravir ou raltegravir em combinação com outros fármacos, na presença ou não de alimentos. Não houve nenhuma diferença farmacocinética clinicamente importante decorrente do sexo. Não é necessário ajuste de dose.

Idade: o efeito da idade (18 anos ou mais) sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta e na análise de farmacocinética populacional. Não houve efeito clinicamente significativo decorrente da idade sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Pacientes Pediátricos: com base em um estudo de comparação de formulação em voluntários adultos saudáveis, o comprimido mastigável possui maior biodisponibilidade oral em comparação com o comprimido de 400 mg. Nesse estudo, a administração do comprimido mastigável com uma refeição com alto teor de gorduras levou à redução média de 6% da AUC29, à redução de 62% da Cmáx, e ao aumento de 188% da C12h em comparação com a administração em jejum. A administração do comprimido mastigável com uma refeição de alto teor de gorduras não afeta a farmacocinética do raltegravir em um grau clinicamente significativo e o comprimido mastigável pode ser administrado independentemente da presença de alimentos.

As doses recomendadas a crianças e adolescentes infectados com HIV8 de 2 a 18 anos de idade (veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR) resultou em perfil farmacocinético de raltegravir similar ao observado em adultos recebendo 400 mg 2x/dia. A Tabela 7 mostra os parâmetros farmacocinéticos do comprimido de 400 mg e do comprimido mastigável por peso corporal.

Tabela 7. Parâmetros Farmacocinéticos de Raltegravir do IMPAACT P1066 Após Administração das Doses em POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO 

Peso Corporal

Formulação

Dose

N*

Média Geométrica
(%CV†) AUC0–12h (μM•h)

Média Geométrica
(%CV†)
C12h (nM)

≥ 25 kg

Comprimido revestido

400 mg 2x/dia

18

14,1 (121%)

233 (157%)

≥ 25 kg

Comprimido mastigável

Administração baseada no peso, veja Tabela 9

9

22,1 (36%)

113 (80%)

11 a menos de 25 kg

Comprimido mastigável

Administração baseada no peso, veja Tabela 9

13

18,6 (68%)

82 (123%)

* Número de pacientes com resultados farmacocinéticos (PK) intensivos na dose final recomendada.

† Coeficiente de variação geométrica.

A farmacocinética dos comprimidos mastigáveis de raltegravir em crianças com menos de 2 anos de idade não foi estabelecida.

Raça: o efeito da raça sobre a farmacocinética do raltegravir foi avaliado na análise composta. Não houve efeito clinicamente significativo da raça sobre a farmacocinética do raltegravir. Não é necessário ajuste de dose.

Índice de Massa Corporal36 (IMC37): a análise composta avaliou o efeito do IMC37 na farmacocinética do raltegravir. Não houve efeito clinicamente significativo do IMC37 na farmacocinética do raltegravir em adultos. Além disso, nenhum efeito clinicamente significativo do peso corporal na farmacocinética do raltegravir foi identificado na análise da farmacocinética populacional. Não é necessário ajuste de dose.

Insuficiência Hepática38: o raltegravir é eliminado principalmente por glicuronidação no fígado39. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência hepática38 moderada. Além disso, a insuficiência hepática38 foi avaliada na análise farmacocinética composta. Não houve diferença farmacocinética clinicamente importante entre os pacientes com insuficiência hepática38 moderada e os indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose para pacientes16 com insuficiência hepática38 leve a moderada. O efeito da insuficiência hepática38 grave sobre a farmacocinética do raltegravir não foi estudado.

Insuficiência Renal40: a depuração renal41 do fármaco10 inalterado é uma via de eliminação de menor importância. Um estudo da farmacocinética do raltegravir foi realizado em pacientes adultos com insuficiência renal40 grave. Além disso, a insuficiência renal40 foi avaliada na análise farmacocinética composta. Não houve diferenças farmacocinéticas clinicamente compostas entre os pacientes com insuficiência renal40 grave e os indivíduos saudáveis. Não é necessário ajuste de dose. Como o grau em que Isentress® pode ser dialisável é desconhecido, deve-se evitar a administração do medicamento antes de uma sessão de diálise42.

Polimorfismo da UGT1A1: não há evidências de que os polimorfismos comuns da UGT1A1 alterem a farmacocinética do raltegravir em uma extensão clinicamente significativa. Em uma comparação de 30 indivíduos adultos com genótipo43 *28/*28 (associado à atividade reduzida da UGT1A1) com 27 indivíduos adultos com genótipo43 tipo selvagem, a razão média geométrica (IC 90%) da AUC29 foi de 1,41 (0,96; 2,09).

Farmacodinâmica

Microbiologia: o raltegravir em concentrações de 31 ± 20 nM resultou em inibição de 95% (CI95) da disseminação viral (em relação a uma cultura não tratada infectada por vírus19) em culturas de células12 linfoides44 T humanas infectadas com a linhagem de célula28 adaptada HIV8-1, variante H9IIIB. Além disso, o raltegravir em concentrações de 6 a 50 nM resultou em inibição de 95% da disseminação viral em culturas de células12 mononucleares de sangue45 periférico humano ativadas por mitógeno infectadas por isolados clínicos primários diversos de HIV8-1, incluindo isolados de 5 subtipos não B, e isolados resistentes a inibidores da transcriptase reversa e a inibidores da protease46. Em um ensaio de infecção7 de ciclo único, o raltegravir inibiu a infecção7 de 23 isolados de HIV8 representando 5 subtipos não B e 5 formas recombinantes circulantes com valores CI50, variando de 5 a 12 nM. O raltegravir também inibiu a replicação de um isolado de HIV8-2 quando avaliado em células12 CEMx174 (CI95 = 6 nM). Foi observada atividade antirretroviral aditiva à sinérgica quando células12 linfoides44 T humanas infectadas com H9IIIB variante do HIV8-1 foram incubadas com o raltegravir em combinação com inibidores nucleosídeos análogos da transcriptase reversa (zidovudina, zalcitabina, estavudina, abacavir, fumarato de tenofovir desoproxila, didanosina ou lamivudina); inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (efavirenz, nevirapina ou delavirdina); inibidores da protease46 (indinavir, saquinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir, nelfinavir ou atazanavir); ou com o inibidor de entrada do HIV8 em células12 (enfuvirtida).

Resistência ao Medicamento: as mutações observadas na HIV8-1 integrase que contribuíram para a resistência ao raltegravir (desenvolvida tanto in vitro como em pacientes tratados com o raltegravir) geralmente incluíram substituição tanto em Y143 (alterado para C, H, ou R) ou Q148 (alterado para H, K, ou R) como em N155 (alterado para H) acrescida de uma ou mais mutações adicionais (p.ex., L74I/M, E92Q, E138A/K, G140A/S ou V151I). A substituição aminoácida no Y143C/H/R é outra via de resistência ao raltegravir.

Os vírus19 recombinantes com uma única mutação47 primária (Q148H, K ou R, ou N155H) apresentaram capacidade de replicação e sensibilidade reduzidas ao raltegravir in vitro. As mutações secundárias diminuem ainda mais a sensibilidade ao raltegravir e algumas vezes agiram como mutações compensatórias para capacidade de replicação viral.

As mutações que conferem resistência ao raltegravir geralmente também conferem resistência ao elvitegravir, inibidor da transferência de cadeia da integrase. As mutações no aminoácido 143 conferem uma maior resistência ao raltegravir que ao elvitegravir, e a mutação47 E92Q confere uma maior resistência ao elvitegravir do que ao raltegravir. Vírus19 com mutação47 no aminoácido 148, juntamente com uma ou mais outras mutações de resistência ao raltegravir, também podem ter resistência clinicamente significativa ao dolutegravir.

Eletrofisiologia Cardíaca: em um estudo randômico, controlado com placebo9 e cruzado, 31 indivíduos saudáveis receberam uma dose única oral supraterapêutica de 1.600 mg de raltegravir e placebo9. Não houve efeito sobre o intervalo QTc. Os picos das concentrações plasmáticas de raltegravir foram aproximadamente 4 vezes mais altos dos que os picos das concentrações após uma dose de 400 mg.

