Noradrem

(Bula do profissional de saúde)

Este medicamento é destinado ao controle da pressão sanguínea em certos estados hipotensivos agudos (por exemplo, feocromocitomectomia, simpatectomia, poliomielite², infarto do miocárdio³, septicemia⁴, transfusão⁵ sanguínea e reações a drogas). É indicado também como coadjuvante⁶ no tratamento da parada cardíaca e hipotensão⁷ profunda.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em estudo clínico prospectivo⁸, randomizado⁹, aberto, realizado em uma unidade de terapia intensiva¹⁰ foi delineado para comparar dopamina¹¹ à norepinefrina como o vasopressor inicial após reposição de volume líquido em 252 pacientes adultos com choque¹² séptico.

O endpoint primário de eficácia foi todas as causas de mortalidade¹³ em 28 dias. Os endpoints secundários incluíram disfunção orgânica, tempo de permanência em hospital ou na UTI, e segurança (principalmente ocorrência de arritmias¹⁴). A taxa de mortalidade¹³ em 28 dias foi de 50% (67/134) com a dopamina¹¹ como vasopressor inicial em comparação com 43% (51/118) para o tratamento da norepinefrina (p = 0,282). Houve uma incidência¹⁵ significativamente maior de taquicardia¹⁶ sinusal com dopamina¹¹ [27,5% (33/120)] do que com norepinefrina [5,3% (7/132)] e arritmias¹⁴ observado com o tratamento de dopamina¹¹ [23,3% (18/120)] quando comparada ao tratamento norepinefrina [5,3% (7/132)] (p <0,0001), respectivamente. A análise de regressão logística identificou o escore APACHE II (p <0,0001) e arritmia¹⁷ (p <0,015) como preditores significativos de resultado.

Nesta estratégia de suporte vaso pressórica para pacientes¹⁸ em choque¹² séptico, dopamina¹¹ e norepinefrina foram igualmente eficazes como agentes iniciais para taxas de mortalidade¹³ em 28 dias. No entanto, houve um número significativamente maior de arritmias¹⁴ cardíacas com o tratamento dopamina¹¹. Os doentes que recebem dopamina¹¹ devem ser monitorizados para o desenvolvimento de arritmias¹⁴ cardíacas. (PATEL,2010)

Em estudo multicêntrico, randomizado⁹, duplo-cego, pacientes que tiveram choque¹² séptico e estavam recebendo um mínimo de 5 ?g de norepinefrina por minuto foram randomizados para receber uma dose baixa de vasopressina (0,01 a 0,03 UI por minuto) ou norepinefrina (5 a 15 ?g por minuto), além dos vasopressores do período “open-label”. Todas as infusões vasopressoras foram tituladas e infundidas de acordo com protocolos vigentes para manter uma pressão arterial¹⁹ alvo. O desfecho primário foi a taxa de mortalidade¹³ de 28 dias após o início das infusões.

Um total de 778 pacientes foi submetido à randomização e infundido com o fármaco²⁰ em estudo (396 doentes receberam vasopressina e 382 norepinefrina) e incluído na análise. Não houve diferença significativa entre os grupos vasopressina e norepinefrina na taxa de mortalidade¹³ em 28 dias (35,4% e 39,3%, respectivamente; P = 0,26) ou na mortalidade¹³ de 90 dias (43,9% e 49,6%, respectivamente; P = 0,11). Não houve diferenças significativas nas taxas globais de eventos adversos graves (10,3% e 10,5%, respectivamente; P = 1,00). No estrato definido prospectivamente como choque¹² séptico menos grave, a taxa de mortalidade¹³ foi significativamente menor no grupo de vasopressina do que no grupo norepinefrina aos 28 dias (26,5% versus 35,7%, P = 0,05); no estrato de choque¹² séptico mais grave, não houve diferença significativa na mortalidade¹³ de 28 dias (44,0% e 42,5%, respectivamente; P = 0,76). Um teste para heterogeneidade entre estes dois estratos do estudo não foi significativo (P = 0,10).