CONTRAINDICAÇÕES

Isentress® é contraindicado para pacientes16 com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste medicamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gravidez48 e Lactação49

Os estudos de toxicidade50 ao desenvolvimento foram realizados em coelhos (em doses de até 1.000 mg/kg/dia) e ratos (em doses de até 600 mg/kg/dia). As doses mais altas nestes estudos produziram exposições sistêmicas nessas espécies aproximadamente 3 a 4 vezes acima da exposição à dose recomendada para humanos. Não foram observadas alterações externas, viscerais ou esqueléticas relacionadas ao tratamento em coelhos. Foram observados aumentos relacionados ao tratamento em relação aos controles na incidência51 de costelas52 supranumerárias em ratos na dose de 600 mg/kg/dia (exposições 4,4 vezes acima da exposição à dose humana recomendada). Tanto em coelhos como em ratos, não foram observados efeitos relacionados ao tratamento na sobrevida53 embriofetal ou no peso dos fetos.

Em ratos, a dose administrada a fêmeas prenhes foi de 600 mg/kg/dia, e as concentrações plasmáticas médias do fármaco10 no plasma32 de fetos foram aproximadamente 1,5 a 2,5 vezes maiores que no plasma32 materno 1 hora e 24 horas pós-dose, respectivamente. Em coelhos, uma dose de 1.000 mg/kg/dia foi administrada a fêmeas prenhes, e as concentrações médias do fármaco10 no plasma32 fetal foram aproximadamente 2% da concentração materna média tanto 1 como 24 horas após a dose. Estudos toxicocinéticos demonstraram transferência placentária do fármaco10 em ambas as espécies.

Registro de uso de Antirretrovirais na Gravidez48

Com a finalidade de monitorar os resultados materno-fetais de pacientes grávidas expostas ao Isentress®, foi criado um Registro Internacional de uso de Antirretrovirais na Gravidez48 e pode ser acessado por meio eletrônico em www.apregistry.com.

Dados do Registro de uso de Antirretrovirais na Gravidez48 (RAG): baseados em relatórios restropectivos do RAG de um total de 644 relatos prospectivos de gravidez48, dos quais 312 foram exposições no primeiro trimestre, não houve diferença entre o risco geral de nascimentos com defeitos para raltegravir comparado com a taxa de fundo de 2,7% nos Estados Unidos da população de referência do Programa de Defeitos Congênitos54 de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program – MACDP).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação49: não se sabe se o raltegravir é secretado no leite humano; no entanto, o raltegravir é secretado no leite de ratas lactantes55. Em ratas que receberam doses de 600 mg/kg/dia, as concentrações médias do fármaco10 no leite foram aproximadamente 3 vezes maiores do que no plasma32 materno. A amamentação56 não é recomendada durante o tratamento com Isentress®. Além disso, recomenda-se que mães infectadas pelo HIV8 não amamentem seus bebês57 para evitar o risco de transmissão pós-natal do HIV8.

Reações Cutâneas58 e de Hipersensibilidade Graves

Foram relatadas reações cutâneas58 graves, potencialmente fatais e fatais em pacientes usando Isentress® concomitantemente com outros medicamentos associados a essas reações. Essas reações incluem casos de síndrome de Stevens-Johnson59 e necrólise epidérmica tóxica60.

Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e foram caracterizadas por erupção61 cutânea62, achados constitucionais e, algumas vezes, disfunção orgânica, incluindo insuficiência hepática38. Interromper o tratamento com Isentress® e outros agentes suspeitos imediatamente se sinais63 ou sintomas64 de reações cutâneas58 ou de hipersensibilidade graves se desenvolverem (incluindo, porém não se limitando a, erupção61 cutânea62 grave ou erupção61 cutânea62 acompanhada de febre65, mal-estar geral, fadiga66, dores musculares ou articulares, bolhas, lesões67 orais, conjuntivite68, edema69 facial, hepatite13, eosinofilia70, angioedema71). O status clínico, incluindo as aminotransferases hepáticas72, deve ser monitorado e deve-se iniciar o tratamento apropriado. Postergar a interrupção do tratamento com Isentress® ou outros agentes suspeitos após o início da erupção61 cutânea62 grave pode resultar em uma reação potencialmente fatal.

Interações Medicamentosas

Deve-se ter cuidado ao se coadministrar Isentress® com fortes indutores da uridina difosfato glicuronosiltransferase (UGT) 1A1 (p.ex., rifampicina) em razão da redução de concentração plasmática do raltegravir (veja 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).

Síndrome73 de Reconstituição Imunológica: durante a fase inicial do tratamento, os pacientes que respondem ao tratamento antirretroviral podem desenvolver resposta inflamatória a infecções74 oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium avium complexo, citomegalovírus75, pneumonia76 por Pneumocystis jiroveci e tuberculose77 ou reativação do vírus19 da varicela78-zóster), que podem precisar de avaliação e tratamento adicionais.

Distúrbios autoimunes79 (como doença de Graves) também têm sido reportados no contexto da reconstituição imunológica; porém, o tempo relatado para o início da reação é variável e tais eventos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Uso Pediátrico: a segurança, a tolerabilidade, o perfil farmacocinético e a eficácia de Isentress® foram avaliados em criança e adolescentes infectados pelo HIV8-1 com 2 a 18 anos de idade em um estudo clínico aberto e multicêntrico, o IMPAACT P1066 utilizando os comprimidos de 400 mg e os comprimidos mastigáveis (veja 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS, Características em Pacientes e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). O perfil de segurança foi comparável ao observado em adultos (veja 9. REAÇÕES ADVERSAS). Veja 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR para recomendações posológicas para crianças com 2 anos de idade ou mais.

Uso em Idosos: estudos clínicos com Isentress® não incluíram número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente de pacientes mais jovens. Outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferença de resposta entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser feita com cautela, refletindo a frequência mais alta de insuficiência hepática38, renal41 ou cardíaca e de doenças concomitantes ou outros tratamentos medicamentosos.

Atenção: o uso incorreto causa resistência do vírus19 da AIDS e falha no tratamento.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Atenção fenilcetonúricos80: contém FENILALANINA81.
Isentress® comprimidos mastigáveis contém fenilalanina81, um componente do aspartame5. Cada comprimido de 100 mg de Isentress® contém cerca de 0,10 mg de fenilalanina81. A fenilalanina81 pode ser perigosa para pacientes16 portadores de fenilcetonúria82.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O raltegravir não é um substrato das enzimas do citocromo P450 (CYP) e não inibe (CI50 > 100 µM) a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6 ou a CYP3A in vitro. Além disso, o raltegravir não induziu a CYP3A4 in vitro. Um estudo de interação medicamentosa com midazolam confirmou a baixa propensão do raltegravir para alterar a farmacocinética dos agentes metabolizados pela CYP3A4 in vivo pela demonstração da ausência de efeito significativo do raltegravir sobre a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível à CYP3A4.

Da mesma maneira, o raltegravir não é um inibidor (CI50 > 50 µM) das UDP-glicuronosiltransferases (UGTs) avaliadas (UGT1A1, UGT2B7) e não inibe o transporte mediado pela glicoproteína-P. Com base nesses dados, não se espera que Isentress® afete a farmacocinética dos medicamentos substratos dessas enzimas ou da glicoproteína-P (p.ex., inibidores da protease46, ITRNNs, metadona, analgésicos83 opioides, vastatinas, antifúngicos azois, inibidores da bomba de prótons, e agente[s] para o tratamento da disfunção erétil).

Com base nos estudos in vivo e in vitro, o raltegravir é eliminado principalmente pelo metabolismo33 via glicuronidação mediada pela UGT1A1.

A coadministração de Isentress® com medicamentos que são potentes indutores da UGT1A1, como a rifampicina (indutor de várias enzimas metabolizantes de fármacos), reduz as concentrações plasmáticas de Isentress®. Deve-se ter cuidado ao se coadministrar Isentress® com rifampicina ou outros fortes indutores da UGT1A1 (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES). O impacto de outros potentes indutores de enzimas metabolizadoras de fármacos, como fenitoína e fenobarbital, sobre a UGT1A1 é desconhecido. Outros indutores menos potentes (p.ex., efavirenz, nevirapina, rifabutina, glicocorticoides, erva-de-são-joão, pioglitazona) podem ser utilizados com a dose recomendada de Isentress®.