Em relação à análise de subgrupos, a significância estatística destas observações é incerta, especialmente pela realização de múltiplos testes estatísticos realizados, este achado deve ser considerado apenas como um gerador de hipótese para ser testado em futuros ensaios.

Os autores concluíram que, vasopressina em baixa dose não reduziu as taxas de mortalidade¹³ quando comparado com a norepinefrina entre os pacientes com choque¹² séptico que foram tratados com catecolaminas vasopressores (RUSSEL, 2008).

Em estudo randomizado²¹ e controlado, delineado para comparar os efeitos da dopamina¹¹, noradrenalina²², adrenalina²³, e a combinação de noradrenalina²² e dobutamina sobre o metabolismo²⁴ da mucosa²⁵ gástrica e oxigenação sistêmica em pacientes com choque¹² séptico. Cada paciente recebeu dopamina¹¹, em primeiro lugar, em seguida, numa sucessão aleatória epinefrina, norepinefrina, ou norepinefrina-dobutamina, a pressão arterial¹⁹ sistémica média foi mantida a > 9,31 kPa. Após 120 minutos de cada tratamento, os parâmetros, hemodinâmicos, taxa de oxigênio metabólico e da mucosa²⁵ gástrica foram obtidos.

Epinefrina induziu um aumento significativo na frequência cardíaca em comparação com os outros três grupos (P < 0,05), e um índice cardíaco significativamente maior em comparação com a noradrenalina²² sozinha e norepinefrina-dobutamina (P < 0,05). Os valores da relação de extração de oxigênio foram menores com infusão de epinefrina, em comparação com os outros três grupos (P < 0,05). As concentrações de lactato²⁶ arterial diminuíram significativamente com norepinefrina-dobutamina, em comparação com as infusões de dopamina¹¹ e epinefrina (P < 0,05). Em comparação com a infusão de epinefrina, os valores de pH gástricos intramucosa foram maiores com infusão de noradrenalina²²-dobutamina (7,25 ± 0,09 vs 7,14 ± 0,07, P < 0,05).

Dopamina¹¹, noradrenalina²², adrenalina²³, ou norepinefrina-dobutamina melhoraram a pressão arterial¹⁹. Epinefrina e dopamina¹¹ apresentaram efeito deletério sobre o metabolismo²⁴ do oxigênio, enquanto a norepinefrina acrescida de uma dose baixa de dobutamina melhorou a perfusão e utilização de oxigênio na mucosa²⁵ gástrica e nos tecidos (ZHOU, 2002).

Em estudo multicêntrico, randomizado⁹, foram incluídos pacientes com choque¹² para receber dopamina¹¹ ou norepinefrina como terapia vasopressora de primeira linha para restaurar e manter a pressão arterial¹⁹. Quando a pressão arterial¹⁹ não pode ser mantida com uma dose de 20 ?g por quilograma de peso corporal por minuto para os pacientes do braço da dopamina¹¹ ou uma dose de 0,19 ?g por quilograma por minuto para a norepinefrina, noradrenalina²², adrenalina²³, ou vasopressina foram adicionadas (fase open-label). O desfecho primário foi a taxa de mortalidade¹³ em 28 dias após a aleatorização; desfechos secundários incluíram o número de dias sem necessidade de suporte de órgãos (sistêmico²⁷) e a ocorrência de eventos adversos.

O estudo incluiu 1679 doentes, dos quais 858 no braço da dopamina¹¹ e 821 no da norepinefrina. As características basais dos grupos foram semelhantes. Não houve diferença significativa entre os grupos na taxa de mortalidade¹³ aos 28 dias (52,5% no grupo de dopamina¹¹ e de 48,5% no grupo de norepinefrina; odds ratio com dopamina¹¹, 1,17; 95% intervalo de confiança, 0,97-1,42; P = 0,10). No entanto, ocorreu maior número de eventos arrítmicos entre os pacientes tratados com dopamina¹¹ do que entre aqueles tratados com noradrenalina²² (207 eventos [24,1%] versus 102 eventos [12,4%], P < 0,001).

Uma análise de subgrupo mostrou que a dopamina¹¹, em comparação com norepinefrina, foi associada com um aumento da taxa de morte de 28 dias entre os 280 pacientes com choque¹² cardiogênico, mas não entre os 1044 pacientes com choque¹² séptico ou os 263 com choque hipovolêmico²⁸ (P = 0,03 para choque¹² cardiogênico, P = 0,19 para choque¹² séptico, e P = 0,84 para choque hipovolêmico²⁸, em análises de Kaplan-Meier).

Os autores concluíram que, embora não tenha havido diferença significativa na taxa de mortalidade¹³ entre os pacientes com choque¹² que foram tratados com dopamina¹¹ como agente vasopressor de primeira linha e aqueles que foram tratados com norepinefrina, a utilização de dopamina¹¹ foi associada com um maior número de eventos adversos. (DE BACKER,2010)

Com o objetivo de determinar se havia diferença entre epinefrina e norepinefrina na tentativa de estabilizar a pressão arterial¹⁹ média (PAM) em pacientes internados na unidade de terapia intensiva¹⁰ (UTI) com o diagnóstico²⁹ de choque¹², os autores conduziram um estudo prospectivo⁸, duplo-cego, randomizado⁹ e controlado.

População do estudo: pacientes que necessitaram de vasopressor para qualquer etiologia³⁰ foram aleatorizados. Pacientes com choque¹² séptico e insuficiência³¹ circulatória aguda foram analisados separadamente.

Intervenções: Infusões “cegas” de epinefrina ou norepinefrina para alcançar uma pressão arterial¹⁹ ? 70 mmHg durante a internação na UTI.

O desfecho primário foi alcançar e manter a PAM por mais de 24 h sem vasopressores. Os desfechos secundários foram a taxa de mortalidade¹³ em 28 e 90 dias. Duzentos e oitenta pacientes foram randomizados para receber epinefrina ou norepinefrina. O tempo médio para atingir a meta PAM foi de 35.1 h (intervalo interquartil (IQR) 13,8-70,4 h) com epinefrina e 40,0 h (IQR 14,5-120 h) com norepinefrina (risco relativo (RR) 0,88; Intervalo de confiança de 95% (IC) 0,69-1,12; P = 0,26). Não houve diferença no tempo para atingir as metas da PAM nos subgrupos de pacientes com sepse³² grave (n = 158; RR de 0,81; IC de 95% 0,59-1,12; P = 0,18) ou aqueles com falência circulatória aguda (n = 192; RR 0,89; IC de 95% 0,62-1,27; P = 0,49) entre epinefrina e norepinefrina. A epinefrina foi associada com o desenvolvimento de significativos efeitos metabólicos transitórios, mas que os justificaram a retirada de 18/139 (12,9%) pacientes do estudo para procedimentos clínicos complementares. Não houve diferença na mortalidade¹³ de 28 e 90 dias.

Apesar do desenvolvimento de eventos adversos potencialmente relacionados com epinefrina, não houve diferença no atingimento da meta de PAM entre epinefrina e norepinefrina em uma população heterogênea de pacientes de UTI (MYBURGH, 2008).