A coadministração de Isentress® com medicamentos conhecidos por serem potentes indutores da UGT1A1 (p.ex., atazanavir) aumenta os níveis plasmáticos de Isentress®. No entanto, o aumento é discreto e o tratamento combinado com esses inibidores foi bem-tolerado nos estudos clínicos, de forma que nenhum ajuste de dose é necessário.

A coadministração de Isentress® com antiácidos84 contendo cátions metálicos bivalentes podem reduzir a absorção de raltegravir por quelação, resultando em queda dos níveis de raltegravir no plasma32. A administração de um antiácido85 contendo alumínio e magnésio 6 horas antes da administração de Isentress® reduziu significativamente os níveis de raltegravir no plasma32. Portanto, não é recomendada a coadministração de Isentress® com antiácidos84 contendo alumínio e/ou magnésio. A coadministração de Isentress® com um antiácido85 de carbonato de cálcio reduziu os níveis de raltegravir no plasma32; porém, essa interação não é considerada clinicamente significativa. Assim sendo, quando Isentress® é coadministrado com antiácidos84 contendo carbonato de cálcio, não há recomendação de ajuste da dose.

A coadministração de Isentress® com medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico (p.ex., omeprazol) pode aumentar os níveis plasmáticos de Isentress® com base no aumento da solubilidade de Isentress® em pH mais alto. Em indivíduos que receberam Isentress® em combinação com inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores de H2 nos Protocolos 018 e 019, foram observados perfis de segurança comparáveis neste subgrupo em relação a indivíduos não recebendo inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores da H2. Com base nesses dados, os inibidores da bomba de prótons ou bloqueadores da H2 podem ser coadministrados com Isentress® sem ajuste de dose.

Efeito do Raltegravir sobre a Farmacocinética de Outros Agentes: nos estudos de interação medicamentosa, o raltegravir não apresentou efeitos clinicamente significativos sobre a farmacocinética de contraceptivos hormonais, metadona, fumarato de tenofovir desoproxila, midazolam, lamivudina, etravirina, darunavir/ritonavir e boceprevir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, os valores de AUC29 de etinilestradiol e de norelgestromina foram de 98% e 114%, respectivamente, quando coadministrados com raltegravir em comparação com quando administrados sem raltegravir. Em um estudo de interação medicamentosa de doses múltiplas, a AUC29 e as concentrações de vale do fumarato de tenofovir desoproxila coadministrado com o raltegravir foram de 90% e 87% dos valores obtidos com a monoterapia com o fumarato de tenofovir desoproxila. Em outro estudo de interação medicamentosa, a AUC29 do midazolam coadministrado foi 92% do valor obtido com o midazolam isoladamente. Em um estudo fase II, a farmacocinética da lamivudina foi semelhante em pacientes que receberam combinações com raltegravir versus com efavirenz.

Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir: nos estudos de interação medicamentosa, atazanavir, efavirenz, ritonavir, fumarato de tenofovir desoproxila e tipranavir/ritonavir não apresentaram efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do raltegravir. A rifampicina, forte indutora das enzimas metabolizadoras de medicamentos, causou redução dos níveis de vale do raltegravir. Antiácido85 com alumínio e magnésio reduziu significativamente os níveis de raltegravir no plasma32. Não é recomendada a coadministração de Isentress® com antiácidos84 contendo alumínio e/ou magnésio. Todos os estudos de interação foram realizados em adultos. As interações medicamentosas encontram-se descritas adicionalmente na Tabela 8.

Tabela 8. Efeito de Outros Agentes sobre a Farmacocinética do Raltegravir

Fármaco10 Coadministrado

Dose/Esquema do Fármaco10 Coadministrado

Dose/Esquema do Raltegravir

Razão (IC 90%) dos Parâmetros Farmacocinéticos do Raltegravir Com/Sem Fármaco10 Coadministrado;
Sem Efeito = 1,00

n

Cmáx

AUC29

Cmín

antiácido85 com hidróxido de alumínio e magnésio

20 mL dose única com raltegravir

400 mg 2x/dia

25

0,56
(0,42, 0,73)

0,51
(0,40, 0,65)

0,37
(0,29, 0,48)

20 mL dose única 2 horas antes de raltegravir

23

0,49
(0,33, 0,71)

0,49
(0,35, 0,67)

0,44
(0,34, 0,55)

20 mL dose única 2 horas depois de raltegravir

23

0,78
(0,53, 1,13)

0,70
(0,50, 0,96)

0,43
(0,34, 0,55)

20 mL dose única 6 horas antes de raltegravir

16

0,90
(0,58, 1,40)

0,87
(0,64, 1,18)

0,50
(0,39, 0,65)

 

20 mL dose única 6 horas depois de raltegravir

 

16

0,90 
(0,58, 1,41)

0,89
(0,64, 1,22)

0,51
(0,40, 0,64)

atazanavir

400 mg/dia

100 mg dose única

10

1,53
(1,11, 2,12)

1,72
(1,47, 2,02)

1,95
(1,30, 2,92)

atazanavir/ritonavir

300 mg/100

mg/dia

400 mg 2x/dia

10

1,24
(0,87, 1,77)

1,41
(1,12, 1,78)

1,77
(1,39, 2,25)

boceprevir

800 mg 3x/dia

400 mg dose única

22

1,11 
(0,91, 1,36)

1,04 
(0,88, 1,22)

0,75 
(0,45, 1,23)

antiácido85 de carbonato

3.000 mg dose

400 mg 2x/dia

24

0,48 
(0,36, 0,63)

0,45 
(0,35, 0,57)

0,68 
(0,53, 0,87)

darunavir/ritonavir

600 mg/100

400 mg 2x/dia

6

0,67 
(0,33, 1,37)

0,71 
(0,38, 1,33)

1,38 
(0,16, 12,12)

efavirenz

600 mg/dia

400 mg dose única

9

0,64 
(0,41, 0,98)

0,64 
(0,52, 0,80)

0,79 
(0,49, 1,28)

etravirina

200 mg 2x/dia

400 mg 2x/dia

19

0,89
(0,68, 1,15)

0,90
(0,68, 1,18)

0,66
(0,34, 1,26)

omeprazol

20 mg/dia

400 mg dose única

14 (10 para AUC29)

4,15 
(2,82, 6,10)

3,12 
(2,13, 4,56)

1,46 
(1,10, 1,93)

rifampicina

600 mg/dia

400 mg dose única

9

0,62
(0,37, 1,04)

0,60
(0,39, 0,91)

0,39
(0,30, 0,51)

rifampicina

600 mg/dia

800 mg 2x/dia

14

1,62*
(1,12, 2,33)

1,27*
(0,94, 1,71)

0,47*
(0,36, 0,61)

ritonavir

100 mg 2x/dia

400 mg dose única

10

0,76
(0,55, 1,04)

0,84
(0,70, 1,01)

0,99
(0,70, 1,40)

fumarato de tenofovir

desoproxila

300 mg/dia

400 mg 2x/dia

9

1,64
(1,16, 2,32)

1,49
(1,15, 1,94)

1,03
(0,73, 1,45)

tipranavir/ritonavir

500 mg/200 mg 2x/dia

400 mg 2x/dia

15 (14 para Cmín)

0,82
(0,46, 1,46)

0,76 
(0,49, 1,19)

0,45
(0,31, 0,66)

*Comparado com 400 mg 2x/dia administrados isoladamente.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar o frasco fechado em temperatura ambiente (15–30°C).

Comprimidos Mastigáveis: Conserve na embalagem original com o frasco fechado. Mantenha o dessecante no frasco para proteger da umidade.

Prazo de validade: 24 meses após a data de fabricação impressa na embalagem. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

  • Isentress® 400 mg comprimidos revestidos é um comprimido rosa, oval, biconvexo, com a gravação “227” em um lado e plano de outro.
  • Isentress® 100 mg comprimidos mastigáveis é um comprimido laranja claro, oval, sulcado, com a gravação "477" e o logo da empresa.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Isentress® está disponível como uma formulação de comprimidos de 400 mg e uma formulação de comprimidos mastigáveis nas concentrações de 100 mg (sulcado).

Como as formulações não são bioequivalentes, não substitua os comprimidos mastigáveis pelo comprimido de 400 mg.

A dose máxima do comprimido mastigável é de 300 mg 2x/dia.

Isentress® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Isentress® deve ser administrado em um regime de combinação com outros agentes antirretrovirais. Para o tratamento de pacientes com infecção7 por HIV8-1, a posologia de Isentress® é a seguinte:

Posologia

Adultos: um comprimido de 400 mg duas vezes ao dia, por via oral.

Crianças e Adolescentes:

  • 12 anos de idade ou mais (com pelo menos 25 kg): um comprimido de 400 mg duas vezes ao dia, por via oral.
  • 6 a 11 anos de idade (2 opções posológicas):
    • um comprimido de 400 mg duas vezes ao dia, por via oral (se tiver pelo menos 25 kg de peso); OU
    • comprimidos mastigáveis: peso baseado na dose máxima de 300 mg, duas vezes ao dia, conforme especificado na Tabela 9.
  • 2 a 5 anos anos de idade:
    • comprimidos mastigáveis: peso baseado na dose máxima de 300 mg, duas vezes ao dia, conforme especificado na Tabela 9.

Tabela 9. Dose Recomendada* para Comprimidos Mastigáveis de Isentress® em Pacientes Pediátricos 2 a 11 Anos de Idade

Peso Corporal
(kg)

Dose

Número de Comprimidos Mastigáveis por dose

14 a < 20

100 mg 2x/dia

1 x 100 mg 2x/dia

20 a < 28

150 mg 2x/dia

1,5 x 100 mg† 2x/dia

28 a < 40

200 mg 2x/dia

2 x 100 mg 2x/dia

Pelo menos 40

300 mg 2x/dia

3 x 100 mg 2x/dia

*A recomendação de administração baseada no peso para o comprimido mastigável é baseada em aproximadamente 6 mg/kg/dose 2x/dia.

† O comprimido mastigável de 100 mg pode ser dividido em metades iguais.

Comprimido de 400 mg: este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Adultos

Reações Adversas Em Pacientes Já Tratados

A avaliação da segurança de Isentress® baseou-se nos relatos de eventos adversos em pacientes já tratados desde os estudos clínicos randômicos P018 e P019 nos quais foi utilizada a dose recomendada de Isentress®, 400 mg 2x/dia, em combinação com a Terapia Otimizada de Base (OBT) em 462 pacientes, em comparação com 237 pacientes que receberam placebo9 em combinação com OBT. Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total foi de 1.051 pacientes-anos do grupo recebendo Isentress® 400 mg 2x/dia e 322 pacientes-anos do grupo recebendo placebo9.

Entre os pacientes do grupo de tratamento com Isentress® 400 mg 2x/dia + OBT (acompanhamento médio de 118,7 semanas) e do grupo para comparação, no qual foi administrado placebo9 + OBT (acompanhamento médio de 71,0 semanas), na análise agrupada para os estudos P018 e P019, os eventos adversos clínicos mais comumente relatados (> 10% em qualquer um dos grupos) de todas as intensidades e independentemente da causalidade foram: diarreia86 em 26,6% e 24,9%; náuseas87 em 13,6% e 16,0%; cefaleia88 em 12,1% e 13,5%; nasofaringite em 14,3% e 8,9%; fadiga66 em 12,1% e 5,9%; infecção7 do trato respiratório superior em 15,8% e 10,1%; bronquite em 12,1% e 6,8%; pirexia89 em 9,7% e 13,9%; e vômitos90 em 8,9% e 11,0% dos pacientes, respectivamente. Nessa análise agrupada, a taxa de descontinuação do tratamento em razão de eventos adversos (clínicos e laboratoriais) foi de 4,5% entre os pacientes que receberam Isentress® + OBT e de 5,5% entre os pacientes que receberam placebo9 + OBT.

Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento

Os eventos adversos clínicos listados abaixo foram considerados moderados a graves pelos pesquisadores. A causa de tais eventos pode ser atribuída a Isentress® ou placebo9 apenas ou em combinação com OBT.

Os eventos adversos de intensidade moderada a grave relacionados ao medicamento que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes adultos que já receberam tratamento em qualquer um dos grupos de tratamento são apresentados na Tabela 10.

Tabela 10. Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos de Intensidade Moderada a Grave e Relacionados ao Medicamento que ocorreram em ≥ 2% dos Pacientes Adultos Já Tratados em Qualquer Grupo de Tratamento

Classe de Órgão Sistêmico91

Estudos Randômicos P018 e P019

 

Isentress® 400 mg 2x/dia
+ OBT
N = 462

Placebo9
+ OBT
N = 237

 

Acompanhamento Médio
(Semanas)
118,7%

Acompanhamento Médio
(Semanas)
71,0%

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia86

1,5

2,1

Distúrbios do Sistema Nervoso92

Cefaleia88

2,2%

0,4%

* Inclui eventos adversos possível, provável ou muito provavelmente relacionados ao medicamento.

**N = número total de pacientes por grupo de tratamento.

Os eventos adversos clínicos moderados a graves relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes já tratados (n = 462) e que haviam recebido Isentress® + OBT são listados abaixo, por classe de órgão sistêmico91.

[Comuns (≥ 1/100, < 1/10), Incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100)]

Distúrbios Cardíacos: Incomum: extrassístoles ventriculares.

Distúrbios de Ouvido e Labirinto93: Incomum: vertigem94.

Distúrbios Oculares: Incomuns: comprometimento visual.

Distúrbios Gastrintestinais: Comum: diarreia86, náuseas87. Incomuns: dor abdominal, distensão abdominal, dor abdominal alta, vômitos90, constipação95, desconforto abdominal, dispepsia96, flatulência, gastrite97, doença de refluxo gastroesofágico98, boca99 seca, eructação100.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração: Comuns: astenia101, fadiga66. Incomuns: pirexia89, calafrios102, edema69 de face103, edema69 periférico.

Distúrbios Hepatobiliares104: Incomum: hepatite13.

Distúrbios do Sistema Imunológico105: Incomum: hipersensibilidade ao medicamento.

Infecções74 e Infestações: Incomuns: herpes simples, herpes genital, gastrenterite.

Investigação: Incomuns: aumento de peso, redução de peso.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Incomuns: diabetes106 mellitus, dislipidemia, aumento do apetite, redução do apetite.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo107: Incomuns: artralgia108, mialgia109, lombalgia110, dor musculoesquelética, osteoporose111, poliartrite.

Distúrbios do Sistema Nervoso92: Incomuns: tontura112, neuropatia periférica113, parestesia114, sonolência, cefaleia88 tensional, tremor.

Distúrbios Psiquiátricos: Incomuns: depressão, insônia, ansiedade.

Distúrbios Renais e Urinários: Incomuns: nefrite115, nefrolitíase, noctúria, insuficiência renal40, nefrite115 tubulointersticial.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama116: Incomuns: ginecomastia117.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino118: Incomuns: epistaxe119

Distúrbios da Pele120 e do Tecido Subcutâneo121: Incomuns: lipodistrofia122 adquirida, erupção61 cutânea62, hiper-hidrose, dermatite123 acneiforme, eritema124, lipo-hipertrofia125, sudorese126 noturna, erupção61 cutânea62 macular, erupção61 cutânea62 maculopapular127, erupção61 cutânea62 prurítica, xerodermia, prurigo, lipoatrofia128, prurido129.

Eventos Graves

Relacionados ao Medicamento: nos estudos clínicos foram relatados os seguintes eventos adversos clínicos graves relacionados ao medicamento: gastrite97, hepatite13, insuficiência renal40, herpes genital, superdosagem acidental.