REFERÊNCIAS

1. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med. 2010; 362(9):779-89. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med. 2008; 34(12):2226-34.
2. Patel GP, Grahe JS, Sperry M, et al. Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock. 2010; 33(4):375-80. Russell JA, Walley KR, Singer J, et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med. 2008; 358(9):877-87.
3. Zhou SX, Qiu HB, Huang YZ, et al. Effects of norepinephrine, epinephrine, and norepinephrine-dobutamine on systemic and gastric mucosal oxygenation in septic shock. Acta Pharmacol Sin. 2002; 23(7):654-8.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Hemitartarato de norepinefrina monoidratada, quimicamente o (R)-2-amino-1 (3,4-dihidroxifenil) etanol hidrogen (2R, 3R)- hemitartarato monohidratado (C8H11NO3.C4H6O6.H2O). A norepinefrina é uma droga simpaticomimética. Os agentes simpaticomiméticos mimetizam as ações produzidas pela estimulação dos nervos simpáticos pós-ganglionares ou adrenérgicos³³, incluindo a estimulação do coração³⁴ e sistema nervoso central³⁵, vasoconstrição³⁶ dos vasos sanguíneos³⁷ que irrigam a pele³⁸ a as membranas mucosas³⁹, dilatação dos brônquios⁴⁰ e dos vasos sanguíneos³⁷ que irrigam os músculos⁴¹ esqueléticos, e modulação do metabolismo²⁴. No corpo, conhecem-se 3 (três) catecolaminas simpáticas: a norepinefrina, que é o neurotransmissor endógeno ao nível dos nervos simpáticos pós-ganglionares e no interior do sistema nervoso central³⁵; epinefrina, com funções metabólicas, predominantemente; e dopamina¹¹, que é, predominantemente, um neurotransmissor central.

Os agentes simpaticomiméticos diferem em suas ações em concordância com os receptores nos quais atuam. A subdivisão básica é entre alfa e beta-receptores adrenérgicos³³, que podem ser, além disso, categorizados em:

Alfa1-receptores, localizados, predominantemente, nas pós-sinapses dos músculos⁴¹ lisos e glândulas⁴², e que são envolvidos nas ações vasoconstritoras dos simpaticomiméticos.

Alfa2-receptores, acredita-se existirem nas terminações nervosas pré-sinápticas, e pensa-se que estejam envolvidos, através de um mecanismo de feedback, na inibição da liberação neurotransmissora e que possam ser responsáveis pela inibição da atividade intestinal vista com os agonistas alfa-adrenérgicos³³.

Beta1-receptores, que estão envolvidos nos efeitos dos simpatomiméticos sobre o coração³⁴.

Beta2-receptores, que, entre outros efeitos, mediam a broncodilatação⁴³ e o relaxamento uterino.

A norepinefrina, uma catecolamina, é um agente simpaticomimético de ação rápida com pronunciados efeitos sobre os receptores alfa-adrenérgicos³³ e menos pronunciados sobre os receptores beta-adrenérgicos³³.

A norepinefrina é um neurotransmissor, armazenado em grânulos nos axônios⁴⁴ nervosos, que é liberado nas terminações das fibras nervosas adrenérgicas pós- ganglionares, quando da estimulação destas.

Um pouco dela está também presente na medula⁴⁵ suprarrenal, da qual é liberada junto com a epinefrina. O mais importante efeito da norepinefrina é elevar as pressões sanguíneas sistólica e diastólica (que se faz acompanhar por uma diminuição reflexa do ritmo cardíaco). Isto é um resultado de seus efeitos alfa- estimulantes, que causam vasoconstrição³⁶, com redução do fluxo sanguíneo nos rins⁴⁶, fígado⁴⁷, pele³⁸ e, frequentemente, musculatura esquelética. O útero⁴⁸ grávido também se contrai; altas doses liberam glicose⁴⁹ do fígado⁴⁷ e tem outros efeitos hormonais similares aos da epinefrina. Existe pequena estimulação do sistema nervoso central³⁵. Os efeitos beta-estimulantes da norepinefrina tem uma ação inotrópica positiva sobre o coração³⁴, mas se traduzem em pequeno efeito broncodilatador⁵⁰. A norepinefrina é usada na recuperação emergencial da pressão sanguínea em estados hipotensivos agudos.

CONTRAINDICAÇÕES

Noradrem é contraindicado para pacientes¹⁸ que tenham apresentado reações de hipersensibilidade a quaisquer componentes de sua formulação.