Eventos adversos em pacientes nunca tratados anteriormente

A avaliação a seguir da segurança de Isentress® em pacientes nunca expostos a tratamento é baseada no estudo randômico, duplo-cego, controlado com agente ativo de pacientes nunca tratados anteriormente, Protocolo 021 (STARTMRK) com Isentress® 400 mg 2x/dia em combinação com uma dose fixa de entricitabina 200 mg (+) fumarato de tenofovir desoproxila 245 mg, (N = 281) versus efavirenz (EFV) 600 mg à noite antes de dormir em combinação com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila (N = 282). Durante o tratamento duplo-cego, o acompanhamento total para pacientes16 com Isentress® 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila foi de 1.104 pacientes-anos e 1.036 pacientes-anos para pacientes16 com efavirenz 600 mg à noite antes de dormir + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

Os números (%) de pacientes com eventos adversos clínicos e com eventos adversos relacionados ao medicamento no grupo recebendo Isentress® foram menos frequentes que no grupo recebendo efavirenz com base nos valores de P nominais (0,325 e < 0,001, respectivamente). Neste estudo, as taxas de descontinuação da terapia devido a eventos adversos (clínicos e laboratoriais) foram de 5,0% em pacientes recebendo Isentress® + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila e 10,0% em pacientes recebendo efavirenz + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

Para pacientes16 do grupo recebendo Isentress® 400 mg 2x/dia + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila e do grupo recebendo o agente comparador, efavirenz 600 mg à noite antes de dormir + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila , os eventos adversos clínicos mais comumente relatados (> 10% em qualquer grupo), de todas as intensidades e independentemente da relação causal são mostrados na Tabela 11.

Tabela 11. Porcentagem de Indivíduos com os Eventos Adversos Mais Comumente Relatados (> 10%) de Todas as Intensidades e Independentemente da Relação Causal Ocorrendo em Pacientes Adultos Nunca Expostos a Tratamento em Qualquer Grupo de Tratamento

Classe de Sistema Orgânico, Eventos Adversos

Estudo Randômico P021

Isentress® 400 mg
2x/dia +
Entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila
(n = 281)†
%

Efavirenz 600 mg
à Noite Antes de Dormir +
Entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila
(n = 282)†
%

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia86

25,6

27,0

Náusea130

16,7

14,5

Vômitos90

8,2

10,6

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Administração

Fadiga66

9,3

13,5

Pirexia89

15,7

13,8

Infecções74 e Infestações

Influenza131

11,7

13,5

Nasofaringite

26,7

22,3

Infecção7 do trato respiratório superior

21,4

20,2

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo107

Artralgia108

8,5

11,7

Lombalgia110

12,1

9,9

Distúrbios do Sistema Nervoso92

Tontura112

16,4

38,3

Cefaleia88

26,0

28,4

Distúrbios Psiquiátricos

Sonhos anormais

8,2

13,1

Ansiedade

8,9

11,0

Depressão

10,3

11,7

Insônia

15,7

14,9

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino118

Tosse

16,7

12,1

Distúrbios da Pele120 e do Tecido Subcutâneo121

Erupção61 cutânea62

7,8

13,8

*As intensidades são definidas a seguir: leve (consciência do sinal132 ou sintoma133, mas facilmente tolerada); moderada (desconforto suficiente para causar interferência nas atividades usuais); grave (incapacitante com incapacidade de trabalhar ou realizar as atividades usuais).

†n = número total de indivíduos por grupo de tratamento.

Eventos do Sistema Nervoso Central134 (SNC135)

Em pacientes nunca expostos a tratamento (P021) os eventos adversos do sistema nervoso central134 (SNC135), conforme medido pela proporção de pacientes com 1 ou mais sintomas64 do SNC135 (descritos abaixo), foram relatados significativamente com menos frequência no grupo de Isentress® + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila em comparação com o grupo efavirenz + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila , valores de P < 0,001 , < 0,001 e < 0,001 para eventos cumulativos até as Semanas 8, 48 e 96, respectivamente. No grupo Isentress®, a porcentagem de pacientes com 1 ou mais sintomas64 do SNC135 foi de 20,3% em comparação com 52,1% no grupo de efavirenz na Semana 8, e 26,3% em comparação com 58,5% na Semana 48, e 28,8% em comparação com 60,6% na Semana 96. Os eventos adversos do SNC135 para esta análise foram tontura112, insônia, dificuldade de concentração, sonolência, depressão, pesadelos, estado confusional, ideias suicidas, distúrbio do sistema nervoso92, distúrbio psicótico, sonhos anormais, tentativa de suicídio, psicose136 aguda, delírio137, nível de consciência deprimido, alucinação138, alucinação138 auditiva, consumação de suicídio e depressão maior.

Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento

As reações adversas clínicas listadas abaixo foram consideradas pelos investigadores como sendo de intensidade moderada a grave e a relação causal com Isentress®/efavirenz apenas ou em combinação com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

As reações adversas clínicas relacionadas ao medicamento de intensidade moderada a grave ocorrendo em ≥ 2% dos pacientes adultos nunca tratados anteriormente com qualquer grupo de tratamento são apresentadas na Tabela 12.

Tabela 12. Porcentagem de Pacientes com Eventos Adversos Relacionados ao Medicamento de Intensidade Moderada a Grave Ocorrendo em ≥ 2% dos Pacientes Adultos Nunca Tratados Anteriormente em Qualquer Grupo de Tratamento

Classe de Sistema Orgânico, Termo Preferido

Estudo Randômico P021

 

Isentress® 400 mg 2x/dia + Entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila
N = 281
%

Efavirenz 600 mg
à Noite Antes de Dormir + Entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila
N = 282
%

Distúrbios Gastrintestinais

Diarreia86

1,1

2,8

Náusea130

2,8

3,5

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração

Fadiga66

1,8

2,8

Distúrbios do Sistema Nervoso92

Tontura112

1,8

6,4

Cefaleia88

3,9

5,0

Distúrbios Psiquiátricos

Insônia

3,6

3,9

Distúrbios da Pele120 e do Tecido Subcutâneo121

Erupção61 Cutânea62

0,0

2,8

Erupção61 Cutânea62 Maculopapular127

0,0

2,5

* Inclui eventos adversos pelo menos possível, provável, ou muito provavelmente relacionados ao medicamento
**N = número total de pacientes por grupo de tratamento

Os eventos adversos clínicos relacionados ao medicamento, que ocorreram em menos de 2% dos pacientes nunca tratados anteriormente (n = 281) que receberam Isentress® + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila e de intensidade moderada a grave estão listados abaixo por Classe de Sistema Orgânico.

[Comuns (≥ 1/100, < 1/10), Incomuns (≥ 1/1.000, < 1/100)]

Distúrbios de Sangue45 e Sistema Linfático139: Incomuns: dor no linfonodo140, neutropenia141, anemia142, linfadenopatia.

Distúrbios de Ouvido e Labirinto93: Incomuns: tinido, vertigem94.

Distúrbios Gastrintestinais: Comuns: diarreia86, dor abdominal.

Incomuns: vômitos90, dor abdominal superior, dispepsia96, duodenite erosiva, doença de refluxo gastroesofágico98, distensão abdominal.

Distúrbios Gerais e Condições no Local da Administração: Comuns: fadiga66, astenia101. Incomuns: massa submandibular.

Distúrbios Hepatobiliares104: Incomum: hepatite13 alcoólica.

Distúrbios do Sistema Imune143: Incomum: síndrome73 de reconstituição imune.

Infecções74 e Infestações: Incomuns: herpes-zóster, gastroenterite144, foliculite, abscesso145 de linfonodo140.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Incomuns: redução do apetite, hipercolesterolemia146, alteração na distribuição de gordura147 corpórea.

Distúrbios Músculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo107: Incomuns: artrite148, dor no pescoço149.

Distúrbios do Sistema Nervoso92: Comum: tontura112. Incomuns: hipersonia, sonolência, comprometimento da memória.

Distúrbios Psiquiátricos: Comuns: anormalidade no padrão de sonhos, pesadelos, depressão. Incomuns: ansiedade, distúrbio mental, estado confusional, depressão maior, tentativa de suicídio.

Distúrbios Renais e Urinários: Comum: nefrolitíase.

Distúrbios do Sistema Reprodutivo e da Mama116: Incomum: disfunção erétil.

Distúrbios da Pele120 e do Tecido Subcutâneo121: Incomuns: acne150, alopecia151, lesão152 cutânea62, lipoatrofia128.

Eventos Graves

Os seguintes eventos adversos graves relacionados ao medicamento foram relatados no estudo clínico P021 em pacientes nunca tratados anteriormente que receberam Isentress® + entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila: anemia142, síndrome73 de reconstituição imunológica, distúrbio mental, tentativa de suicídio e depressão.

Eventos adversos selecionados adultos

Foram observados casos de câncer153 em pacientes já tratados anteriormente que iniciaram tratamento com Isentress® ou placebo9, ambos com OBT, e em pacientes nunca expostos ao tratamento que iniciaram tratamento com Isentress® ou efavirenz, ambos com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila; vários eram recidivantes154. Os tipos e taxas de câncer153 específicos foram os esperados em uma população altamente imunodeficiente (muitos apresentavam contagens de CD4+ abaixo de 50 células12/mm3 e a maioria apresentava diagnóstico155 anterior de AIDS). O risco de desenvolvimento de câncer153 nesses estudos foi similar no grupo que recebeu Isentress® e no grupo que recebeu o agente comparador.

Foram observadas anormalidades laboratoriais de creatina quinase Graus 2–4 em indivíduos tratados com Isentress® (veja Tabela 5). Miopatia156 e rabdomiólise157 foram relatadas. Utilizar com cautela em pacientes com risco aumentado de miopatia156 ou rabdomiólise157, como pacientes recebendo medicamentos concomitantes conhecidos por causar essas condições.

Erupção61 cutânea62 ocorreu mais comumente em pacientes já tratados anteriormente recebendo regimes contendo Isentress® + darunavir em comparação com pacientes recebendo Isentress® sem darunavir ou darunavir sem Isentress®. No entanto, a erupção61 cutânea62 que foi relacionada ao medicamento ocorreu em taxas similares em todos os três grupos. Essas erupções cutâneas58 foram de gravidade leve a moderada e não limitaram a terapia; não houve nenhuma descontinuação devido a esses eventos. A erupção61 cutânea62 ocorreu menos comumente em pacientes nunca tratados anteriormente recebendo Isentress® em comparação com efavirenz, cada qual em combinação com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila.

Pacientes com Condições Coexistentes

Pacientes Coinfectados pelo Vírus19 da Hepatite13 B e/ou Hepatite13 C

Nos estudos Fase III, os pacientes já tratados anteriormente (N = 114/699 ou 16%) e os pacientes nunca tratados anteriormente (N = 34/563 ou 6%) com coinfecção crônica (porém não aguda) ativa por hepatite13 B e/ou hepatite13 C poderiam ser admitidos desde que os testes de função hepática158 no período basal não tivessem excedido 5 vezes o limite superior do normal. Em geral, o perfil de segurança de Isentress® em pacientes com coinfecção por hepatite13 B e/ou hepatite13 C foi similar ao de pacientes sem coinfecção por hepatite13 B e/ou

hepatite13 C, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT tenham sido um pouco maiores no subgrupo com coinfecção por hepatite13 B e/ou hepatite13 C para ambos os grupos de tratamento.

Eventos adversos pediátricos

2 a 18 Anos de Idade

Isentress® foi estudado em 126 crianças e adolescentes de 2 a 18 anos de idade infectados com HIV8-1 já tratados com antirretrovirais em combinação com outros antiretrovirais no IMPAACT P1066 (veja 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, Uso Pediátrico, 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA). Dos 126 pacientes, 96 receberam a dose recomendada de Isentress®.

Nessas 96 crianças e adolescentes, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas relacionadas ao medicamento até a 24ª semana foram comparáveis aos observados em adultos.

Um paciente apresentou reações adversas clínicas relacionadas ao medicamento de hiperatividade psicomotora159 Grau 3, comportamento anormal e insônia; um paciente apresentou uma erupção61 adversa grave Grau 2 relacionada ao medicamento.

Um paciente apresentou anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento, AST Grau 4 e ALT Grau 3, as quais foram consideradas graves.

Experiência Pós-comercialização

Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados na experiência pós-comercialização independentemente da relação causal:

  • Distúrbios de Sangue45 e Sistema Linfático139: trombocitopenia160.
  • Distúrbios Hepatobiliares104: insuficiência hepática38 (com e sem hipersensibilidade associada) em pacientes com doença hepática158 subjacente e/ou medicações concomitantes.
  • Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo107: rabdomiólise157.
  • Distúrbios do Sistema Nervoso92: ataxia161 cerebelar.
  • Distúrbios Psiquiátricos: depressão (particularmente em pacientes com histórico preexistente de doença psiquiátrica), incluindo ideias e comportamentos suicidas.
  • Distúrbios da Pele120 e do Tecido Subcutâneo121: síndrome de Stevens-Johnson59, erupção61 cutânea62 com eosinofilia70 e sintomas64 sistêmicos162 (DRESS)

Achados de Exames Laboratoriais

Anormalidades Laboratoriais: nos estudos P018 e P019, as porcentagens de pacientes adultos já tratados anteriormente que receberam Isentress® 400 mg 2x/dia ou placebo9 (ambos com OBT) com anormalidades laboratoriais selecionadas, de Grau 2 a 4, que representam agravamento de Grau em relação ao período basal são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13. Anormalidades Laboratoriais Selecionadas, de Grau 2 a 4, em Pacientes Já Tratados

Parâmetro Laboratorial (Unidade)

Limite

Estudos Randômicos P005, P018 e P019

Isentress® 400 mg 2x/dia
+ OBT
(N = 462)

Placebo9
+ OBT
(N = 237)

Bioquímica sanguínea

Exame de glicemia163 sérica de jejum (não aleatório)

Grau 2

126 – 250

11,3%

7,5%

Grau 3

251 – 500

2,9%

1,3%

Grau 4

> 500

0,0%

0,0%

Bilirrubina164 sérica total

Grau 2

1,6–2,5 x ULN

5,6%

3,0%

Grau 3

2,6–5,0 x ULN

3,0%

2,5%

Grau 4

>5,0 x ULN

0,9%

0,0%

Aspartato aminotransferase sérica

Grau 2

2,6–5,0 x ULN

9,5%

8,5%

Grau 3

5,1–10,0 x ULN

4,3%

3,0%

Grau 4

>10,0 x ULN

0,7%

1,3%

Alanina aminotransferase sérica

 

 

 

Grau 2

2,6–5,0 x ULN

10,8%

9,7%

Grau 3

5,1–10,0 x ULN

4,8%

2,5%

Grau 4

>10,0 x ULN

1,3%

1,7%

Fosfatase alcalina165 sérica

Grau 2

2,6–5,0 x ULN

2,2%

0,4%

Grau 3

5,1–10,0 x ULN

0,4%

1,3%

Grau 4

> 10,0 x ULN

0,7%

0,4%

Creatina quinase sérica

Grau 2

6,0–9,9 x LSN

2,6%

2,1%

Grau 3

10,0–19,9 x LSN

4,1%

2,5%

Grau 4

≥ 20,0 x LSN

3,0%

1,3%

LSN = limite superior ao intervalo normal 

As porcentagens de pacientes adultos sem tratamento anterior recebendo tanto Isentress® 400 mg 2x/dia ou efavirenz (ambos com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila), no estudo P021 com anormalidades laboratoriais selecionadas de Graus 2 a 4 que representam um pior grau do parâmetro inicial estão apresentados na Tabela 14.