Noradrem não deve ser administrado a pacientes que se encontram hipotensos por déficit no volume sanguíneo, exceto como medida emergencial para manter a perfusão arterial coronariana e cerebral até que a terapia de reposição do volume sanguíneo possa ser completada. A administração contínua de Noradrem para manutenção da pressão sanguínea na ausência de volume sanguíneo adequado pode acarretar severa vasoconstrição³⁶ periférica e visceral, diminuição da perfusão renal⁵¹ e de débito urinário⁵², fluxo sanguíneo sistêmico²⁷ insuficiente apesar de pressão sanguínea “normal”, hipóxia⁵³ tissular⁵⁴ e acidose⁵⁵ láctica⁵⁶.

Noradrem também não deve ser administrado a pacientes com trombose⁵⁷ vascular⁵⁸ mesentérica⁵⁹ ou periférica (em razão do risco de aumento da isquemia⁶⁰ e extensão da área de infarto⁶¹) a menos que, na opinião do médico assistente, sua administração seja necessária como procedimento salva-vidas.

Os anestésicos ciclopropano e halotano aumentam a irritabilidade autonômica cardíaca e por esse motivo parecem sensibilizar o miocárdio⁶² à ação da epinefrina ou norepinefrina administrada intravenosamente. Portanto, o uso de Noradrem durante anestesia⁶³ com esses anestésicos é geralmente considerado contraindicado em razão do risco de surgimento de taquicardia¹⁶ ventricular ou fibrilação.

Os mesmos tipos de arritmias¹⁴ cardíacas podem resultar do uso de Noradrem em pacientes com hipóxia⁵³ profunda ou hipercarbia.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Noradrem contém em sua formulação bissulfito de sódio, um sulfito que pode causar, em pessoas suscetíveis, reações do tipo alérgico, incluindo sintomas⁶⁴ anafiláticos com risco à vida ou episódios asmáticos menos graves. A prevalência⁶⁵ total da sensibilidade ao sulfito, na população geral, é desconhecida. Esta sensibilidade é vista mais frequentemente em asmáticos do que na população não asmática.

Em razão da potência do hemitartarato de norepinefrina e das respostas variadas às substâncias pressoras, sempre existe a possibilidade de que possa ocorrer elevação da pressão sanguínea a um nível perigosamente alto com doses excessivas deste agente pressor. É, portanto, recomendável, registrar a pressão sanguínea a cada 2 (dois) minutos a partir do início da administração até que a pressão sanguínea almejada seja obtida e, em seguida, a cada 5 (cinco) minutos se a administração for continuada.

A velocidade do fluxo deve ser vigiada ininterruptamente e o paciente nunca deve ser deixado desassistido enquanto receber Noradrem. Cefaleia⁶⁶ pode ser um sintoma⁶⁷ de hipertensão⁶⁸ devido à superdosagem.

Sempre que possível, as infusões de Noradrem devem ser feitas numa veia de grande porte, particularmente numa veia antecubital porque, quando administrado nesta veia, o risco de necrose⁶⁹ da pele³⁸ suprajacente, por vasoconstrição³⁶ prolongada, é, aparentemente, muito pequeno. Alguns autores têm indicado que a veia femural é também uma via de administração aceitável. Uma técnica de cateter preso deve ser evitada, quando possível, uma vez que a obstrução do fluxo sanguíneo ao redor do tubo pode causar êxtase e aumento da concentração local da droga. Doenças vasculares⁷⁰ oclusivas (por exemplo, arteriosclerose⁷¹, endarterite diabética, doença de Buerger) ocorrem com maior frequência nas extremidades inferiores que nas superiores; portanto, deve-se evitar as veias⁷² da perna em pacientes idosos ou naqueles que sofrem de tais distúrbios. Foi reportada gangrena⁷³ numa extremidade inferior quando se administraram infusões de Noradrem em uma veia do tornozelo⁷⁴.