Tabela 14. Anormalidades Laboratoriais Selecionadas de Graus 2 a 4 Relatadas em Pacientes Não Tratados Anteriormente

Parâmetro Laboratorial
(Unidade)

Limite

Estudo Randômico P021

Isentress® 400 mg
2x/dia
+ Entricitabina (+)

fumarato de tenofovir esoproxila
(N = 281)

Efavirenz 600 mg
à Noite Antes de Dormir
+ Entricitabina (+)

fumarato de tenofovir desoproxila
(N = 282)

Bioquímica sanguínea

Teste em jejum (não randômico) glicose166 sérica (mg/dL167)

Grau 2

126–250

6,6%

6,0%

Grau 3

251–500

1,8%

0,8%

Grau 4

> 500

0,0%

0,0%

Bilirrubina164 sérica total

Grau 2

1,6–2,5 x ULN

4,6%

0,4%

Grau 3

2,6–5,0 x ULN

0,7%

0,0%

Grau 4

> 5,0 x ULN

0,4%

0,0%

Aspartato aminotransferase sérica

Grau 2

2,6–5,0 x ULN

7,5%

10,4%

Grau 3

5,1–10,0 x ULN

4,6%

2,9%

Grau 4

> 10,0 x ULN

1,1%

0,4%

Alanina aminotransferase sérica

Grau 2

2,6–5,0 x ULN

11,0%

11,8%

Grau 3 

5,1–10,0 x ULN

1,8%

2,2%

Grau 4

> 10,0 x ULN 

1,8%

0,7%

Fosfatase alcalina165 sérica

Grau 2

2,6–5,0 x ULN

1,1%

3,2%

Grau 3

5,1–10,0 x ULN

0,0%

0,7%

Grau 4 

> 10,0 x ULN

0,4%

0,4%

ULN = limite superior de faixa normal

Lipídios, alteração em relação ao período basal.

Para P021, alterações em relação ao período basal em testes de lipídios em jejum são mostradas na Tabela 15.

Tabela 15. Valores de Lipídios em P021, Alteração em Relação ao Período Basal em Lipídios Séricos na Semana 240

Parâmetro Laboratorial Termo Preferencial (Unidade)

Isentress®
400 mg 2x/dia
N = 207

Efavirenz
600 mg à Noite, Antes de Dormir
N = 187

 

Alteração em Relação ao Período Basal na Semana 240

 

Alteração em Relação ao Período Basal na Semana 240

Média Basal

Variação Média (IC 95%)†

Média Basal

Variação Média (IC 95%)†

Colesterol22 Total (mg/dL167)‡

158,8

16,0 (11,5, 20,6)

157,1

44,0 (37,7, 50,4)

Colesterol22 HDL23 (mg/dL167)‡

37,9

5,7 (4,3, 6,9)

38,4

12,6 (10,9, 14,4)

Colesterol22 LDL24 (mg/dL167)‡

96,2

9,92 (6,1, 13,8)

92,5

25,4 (20,1, 30,7)

Triglicérides25 (mg/dL167)‡

128,3

1,5 (-9,9, 13,0)

140,6

37,3 (14,3, 60,2)

Total: taxa HDL23-C

4,4

-0,2 (-0,4, -0,1)

4,4

0,1 (-0,3, 0,2)

Não HDL23-C (mg/dL167)

121,0

10,3 (6,13, 14,6)

118,7

31,4 (25,1, 37,7)

†Os ICs 95% intragrupos foram baseados na distribuição t.

‡Testes laboratoriais em jejum (não randômico) na 240ª semana Notas:

Isentress® e efavirenz foram administrados com entricitabina (+) fumarato de tenofovir desoproxila

N = número total de indivíduos por grupo de tratamento com pelo menos um resultado disponível de teste. A análise está baseada em todos os dados disponíveis.

Valor de P ≤ 0,001 para comparação de Isentress® vs. efavirenz, exceto total: taxa HDL23-C (valor de P = 0,061) e triglicérides25 (valor de P = 0,004).

O conceito Last Obs. Carry Forward (LOCF) é aplicado para dados faltantes quando estas faltas devem-se a lipídios aumentados (ex., uso de terapia de resgate).

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Nenhuma informação específica está disponível sobre o tratamento de superdosagem com Isentress®. Foram estudadas doses únicas de até 1.600 mg e doses múltiplas de 800 mg 2x/dia na fase I, sem evidências de toxicidade50. Doses ocasionais de 1.800 mg por dia foram administradas nos estudos fase II/III, sem evidência de toxicidade50. Com base nos dados disponíveis, o raltegravir parece ser bem-tolerado em doses de até 800 mg 2x/dia e quando administrado com medicamentos que aumentam a exposição em 50–70% (como o fumarato de tenofovir desoproxila e o atazanavir). O raltegravir apresentou ampla margem terapêutica168; portanto o potencial para toxicidade50 decorrente da superdose é limitado.

No caso de uma superdose, devem ser adotadas medidas-padrão de suporte, por exemplo, remoção do material não absorvido do trato gastrintestinal, monitoramento clínico (incluindo a obtenção de eletrocardiograma169) e instituição de tratamento de apoio, se necessário. A extensão em que Isentress® pode ser dialisável é desconhecida.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS 1.0029.0173
Farm. Resp.: Fernando C. Lemos – CRF-SP nº 16.243.

Registrado e importado por:
Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda.
Rua 13 de Maio, 815 - Sousas, Campinas/SP
CNPJ: 45.987.013/0001-34 - Brasil

Isentress® 100 mg:
Fabricado por: Patheon Pharmaceuticals Inc., Cincinnati, Ohio, EUA
Embalado por: Merck Sharp & Dohme B.V., Haarlem, Holanda

Isentress® 400 mg:
Fabricado por: MSD International GmbH T/A MSD Ireland (Ballydine), Clonmel, Irlanda
Embalado por: Merck Sharp & Dohme B.V., Haarlem, Holanda


SAC 0800 0122232

 