O local da infusão deve ser observado constantemente quanto ao fluxo livre. Deve-se ter cuidado para evitar o extravasamento de Noradrem nos tecidos, uma vez que pode surgir necrose⁶⁹ local devido a ação vasoconstritora do medicamento. Palidez no curso da veia onde é infundido o medicamento, às vezes sem extravasamento óbvio, tem sido atribuído à constrição⁷⁵ da vasa vasorum⁷⁶, com permeabilidade⁷⁷ da parede da veia aumentada, permitindo algum vazamento. Isto também pode progredir, em raras ocasiões, para escara⁷⁸ superficial, particularmente durante infusão em veias⁷² da perna em pacientes idosos ou naqueles sofrendo de doença vascular⁵⁸ obliterante. Assim, se ocorrer embranquecimento (palidez), deve-se considerar a conveniência de mudar o local da infusão a intervalos, para possibilitar que os efeitos da vasoconstrição³⁶ local regridam.

IMPORTANTE - Antídoto⁷⁹ para isquemia⁶⁰ por extravasamento:

Para evitar escarificação⁸⁰ e necrose⁶⁹ em áreas nas quais tenha ocorrido extravasamento, o local deve ser infiltrado, tão logo seja possível, com 10 a 15 mL de solução salina contendo de 5 a 10 mg de fentolamina, um agente bloqueador adrenérgico⁸¹. Uma seringa⁸² com uma agulha hipodérmica deve ser usada, com a solução sendo infiltrada com abundância por toda a área, que é facilmente identificada pela sua baixa temperatura, dureza e aparência pálida. O bloqueio

simpático⁸³ com fentolamina causa imediata e evidente alteração hiperêmica local, se a área é infiltrada dentro de 12 horas. Portanto, a fentolamina deverá ser administrada tão logo seja possível, após verificação do extravasamento.

Gravidez⁸⁴ e Lactação⁸⁵

Não existem, em animais, estudos disponíveis sobre a reprodução⁸⁶, conduzidos com Noradrem. É também desconhecido se Noradrem pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva. Logo, Noradrem somente deve ser administrado a mulheres grávidas se absolutamente necessário.

É desconhecido se esta droga (hemitartarato de norepinefrina monoidratada) é excretada no leite humano, uma vez que muitas drogas são excretadas por esta via, deve-se ter cuidado quando da administração de Noradrem a lactantes⁸⁷.

Risco na gravidez⁸⁴: Grau C - Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Populações especiais

Uso pediátrico: A segurança e a efetividade de Noradrem em crianças ainda não foram estabelecidas.

Uso em idosos: Noradrem deve ser administrado com cautela em pacientes com idade superior a 65 anos, por serem mais sensíveis aos efeitos do medicamento, assim como naqueles com circulação⁸⁸ coronariana ou cerebral debilitadas, a diminuição do débito cardíaco⁸⁹ poderá ser prejudicial.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Noradrem solução injetável deve ser usado com extrema cautela em pacientes em tratamento com inibidores da monoamino-oxidase (IMAO⁹⁰), ou antidepressivos dos tipos triptilina ou imipramina, porque pode causar grave e prolongada hipertensão⁶⁸.

Os anestésicos ciclopropano e halotano aumentam a irritabilidade autonômica cardíaca e por esse motivo parecem sensibilizar o miocárdio⁶² à ação da epinefrina ou norepinefrina administrada intravenosamente. Consequentemente o uso do Noradrem solução injetável durante a anestesia⁶³ por ciclopropano e halotano é geralmente contraindicado devido ao risco de produzir taquicardia¹⁶ ou fibrilação ventricular. O mesmo tipo de arritmia¹⁷ pode resultar do uso de Noradrem solução injetável em pacientes com hipóxia⁵³ ou hipercarbia profunda.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Noradrem (hemitartarato de norepinefrina monoidratada) solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação e validade impressa na embalagem.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Aspectos físicos: ampola de vidro âmbar contendo 4 mL. Características organolépticas: solução incolor a levemente amarelada, inodora.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A injeção⁹¹ de Noradrem é um medicamento concentrado, potente que deve ser diluído em soluções contendo glicose⁴⁹ antes da infusão. A infusão de Noradrem deve ser realizada em veias⁷² de largo calibre.

Noradrem deve ser utilizado apenas em infusão intravenosa. Deve-se diluir antes do uso e descartar as porções não utilizadas.