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
2 Sacarina: Adoçante sem calorias e sem valor nutricional.
3 Sorbitol: Adoçante com quatro calorias por grama. Substância produzida pelo organismo em pessoas com diabetes e que pode causar danos aos olhos e nervos.
4 Frutose: Açúcar encontrado naturalmente em frutas e mel. A frutose encontrada em alimentos processados é derivada do milho. Contém quatro calorias por grama.
5 Aspartame: Adoçante com quase nenhuma caloria e sem valor nutricional.
6 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
7 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
8 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
9 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
10 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
11 Fenotípica: Referente a fenótipo, ou seja, à manifestação visível ou detectável de um genótipo. Características físicas, morfológicas e fisiológicas do organismo.
12 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
13 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
14 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
15 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
16 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
17 Supressor: 1. Que ou o que suprime. 2. Em genética, é o gene que torna o fenótipo idêntico àquele determinado pelo alelo não mutante (diz-se de mutação).
18 PCR: Reação em cadeia da polimerase (em inglês Polymerase Chain Reaction - PCR) é um método de amplificação de DNA (ácido desoxirribonucleico).
19 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
20 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
21 Hepatites: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
22 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
23 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
24 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
25 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
26 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
27 Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
28 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
29 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
30 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
31 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
32 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
33 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
34 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
35 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
36 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
37 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
38 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
39 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
40 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
41 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
42 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
43 Genótipo: Composição genética de um indivíduo, ou seja, os genes que ele tem.
44 Linfoides: 1. Relativos a ou que constituem o tecido característico dos nodos linfáticos. 2. Relativos ou semelhantes à linfa.
45 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
46 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
47 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
48 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
49 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
50 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
51 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
52 Costelas:
53 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
54 Defeitos congênitos: Problemas ou condições que estão presentes ao nascimento.
55 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
56 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
57 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
58 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
59 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.
60 Necrólise Epidérmica Tóxica: Sinônimo de Síndrome de Lyell. Caracterizada por necrólise da epiderme. Tem como características iniciais sintomas inespecíficos, influenza-símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular, considerados manifestações prodrômicas que precedem o acometimento cutâneo-mucoso. Erupção eritematosa surge simetricamente na face e na parte superior do tronco, provocando sintomas de queimação ou dolorimento da pele. Progressivamente envolvem o tórax anterior e o dorso. O ápice do processo é constituído pela característica denudação da epiderme necrótica, a qual é destacada em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas acometidas pelo eritema de base. O paciente tem o aspecto de grande queimado, com a derme desnuda, sangrante, eritêmato-purpúrica e com contínua eliminação de serosidade, contribuindo para o desequilíbrio hidroeletrolítico e acentuada perda protéica. Graves seqüelas oculares e esofágicas têm sido relatadas.Constitui uma reação adversa a medicamentos rara. As drogas que mais comumente a causam são as sulfas, o fenobarbital, a carbamazepina, a dipirona, piroxicam, fenilbutazona, aminopenicilinas e o alopurinol.
61 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
62 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
63 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
64 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
65 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
66 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
67 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
68 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.
69 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
70 Eosinofilia: Propriedade de se corar facilmente pela eosina. Em patologia, é o aumento anormal de eosinófilos no sangue, característico de alergias e infestações por parasitas. Em patologia, é o acúmulo de eosinófilos em um tecido ou exsudato.
71 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
72 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
73 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
74 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
75 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
76 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
77 Tuberculose: Doença infecciosa crônica produzida pelo bacilo de Koch (Mycobacterium tuberculosis). Produz doença pulmonar, podendo disseminar-se para qualquer outro órgão. Os sintomas de tuberculose pulmonar consistem em febre, tosse, expectoração, hemoptise, acompanhada de perda de peso e queda do estado geral. Em países em desenvolvimento (como o Brasil) aconselha-se a vacinação com uma cepa atenuada desta bactéria (vacina BCG).
78 Varicela: Doença viral freqüente na infância e caracterizada pela presença de febre e comprometimento do estado geral juntamente com a aparição característica de lesões que têm vários estágios. Primeiro são pequenas manchas avermelhadas, a seguir formam-se pequenas bolhas que finalmente rompem-se deixando uma crosta. É contagiosa, mas normalmente não traz maiores conseqüências à criança. As bolhas e suas crostas, se não sofrerem infecção secundária, não deixam cicatriz.
79 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
80 Fenilcetonúricos: Portadores da doença fenilcetonúria.
81 Fenilalanina: É um aminoácido natural, encontrado nas proteínas vegetais e animais, essencial para a vida humana.
82 Fenilcetonúria: A Fenilcetonúria é uma doença genética caracterizada pelo defeito ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). Esta proteína catalisa o processo de conversão da fenilalanina em tirosina. A tirosina está envolvida na síntese da melanina. Esta doença pode ser detectada logo após o nascimento através de triagem neonatal (conhecida como Teste do Pezinho). Nesta doença, alguns alimentos podem intoxicar o cérebro e causar um quadro de retardo mental irreversível. As crianças que nascem com ela têm um problema digestivo no fígado. Há um odor corporal forte e vômitos após as refeições. Seu tratamento consiste em retirar a fenilalanina da alimentação por toda a vida.
83 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
84 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
85 Antiácido: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
86 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
87 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
88 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
89 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
90 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
91 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
92 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
93 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.
94 Vertigem: Alucinação de movimento. Pode ser devido à doença do sistema de equilíbrio, reação a drogas, etc.
95 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
96 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
97 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
98 Refluxo gastroesofágico: Presença de conteúdo ácido proveniente do estômago na luz esofágica. Como o dito órgão não está adaptado fisiologicamente para suportar a acidez do suco gástrico, pode ser produzida inflamação de sua mucosa (esofagite).
99 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
100 Eructação: Ato de eructar, arroto.
101 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
102 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
103 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.
104 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
105 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
106 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
107 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
108 Artralgia: Dor em uma articulação.
109 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
110 Lombalgia: Dor produzida na região posterior inferior do tórax. As pessoas com lombalgia podem apresentar contraturas musculares, distensões dos ligamentos da coluna, hérnias de disco, etc. É um distúrbio benigno que pode desaparecer com uso de antiinflamatórios e repouso.
111 Osteoporose: Doença óssea caracterizada pela diminuição da formação de matriz óssea que predispõe a pessoa a sofrer fraturas com traumatismos mínimos ou mesmo na ausência deles. É influenciada por hormônios, sendo comum nas mulheres pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal, que administra estrógenos a mulheres que não mais o produzem, tem como um dos seus objetivos minimizar esta doença.
112 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
113 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
114 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
115 Nefrite: Termo que significa “inflamação do rim” e que agrupa doenças caracterizadas por lesões imunológicas ou infecciosas do tecido renal. Alguns exemplos são a nefrite intersticial por drogas, a glomerulonefrite pós-estreptocócica, etc. Podem manifestar-se por hipertensão arterial, hematúria e dor lombar.
116 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
117 Ginecomastia: Aumento anormal de uma ou ambas as glândulas mamárias no homem. Associa-se a diferentes enfermidades como cirrose, tumores testiculares, etc. Em certas ocasiões ocorrem de forma idiopática.
118 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
119 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
120 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
121 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
122 Lipodistrofia: Defeito na quebra ou na fabricação de gordura abaixo da pele, resultando em elevações ou depressões na superfície da pele. (Veja lipohipertrofia e lipoatrofia). Pode ser causada por injeções repetidas de insulina em um mesmo local.
123 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
124 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
125 Hipertrofia: 1. Desenvolvimento ou crescimento excessivo de um órgão ou de parte dele devido a um aumento do tamanho de suas células constituintes. 2. Desenvolvimento ou crescimento excessivo, em tamanho ou em complexidade (de alguma coisa). 3. Em medicina, é aumento do tamanho (mas não da quantidade) de células que compõem um tecido. Pode ser acompanhada pelo aumento do tamanho do órgão do qual faz parte.
126 Sudorese: Suor excessivo
127 Maculopapular: Erupção cutânea que se caracteriza pelo aparecimento de manchas e de pápulas de tonalidade avermelhada, geralmente observada no sarampo ou na rubéola.
128 Lipoatrofia: Perda de tecido gorduroso abaixo da pele resultando em afundamentos localizados. Pode ser causada por injeções repetidas de insulina em um mesmo local.
129 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
130 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
131 Influenza: Doença infecciosa, aguda, de origem viral que acomete o trato respiratório, ocorrendo em epidemias ou pandemias e frequentemente se complicando pela associação com outras infecções bacterianas.
132 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
133 Sintoma: Qualquer alteração da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. O sintoma é a queixa relatada pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
134 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
135 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
136 Psicose: Grupo de doenças psiquiátricas caracterizadas pela incapacidade de avaliar corretamente a realidade. A pessoa psicótica reestrutura sua concepção de realidade em torno de uma idéia delirante, sem ter consciência de sua doença.
137 Delírio: Delirio é uma crença sem evidência, acompanhada de uma excepcional convicção irrefutável pelo argumento lógico. Ele se dá com plena lucidez de consciência e não há fatores orgânicos.
138 Alucinação: Perturbação mental que se caracteriza pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensação sem objeto. Impressão ou noção falsa, sem fundamento na realidade; devaneio, delírio, engano, ilusão.
139 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
140 Linfonodo: Gânglio ou nodo linfático.
141 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
142 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
143 Sistema imune: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
144 Gastroenterite: Inflamação do estômago e intestino delgado caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e dores abdominais. É produzida pela ingestão de vírus, bactérias ou suas toxinas, ou agressão da mucosa intestinal por diversos mecanismos.
145 Abscesso: Acumulação de pus em uma cavidade formada acidentalmente nos tecidos orgânicos, ou mesmo em órgão cavitário, em consequência de inflamação seguida de infecção.
146 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
147 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
148 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
149 Pescoço:
150 Acne: Doença de predisposição genética cujas manifestações dependem da presença dos hormônios sexuais. As lesões começam a surgir na puberdade, atingindo a maioria dos jovens de ambos os sexos. Os cravos e espinhas ocorrem devido ao aumento da secreção sebácea associada ao estreitamento e obstrução da abertura do folículo pilosebáceo, dando origem aos comedões abertos (cravos pretos) e fechados (cravos brancos). Estas condições favorecem a proliferação de microorganismos que provocam a inflamação característica das espinhas, sendo o Propionibacterium acnes o agente infeccioso mais comumente envolvido.
151 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
152 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
153 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
154 Recidivantes: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
155 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
156 Miopatia: Qualquer afecção das fibras musculares, especialmente dos músculos esqueléticos.
157 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
158 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
159 Psicomotora: Própria ou referente a qualquer resposta que envolva aspectos motores e psíquicos, tais como os movimentos corporais governados pela mente.
160 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
161 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
162 Sistêmicos: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
163 Glicemia: Valor de concentração da glicose do sangue. Seus valores normais oscilam entre 70 e 110 miligramas por decilitro de sangue (mg/dl).
164 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
165 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
166 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
167 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
168 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
169 Eletrocardiograma: Registro da atividade elétrica produzida pelo coração através da captação e amplificação dos pequenos potenciais gerados por este durante o ciclo cardíaco.

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