Restabelecimento da pressão sanguínea em estados hipotensivos agudos:

A depleção⁹² do volume sanguíneo deve ser corrigida completamente, sempre que possível, antes que qualquer vasopressor seja administrado. Como medida emergencial, a pressão intra-aórtica deve ser mantida, para evitar isquemia⁶⁰ arterial cerebral ou coronariana. Noradrem pode ser administrado antes ou conjuntamente com a reposição do volume sanguíneo.

Diluente: Noradrem deve ser diluído em solução para injeção⁹¹ de glicose⁴⁹ 5% ou solução para injeção⁹¹ de glicose⁴⁹ 5% + cloreto de sódio. O conteúdo de glicose⁴⁹ nessas soluções é a proteção contra significantes perdas de potência devido à oxidação. Não é recomendada a administração apenas em solução salina. Sangue⁹³ ou plasma⁹⁴, se indicados para aumentar o volume sanguíneo, devem ser administrados separadamente (por exemplo, pelo uso de conexões em Y e recipientes distintos se administrados simultaneamente).

Dose média: Adicionar uma ampola de 4 mL de Noradrem a 1000 mL de uma solução contendo 5% de glicose⁴⁹.

Cada mL desta diluição conterá: 8 μg de hemitartarato de norepinefrina (equivalente a 4 μg de norepinefrina base.)

A solução diluída em glicose⁴⁹ 5% é estável por 24 horas em temperatura ambiente, com pequena perda de atividade, desde que protegida da luz e calor. Portanto, utilize equipo âmbar ou envolva-o em papel alumínio (Martindale / The Extra Pharmacopoeia - 29th edition - pág. 1470 e Handbook on injectable drugs 11ª edition).

Obs.: É primordial o controle do débito de perfusão, pois a sensibilidade ao produto varia consideravelmente de pessoa a pessoa. Administrar esta solução por infusão intravenosa. Inserir um cateter plástico para uso intravenoso com uma agulha de calibre apropriado, firmemente fixado com fita adesiva, evitando, sempre que possível, a técnica de cateter preso, já que esta provoca êntase e concentração maior do medicamento. Um gotejador IV ou outro dispositivo adequado de medir é essencial para permitir uma acurada avaliação da velocidade do fluxo, em gotas por minuto. Após a observação da resposta a uma dose inicial de 2 a 3 mL (de 2 a 6 mg de norepinefrina base), por minuto, ajustar a velocidade do fluxo até estabelecer e manter uma pressão sanguínea baixa (normalmente de 80 a 100 mmHg de pressão sistólica⁹⁵), suficiente para manter a circulação⁸⁸ nos órgãos vitais. Em pacientes previamente hipertensos, recomenda-se que a pressão sanguínea não deva ser elevada a mais que 40 mmHg abaixo da pressão sistólica⁹⁵ pré-existente. As doses médias de manutenção variam de 0,5 mL a 1 mL por minuto (de 2 μg a 4 μg de norepinefrina base).

Dose alta: Ocorre grande variação individual na dose necessária para se atingir e manter uma adequada pressão sanguínea. Em todos os casos, as doses do hemitartarato de norepinefrina devem ser determinadas de acordo com a resposta do paciente. Ocasionalmente, doses diárias muito maiores ou mesmo doses enormes (como 68 mg de norepinefrina base ou 17 ampolas) podem ser necessárias se o paciente permanecer hipotensivo, mas deve-se sempre suspeitar da depleção⁹² de volume de sangue⁹³ oculto e corrigida quando presente. Monitoramento da pressão do sistema venoso⁹⁶ central normalmente auxilia na detecção e tratamento dessa situação.

Duração da terapia: A infusão deve ser continuada até que a pressão sanguínea e a perfusão tissular⁵⁴ estejam nos parâmetros normais e possam ser mantidas sem terapia. As infusões de hemitartarato de norepinefrina devem ser reduzidas gradualmente, evitando-se uma retirada abrupta. Em alguns dos casos reportados de colapso⁹⁷ vascular⁵⁸ devido a infarto⁶¹ agudo⁹⁸ do miocárdio⁶², foi requerido tratamento por até seis dias.

Administração de fluído: O grau de diluição depende das necessidades clínicas de volume de fluído. Se grandes volumes de fluído (glicose⁴⁹) forem necessários a uma taxa de fluxo que envolva uma dose excessiva do agente pressor por unidade de tempo, uma solução mais diluída que 4 ?g/mL pode ser utilizada. Por outro lado, se grandes volumes de fluído são clinicamente indesejados, uma concentração superior a 4 ?g/mL pode ser necessária.

Tratamento adjuvante da parada cardíaca:

Infusões de Noradrem são usualmente administradas intravenosamente durante a ressuscitação cardíaca, para restaurar e manter uma pressão sanguínea adequada, depois que a pulsação cardíaca e a ventilação⁹⁹ tenham sido restabelecidas. Admite-se também que o poder da ação estimuladora beta-adrenérgica de hemitartarato de norepinefrina aumenta a força e a efetividade das contrações sistólicas, desde que elas ocorram.

Dose média: Para a manutenção da pressão sanguínea sistêmica durante o manejo da parada cardíaca, Noradrem é usado da mesma forma como descrito anteriormente, no item Restabelecimento da pressão sanguínea em estados hipotensivos agudos.

Obs.: Sempre as soluções para uso parenteral devem ser examinadas visualmente antes do uso, com vistas à presença de partículas estranhas e mudança de cor. Noradrem é uma solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada. Portanto, caso a cor da mesma seja diferente da especificada, ou contiver precipitado, não utilizar.

Evitar contato com sais de ferro, álcalis ou agentes oxidantes.

MODO DE USAR

Posição adequada para abertura da ampola com anel de ruptura (VIBRAC)

1. Deixar a ampola na posição de aproximadamente 45° (minimizando o risco de que partículas caiam dentro da ampola).
   
   
2. Com a ponta do dedo polegar fazer apoio no estrangulamento. Com o dedo indicador envolver a parte superior da ampola (balão), pressionando-a para trás.
   
   

REAÇÕES ADVERSAS

As seguintes reações podem ocorrer:

No corpo como um todo: lesões¹⁰⁰ isquêmicas devidas à potente ação vasoconstritora e hipóxia⁵³ tissular⁵⁴.

Sistema cardiovascular¹⁰¹: bradicardia¹⁰², provavelmente como um resultado reflexo de uma subida da pressão sanguínea, arritmias¹⁴.

Sistema nervoso¹⁰³: ansiedade, cefaleia⁶⁶ transitória.

Sistema respiratório¹⁰⁴: dificuldade respiratória.

Pele³⁸ e anexos¹⁰⁵: necrose⁶⁹ por extravasamento no local da injeção⁹¹.

A administração prolongada de qualquer vasopressor potente pode resultar em depleção⁹² do volume plasmático, a qual deve ser continuamente corrigida por terapia apropriada de reposição de líquido e eletrólitos¹⁰⁶. Se o volume plasmático não é corrigido, a hipotensão⁷ pode recidivar quando Noradrem for descontinuado, ou a pressão sanguínea pode ser mantida ao risco de severa vasoconstrição³⁶ periférica e visceral (por exemplo, perfusão renal⁵¹ diminuída) com diminuição no fluxo e na perfusão sanguínea tissulares com subsequente hipóxia⁵³ tissular⁵⁴ e acidose⁵⁵ láctica⁵⁶ e provável lesão¹⁰⁷ isquêmica.

Raramente tem sido reportada gangrena⁷³ nas extremidades; doses muito altas ou doses convencionais em pessoas hipersensíveis (por exemplo, pacientes hipertireoideos) causam severa hipertensão⁶⁸ com cefaleia⁶⁶ violenta, fotofobia¹⁰⁸, dor retroesternal pungente, palidez, sudorese¹⁰⁹ intensa e vômitos¹¹⁰.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE