Bula do paciente Bula do profissional

Acetato de Caspofungina (Injetável 50 mg e 70 mg)
(Bula do profissional de saúde)

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Atualizado em 25/09/2021

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

acetato de caspofungina
Injetável 50 mg e 70 mg
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

liofilizado1 para solução injetável
Embalagens com 1 frasco-ampola

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 3 MESES

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de acetato de caspofungina 50 mg contém:

acetato de caspofungina (equivalente a 50 mg de caspofungina) 55,5 mg
excipientes q.s.p. 1 frasco-ampola

Excipientes: sacarose, manitol, ácido acético e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).


Cada frasco-ampola de acetato de caspofungina 70 mg contém:

acetato de caspofungina (equivalente a 70 mg de caspofungina) 77,7 mg
excipientes q.s.p. 1 frasco-ampola

Excipientes: sacarose, manitol, ácido acético e hidróxido de sódio (para ajustar o pH).

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

O acetato de caspofungina é indicado para:

  • tratamento empírico para infecção3 fúngica4 presumida em pacientes neutropênicos febris;
  • tratamento de candidíase5 invasiva, incluindo candidemia, em pacientes neutropênicos e não neutropênicos;
  • tratamento de candidíase5 esofágica;
  • tratamento de candidíase5 orofaríngea6;
  • tratamento de aspergilose invasiva em pacientes refratários7 ou intolerantes a outros tratamentos antifúngicos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os resultados dos estudos clínicos que incluíram adultos são apresentados por cada indicação abaixo, seguidos dos resultados dos estudos clínicos pediátricos.

Tratamento empírico em paciente neutropênico febril

Um estudo duplo-cego8 e multicêntrico envolveu 1.111 pacientes neutropênicos febris distribuídos de forma randômica para receber doses diárias de acetato de caspofungina (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B lipossomal injetável (3,0 mg/kg/dia). Os pacientes elegíveis haviam recebido quimioterapia9 para tumores malignos ou sido submetidos a transplante de células-tronco10 hematopoiéticas (TCTH) e apresentavam neutropenia11 (<500 células12/mm3 durante 96 horas) e febre13 (>38,0°C) que não respondiam ao tratamento antibacteriano; pacientes com infecção3 fúngica4 documentada foram excluídos do estudo. Os pacientes foram tratados até a resolução da neutropenia11, por no máximo 28 dias, e aqueles que apresentavam infecção3 fúngica4 documentada puderam ser tratados durante mais tempo. Se o medicamento fosse bem tolerado, mas a febre13 persistisse e a condição clínica piorasse após 5 dias de tratamento, a dose poderia ser aumentada para 70 mg/dia de acetato de caspofungina (13,3% dos pacientes tratados) ou 5,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável (14,3% dos pacientes tratados).

Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco haviam sido submetidos a TCTH alogênico ou apresentavam leucemia14 aguda recidivante15) e no recebimento prévio de profilaxia antifúngica. A porcentagem de pacientes na categoria de alto risco no início do estudo foi de 26,6% no grupo que recebeu acetato de caspofungina e de 22,9% entre aqueles que foram tratados com anfotericina B lipossomal injetável. Uma porcentagem similar de pacientes nos dois grupos recebeu profilaxia antifúngica. Os diagnósticos mais frequentes foram leucemia14 mielogênica aguda, leucemia14 linfocítica aguda e linfoma16 não-Hodgkin.

Os pacientes que se enquadraram nos critérios de inclusão do estudo e receberam pelo menos uma dose do tratamento foram incluídos na população de intenção de tratamento modificada (ITM) (556 tratados com acetato de caspofungina e 539 tratados com anfotericina B lipossomal injetável). Uma resposta global favorável requeria cada um dos 5 critérios:

  1. tratamento bem-sucedido de qualquer infecção3 fúngica4 presente no período basal;
  2. ausência de novas infecções17 fúngicas18 manifestadas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias após a conclusão do tratamento;
  3. sobrevida19 durante 7 dias após a conclusão da medicação de estudo;
  4. nenhuma descontinuação da medicação em estudo por toxicidade20 relacionada à medicação ou ausência de eficácia;
  5. desaparecimento da febre13 durante o período de neutropenia11.

Um comitê independente de especialistas analisou os dados cegos de todos os pacientes com suspeita de infecção3 fúngica4 invasiva. O comitê avaliou a presença de infecção3 fúngica4 invasiva, tempo do início do resultado (período basal ou nova infecção3), patógeno responsável e, para infecções17 no período basal, resposta ao tratamento. As únicas infecções17 fúngicas18 consideradas para a proposta da análise estatística foram aquelas classificadas pelos especialistas como prováveis ou comprovadas. Aproximadamente 5% dos pacientes apresentaram infecções17 fúngicas18 no período basal, a maioria causada por espécies de Aspergillus ou de Candida.

Os percentuais de pacientes da população de ITM com resposta favorável global e respostas favoráveis aos critérios individuais são demonstrados na Tabela 1.

Tabela 1. Resposta favorável de pacientes com febre13 persistente e neutropenia11

 

acetato de caspofungina

anfotericina B lipossomal injetável

Diferença (%)
(intervalo de confiança)††

Número de pacientes (ITM)

556

539

 

Resposta favorável global

190 (33,9%)

181 (33,7%)

0,2 (-5,6; 6,0)

1. Tratamento bem-sucedido de qualquer infecção3 fúngica4 basal

14/27 (51,9%)

7/27 (25,9%)

25,9 (0,9; 51,0)†††

2. Nenhuma infecção3 fúngica4 nova

527 (94,8%)

515 (95,5%)

-0,8 (-3,3; 1,8)

3. Sobrevida19 7 dias após o final do tratamento

515 (92,6%)

481 (89,2%)

3,4 (0,0; 6,8)

4. Não ocorrência de descontinuação por toxicidade20 ou ausência de eficácia

499 (89,7%)

461 (85,5%)

4,2 (0,3; 8,1)†††

5. Desaparecimento da febre13 durante a neutropenia11

229 (41,2%)

223 (41,4%)

-0,2 (-6,0; 5,6)

acetato de caspofungina: 70 mg no 1º dia, seguidos de 50 mg diariamente durante o restante do tratamento (dose aumentada para 70 mg para 73 pacientes); anfotericina B lipossomal: 3,0 mg/kg/dia (dose aumentada para 5,0 mg/kg/dia para 74 pacientes).
†† Resposta global: diferença percentual estimada ajustada por estrato e expressa como acetato de caspofungina – anfotericina B lipossomal injetável (IC 95,2%). Critérios individuais: diferença percentual calculada como acetato de caspofungina – anfotericina B lipossomal injetável (IC 95%).
††† Diferença estatisticamente significativa.

Com base nas taxas de resposta favorável global, o acetato de caspofungina foi tão eficaz quanto a anfotericina B lipossomal injetável no tratamento empírico da neutropenia11 febril persistente. O acetato de caspofungina apresentou taxas significativamente maiores que a anfotericina B lipossomal injetável para os seguintes critérios: tratamento bem-sucedido de qualquer infecção3 fúngica4 presente no período basal acetato de caspofungina, 51,9%; anfotericina B lipossomal injetável, 25,9%) e inexistência de descontinuação prematura da medicação em estudo por toxicidade20 ou ausência de eficácia (acetato de caspofungina, 89,7%; anfotericina B lipossomal injetável, 85,5%). O acetato de caspofungina foi comparável à anfotericina B lipossomal injetável em outros critérios (ausência de novas infecções17 fúngicas18 manifestadas durante a administração da medicação de estudo ou até 7 dias e após a conclusão do tratamento, sobrevida19 de 7 dias após o final do tratamento e desaparecimento da febre13 durante o período de neutropenia11).

A taxa de resposta favorável global foi comparável em pacientes de alto risco (acetato de caspofungina, 43,2%; anfotericina B lipossomal injetável, 37,7%) e de baixo risco (acetato de caspofungina, 31,0%; anfotericina B lipossomal injetável, 32,4%). As taxas também foram comparáveis em pacientes que receberam profilaxia antifúngica prévia (acetato de caspofungina, 33,5%; anfotericina B lipossomal injetável, 32,9%) e naqueles que não receberam profilaxia antifúngica prévia (acetato de caspofungina, 35,0%; anfotericina B lipossomal injetável, 34,5%).

A maioria das infecções17 do período basal foi causada por espécies de Aspergillus ou de Candida. As taxas de resposta ao acetato de caspofungina e à anfotericina B lipossomal injetável para infecções17 do período basal causadas por espécies de Aspergillus foram de 41,7% (5/12) e 8,3% (1/12), respectivamente; para infecções17 do período basal causadas por espécies de Candida, essas taxas foram de 66,7% (8/12) e 41,7% (5/12) para acetato de caspofungina e anfotericina B lipossomal injetável, respectivamente.

Candidíase5 invasiva

Em um estudo inicial duplo-cego, randômico e de fase III, pacientes com diagnóstico21 comprovado de candidíase5 invasiva receberam doses diárias de acetato de caspofungina (50 mg/dia após uma dose de ataque de 70 mg no 1º dia) ou de anfotericina B deoxicolato (0,6 a 0,7 mg/Kg/dia para pacientes22 não neutropênicos e 0,7 a 1,0 mg/Kg/dia para pacientes22 neutropênicos); os pacientes foram estratificados tanto pelo status neutropênico como pela escala APACHE II. Os pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e receberam uma ou mais doses de terapia IV do estudo foram incluídos na análise primária (intenção de tratamento modificada [ITM]) de resposta no fim da terapia IV do estudo. Uma análise pré-definida para sustentar a ITM – análise dos pacientes avaliáveis – incluiu pacientes que atendiam aos critérios de inclusão e que receberam terapia IV do estudo durante 5 dias ou mais e que tiveram avaliação completa de eficácia no final da terapia IV do estudo. Uma resposta favorável requereu tanto a resolução do sintoma23 como o desaparecimento da infecção3 por Candida.

Dos 239 pacientes envolvidos, 224 (109 tratados com acetato de caspofungina e 115 tratados com anfotericina B) atenderam aos critérios de inclusão da análise ITM; destes, 185 (88 tratados com acetato de caspofungina e 97 tratados com anfotericina B) atendiam aos critérios de inclusão na análise de pacientes avaliáveis. Os diagnósticos mais frequentes foram infecções17 da corrente sanguínea (candidemia) (83%) e peritonite24 por Candida (10%). A maioria das infecções17 foi causada por C. albicans (45%) e, secundariamente, por C. parapsilosis (19%), C. tropicalis (16%), C. glabrata (11%) e C. krusei (2%). As taxas de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo encontram-se descritas na Tabela 2.

Tabela 2. Taxas de resposta favorável à terapia IV do estudo entre pacientes com candidíase5 invasiva

 

acetato de caspofungina 50 mg†
% (n/m† † )
[IC 95%]

anfotericina B %
(n/m)
[IC 95%]

Diferença (%) após o ajuste por estrato
[IC 95,6%]

Análise por ITM

73,4% (80/109)
[65,1; 81,7]

61,7% (71/115)
[52,8; 70,7]

12,7%
[-0,7; 26,0]

Análise dos pacientes avaliáveis

80,7% (71/88)
[72,4; 89,0]

64,9% (63/97)
[55,4; 74,5]

15,4%
[1,1; 29,7]

† Os pacientes receberam 70 mg de acetato de caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg diariamente durante o restante do tratamento.

†† Número de pacientes com resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na análise.

Em pacientes neutropênicos, as taxas de resposta favorável no final da terapia IV do estudo nos grupos tratados com acetato de caspofungina e anfotericina B foram comparáveis: 50% (7/14) no grupo de acetato de caspofungina e 40% (4/10) no grupo que recebeu anfotericina B. Em pacientes com classificação alta (>20) na escala APACHE II no início do estudo, as taxas de resposta favorável no grupo de acetato de caspofungina e no grupo tratado com anfotericina B foram semelhantes: 57,1% (12/21) no grupo de acetato de caspofungina e 43,5% (10/23) no grupo tratado com anfotericina B. As taxas de respostas foram também consistentes entre todas as espécies de Candida. Para todos os outros pontos de tempo (10º dia da terapia IV, fim de todas as terapias antifúngicas, 2ª semana de acompanhamento monitorado pós-terapia e 6ª a 8ª semana de acompanhamento pós-terapia), acetato de caspofungina foi tão eficaz quanto a anfotericina B. O acetato de caspofungina foi também comparável à anfotericina B no que se refere à recidiva25 ou taxa de sobrevivência26.

O acetato de caspofungina foi comparável à anfotericina B no tratamento de candidíase5 invasiva no fim da terapia IV do estudo na análise primária de eficácia (ITM). Em uma análise de eficácia pré-definida de pacientes avaliáveis para manter a ITM, acetato de caspofungina foi estatisticamente superior à anfotericina B no fim do estudo da terapia IV.

Dos 224 pacientes do estudo de candidíase5 invasiva, aqueles que se enquadraram nos critérios de inclusão da análise por ITM – 186 (92 tratados com acetato de caspofungina e 94 tratados com anfotericina B) – apresentaram candidemia. Destes, 150 (71 tratados com acetato de caspofungina e 79 tratados com anfotericina B) atenderam aos critérios de inclusão da análise de pacientes avaliáveis. As taxas de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo para pacientes22 com candidemia são relacionadas na Tabela 3.

Tabela 3. Taxa de resposta favorável à terapia IV do estudo entre pacientes com candidemia

 

acetato de caspofungina 50 mg†
% (n/m††)
[IC 95%]

anfotericina B %
(n/m)
[IC 95%]

Diferença (%)
após o ajuste por estrato
[IC 95%]

Análise por ITM

71,7% (66/92)
[62,5; 81,0]

62,8% (59/94)
[52,9; 72,6]

10,0%
[-4,5; 24,5]

Análise dos pacientes avaliáveis

80,3% (57/71)
[71,0; 89,6]

64,6% (51/79)
[53,9; 75,2]

15,2%
[-0,6; 31,0]

† Os pacientes receberam 70 mg de acetato de caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg diariamente durante o restante do tratamento.

††Número de pacientes com taxa de resposta favorável no fim da terapia IV do estudo/número de pacientes incluídos na análise.

Tanto na ITM como na análise de eficácia dos pacientes avaliáveis, acetato de caspofungina foi comparável à anfotericina B no tratamento de candidemia no fim da terapia IV do estudo.

Em um segundo estudo duplo-cego8, e de Fase III, os pacientes com diagnóstico21 comprovado de candidíase5 invasiva receberam doses diárias de acetato de caspofungina 50 mg/dia (após uma dose de 70 mg no dia 1) ou acetato de caspofungina 150 mg/dia. Os critérios de diagnósticos, pontos de tempo de eficácia e desfechos de eficácia utilizados nesse estudo foram similares aos empregados no estudo anterior. A eficácia foi um desfecho secundário nesse estudo. Os pacientes que atenderam aos critérios de entrada e receberam uma ou mais doses da terapia de caspofungina no estudo foram incluídos na análise de eficácia. As taxas de resposta global favoráveis ao final da terapia com acetato de caspofungina foram similares nos dois grupos de tratamento: 72% (73/102) e 78% (74/95) para os grupos de tratamento de 50 mg e 150 mg de acetato de caspofungina, respectivamente (diferença de 6,3% [IC 95%, -5,9; 18,4]).

Candidíase5 esofágica: foram conduzidos três estudos comparativos para avaliar a eficácia de acetato de caspofungina no tratamento de candidíase5 esofágica. Um estudo comparou acetato de caspofungina com fluconazol IV, enquanto dois estudos de determinação de dose compararam diferentes doses de acetato de caspofungina com anfotericina B. Nesses três estudos, foi admitido um total de 393 pacientes com candidíase5 esofágica (acetato de caspofungina, n= 222; fluconazol, n= 94; anfotericina B, n= 77). Em todos os três, os pacientes admitidos apresentavam sintomas27 e documentação microbiológica28 de candidíase5 esofágica e muitos deles apresentavam AIDS avançada (contagem de CD4 <50/mm3). A gravidade da doença foi determinada por esofagoscopia (endoscopia29).

Em um estudo randômico e duplo-cego que comparou 50 mg/dia de acetato de caspofungina com 200 mg/dia de fluconazol IV para o tratamento de candidíase5 esofágica, os pacientes foram tratados durante 7 a 21 dias. Uma resposta global favorável exigiu completa resolução dos sintomas27 e melhora significativa da endoscopia29 5 a 7 dias após a descontinuação do tratamento. A definição da resposta endoscópica foi baseada na gravidade da doença no período basal, a qual foi avaliada utilizando-se uma escala de 4 graus, e exigiu redução de, no mínimo, 2 graus em relação ao escore da endoscopia29 do período basal ou redução ao grau 0 para pacientes22 com escore de 2 ou menos no período basal. A proporção de pacientes tratados com acetato de caspofungina e fluconazol que apresentaram resposta global, sintomática30 e endoscópica favorável foi comparável: 81,5% e 85,1%, respectivamente, para resposta global favorável; 90,1% e 89,4% para resposta sintomática30 favorável; 85,2% e 86,2% para resposta endoscópica favorável.

Dois estudos duplos-cegos de determinação de dose avaliaram 3 diferentes doses de acetato de caspofungina (35 mg, 50 mg, 70 mg/dia) com anfotericina B (0,5 mg/kg/dia). A proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que recebeu 50 mg/dia de acetato de caspofungina foi de 34/46 (73,9%) no estudo 1 e de 18/20 (90,0%) no estudo 2; a proporção de pacientes com resposta global favorável no grupo que recebeu anfotericina B foi de 34/54 (63,0%) no estudo 1 e de 14/23 (60,9%) no estudo 2. Doses de acetato de caspofungina maiores que 50 mg/dia não proporcionaram benefício adicional no tratamento de candidíase5 esofágica.

Candidíase5 orofaríngea6

Evidências que embasam a eficácia de acetato de caspofungina para o tratamento de candidíase5 orofaríngea6 foram derivadas de dois grupos de pacientes admitidos nos 3 estudos comparativos descritos acima. Os pacientes incluídos no primeiro grupo, provenientes desses estudos comparativos, apresentavam tanto doença orofaríngea6 como esofágica (n= 173), enquanto aqueles incluídos no segundo grupo apresentavam somente doença orofaríngea6 (n= 52). Uma resposta favorável foi definida como resolução completa de todos os sintomas27 da doença orofaríngea6 e de todas as lesões31 orofaringeanas visíveis.

Dos 52 pacientes que apresentavam somente doença orofaríngea6 e foram tratados durante 7 a 10 dias, 14 receberam acetato de caspofungina na dose recomendada de 50 mg/dia. A taxa de resposta favorável foi de 92,9% (13/14) para acetato de caspofungina e de 66,7% (8/12) para a anfotericina B (0,5 mg/kg/dia).

Os resultados dos pacientes tanto com doença orofaríngea6 como esofágica fornecem evidências adicionais de que acetato de caspofungina (50 mg/dia; n= 67) é eficaz para o tratamento de candidíase5 orofaríngea6, com resultados comparáveis aos obtidos com anfotericina B ou fluconazol. Doses maiores que 50 mg/dia de acetato de caspofungina não proporcionaram benefícios adicionais na candidíase5 orofaríngea6.

Aspergilose invasiva

Sessenta e nove pacientes com 18 a 80 anos de idade com aspergilose invasiva foram admitidos em um estudo não comparativo e aberto para avaliar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia de acetato de caspofungina; os pacientes admitidos eram refratários7 ou intolerantes a outro(s) tratamento(s) antifúngico(s). Foram classificados como refratários7 os pacientes que apresentaram progressão da doença ou que não apresentaram melhora apesar do tratamento durante 7 dias ou mais com anfotericina B, formulações lipídicas de anfotericina B, itraconazol ou um azol sob pesquisa com atividade relatada contra Aspergillus. A intolerância ao tratamento anterior foi definida como duplicação dos níveis de creatinina32 (ou creatinina32 de 2,5 mg/dL33 ou mais durante o tratamento), outras reações agudas ou toxicidade20 relacionada à infusão. Para serem incluídos no estudo, os pacientes com doença pulmonar deveriam ter apresentado aspergilose invasiva classificada como definida (histopatologia34 ou cultura de tecido35 positivas obtidas por meio de procedimento invasivo) ou provável (evidência positiva no exame radiológico ou na tomografia computadorizada36, confirmada por cultura do lavado broncoalveolar37 ou do escarro, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima38 de galactomanana e/ou reação em cadeia da polimerase) e os pacientes com doença extrapulmonar deveriam apresentar aspergilose invasiva definida; as definições foram elaboradas de acordo com os Critérios do Grupo de Estudo de Micoses.1 Os pacientes receberam uma dose única de ataque de 70 mg de acetato de caspofungina, e subsequentemente, uma dose de 50 mg diariamente. A duração média do tratamento foi de 33,7 dias, com variação de 1 a 162 dias.

Um comitê independente de especialistas avaliou os dados dos pacientes, inclusive o diagnóstico21 de aspergilose invasiva, a resposta e a tolerabilidade ao tratamento antifúngico anterior, o curso do tratamento com acetato de caspofungina e o resultado clínico.

Uma resposta favorável foi definida como o desaparecimento completo (resposta completa) ou a melhora clinicamente significativa (resposta parcial) de todos os sinais39, sintomas27 e achados radiográficos atribuíveis. Doença estável e não progressiva foi considerada uma resposta desfavorável.

Entre os 69 pacientes admitidos no estudo, 63 atenderam aos critérios diagnósticos de admissão e apresentavam dados de resultados, e destes, 52 receberam tratamento durante mais de 7 dias; 53 (84%) eram refratários7 e 10 (16%) apresentavam intolerância ao tratamento antifúngico prévio; 45 apresentavam doença pulmonar e 18, doença extrapulmonar. As afecções40 subjacentes foram neoplasia41 hematológica (n= 24), transplante alogênico de medula óssea42 ou transplante de células12 tronco (n= 18), transplante de órgãos (n= 8), tumor43 sólido (n= 3) ou outras afecções40 (n= 10); todos os pacientes admitidos no estudo receberam tratamento concomitante para as afecções40 subjacentes. Dezoito pacientes receberam tacrolimo e O acetato de caspofungina concomitantemente, dentre os quais 8 receberam também micofenolato de mofetila.

No geral, o comitê de especialistas determinou que 41% (26/63) dos pacientes que receberam no mínimo uma dose de acetato de caspofungina apresentaram resposta favorável. Entre os pacientes que receberam o acetato de caspofungina por um período superior a 7 dias, 50% (26/52) apresentaram resposta favorável. As taxas de resposta favorável para os pacientes refratários7 ou intolerantes aos tratamentos prévios foram de 36% (19/53) e de 70% (7/10), respectivamente. As taxas de resposta entre os pacientes com doença pulmonar e doença extrapulmonar foram de 47% (21/45) e de 28% (5/18), respectivamente. Entre os pacientes com doença extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que também tiveram envolvimento de SNC44 definido, provável ou possível, apresentaram resposta favorável.

Também foi feita revisão dos prontuários médicos de 206 pacientes com aspergilose invasiva para avaliar a resposta aos tratamentos convencionais (não os de pesquisa). As características dos pacientes e os fatores de risco importantes nessa revisão foram similares aos dos pacientes admitidos no estudo não comparativo aberto (veja acima) e foram usadas as mesmas definições rigorosas para o diagnóstico21 e os resultados. Para inclusão nesse estudo, os pacientes deveriam ter apresentado aspergilose invasiva e recebido no mínimo 7 dias de tratamento antifúngico convencional. A taxa de resposta favorável desse estudo de controle histórico foi de 17% (35/206) para o tratamento convencional em comparação com a taxa de resposta favorável de 41% (26/63) obtida para acetato de caspofungina no estudo não comparativo aberto. Os resultados de análises multivariadas demonstraram relação de probabilidade de mais de 3 para o acetato de caspofungina, com um intervalo de confiança de 95% excluindo 1, sugerindo benefício do tratamento com acetato de caspofungina.

Pacientes pediátricos: a segurança e a eficácia de acetato de caspofungina foram avaliadas em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade em dois estudos clínicos multicêntricos prospectivos.

O primeiro estudo, que incluiu 82 pacientes com idade entre 2 e 17 anos, foi randômico, duplo-cego e comparou acetato de caspofungina [50 mg/m2 IV uma vez ao dia após uma dose inicial de 70 mg/m2 no 1º dia (sem exceder 70 mg/dia)] à anfotericina B lipossomal (3 mg/kg/dia IV) em uma proporção de tratamento de 2:1 (56 com caspofungina, 26 com anfotericina B lipossomal) como tratamento empírico em pacientes pediátricos com febre13 persistente e neutropenia11. O desenho do estudo e os critérios para determinação da eficácia foram similares aos do estudo em pacientes adultos (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Tratamento empírico em paciente neutropênico febril). Os pacientes foram estratificados com base na categoria de risco (pacientes de alto risco foram submetidos a transplante alogênico de células12- tronco ou apresentaram recidiva25 de leucemia14 aguda). Vinte e sete por cento dos pacientes de ambos os grupos de tratamento eram de alto risco. As taxas de sucesso global da análise MITT, ajustadas por estratos, foram as seguintes: 46% (26/56) para acetato de caspofungina e 32% (8/25) para anfotericina B lipossomal. Para os pacientes da categoria de alto risco, a taxa de resposta global favorável foi de 60% (9/15) no grupo acetato de caspofungina e 0% (0/7) no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal.

O segundo estudo foi prospectivo45, aberto, não comparativo, para avaliar a segurança e a eficácia da caspofungina em pacientes pediátricos (3 meses a 17 anos de idade) com candidíase5 invasiva, candidíase5 esofágica e aspergilose invasiva (como terapia de resgate). O estudo empregou critérios diagnósticos baseados nos critérios EORTC/MSG estabelecidos de infecção3 comprovada ou provável; esses critérios foram similares aos empregados nos estudos em adultos para essas várias indicações. Similarmente, os pontos de tempo de eficácia e os endpoints utilizados nesse estudo foram semelhantes aos empregados nos estudos correspondentes em adultos (vide item 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA - Candidíase5 invasiva, Candidíase5 esofágica, Candidíase5 orofaríngea6, Aspergilose invasiva). Todos os pacientes receberam acetato de caspofungina a 50 mg/m2 IV uma vez ao dia após uma dose de ataque de 70 mg/m2 no 1º dia (sem exceder 70 mg diariamente). Entre os 49 pacientes admitidos que receberam acetato de caspofungina, 48 foram incluídos na análise MITT. Desses 48 pacientes, 37 tinham candidíase5 invasiva, 10 tinham aspergilose invasiva e 1 paciente tinha candidíase5 esofágica. De acordo com cada indicação, a taxa de resposta favorável ao final do tratamento com caspofungina na análise MITT foi 81% (30/37) em candidíase5 invasiva, 50% (5/10) em aspergilose invasiva e 100% (1/1) em candidíase5 esofágica.

  1. Denning DW, Lee JY, Hostetler JS, et al. NIAID Mycoses Study Group multicenter trial of oral itraconazole therapy for invasive aspergillosis. Am J Med 1994; 97:135–44.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação: o acetato de caspofungina, ingrediente ativo de acetato de caspofungina, inibe a síntese do β(1,3)-D- glucana, um componente essencial da parede celular de muitos fungos filamentosos e leveduras que não faz parte das células12 dos mamíferos.

Farmacocinética

Absorção: uma vez que o acetato de caspofungina é administrado por via intravenosa, a absorção não é relevante.

Distribuição: a concentração plasmática da caspofungina declina de maneira polifásica após infusões intravenosas únicas de 1 hora. Uma fase α curta ocorre imediatamente após a infusão, seguida de uma fase β com meia-vida de 9 a 11 horas, que caracteriza grande parte do perfil e apresenta claro comportamento log-linear de 6 a 48 horas após a dose, durante as quais a concentração plasmática diminui 10 vezes; uma fase γ adicional também ocorre (meia-vida de 40–50 horas). A distribuição, e não a excreção ou a biotransformação, constitui o mecanismo dominante que influencia a depuração plasmática. A caspofungina liga-se extensamente à albumina46 (aproximadamente 97%) e a distribuição nos eritrócitos47 é mínima. Os resultados do equilíbrio de massa mostraram que aproximadamente 92% da radioatividade administrada foi distribuída nos tecidos 36 a 48 horas após uma dose única de 70 mg de acetato de [3H] caspofungina. Ocorre pouca excreção ou biotransformação da caspofungina durante as primeiras 30 horas após a administração.

Metabolismo48: a caspofungina é lentamente metabolizada por hidrólise e N-acetilação. A caspofungina sofre também degradação química espontânea para um composto peptídico de anel aberto. Em pontos de tempo mais tardios (≥ 5 dias após a dose), observa-se baixo nível (≤ 7 picomols/mg de proteína ou ≤ 1,3% da dose administrada) de ligação covalente do radiomarcador no plasma49 após a administração de uma dose única de acetato de [3H] caspofungina, que pode ser decorrente de dois intermediários reativos formados durante a degradação química da caspofungina. O metabolismo48 adicional envolve a hidrólise em aminoácidos constitutivos e seus derivados, incluindo a diidroxihomotirosina e a N-acetil- diidroxihomotirosina; esses dois derivados da tirosina50 são encontrados apenas na urina51, sugerindo rápida depuração plasmática desses derivados pelos rins52.

Eliminação: foram conduzidos dois estudos farmacocinéticos com uma dose única do radiomarcado. No primeiro estudo, foram colhidos plasma49, urina51 e fezes durante 27 dias; no segundo estudo, foi colhido plasma49 durante 6 meses. Aproximadamente 75% da radioatividade foi recuperada: 41% na urina51 e 34% nas fezes. As concentrações plasmáticas da radioatividade e da caspofungina foram similares durante as primeiras 24 a 48 horas após a dose; a seguir, os níveis do medicamento caíram mais rapidamente. No plasma49, a concentração da caspofungina caiu abaixo do limite de quantificação 6 a 8 dias após a dose, enquanto o radiomarcado caiu abaixo do limite de quantificação 22,3 semanas após a dose. Uma pequena quantidade de caspofungina é excretada inalterada na urina51 (aproximadamente 1,4% da dose) e a depuração renal53 da medicação original é baixa (aproximadamente 0,15 mL/min).

Populações específicas

Sexo: a concentração plasmática da caspofungina foi similar em homens e mulheres saudáveis no 1º dia após a administração de uma dose única de 70 mg. Após 13 doses diárias de 50 mg, a concentração plasmática da caspofungina em algumas mulheres elevou-se cerca de 20% em relação à observada em homens.

Insuficiência hepática54: após a administração de uma dose única de 70 mg a pacientes adultos com insuficiência hepática54 leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6), a concentração plasmática da caspofungina aumentou aproximadamente 55% (ASC – área sob a curva) em comparação à observada em indivíduos saudáveis de controle. Em um estudo de doses múltiplas com 14 dias de duração (70 mg no 1o dia, seguidos por 50 mg diariamente), a concentração plasmática em pacientes adultos com insuficiência hepática54 leve aumentou modestamente (de 19% para 25% – ASC) no 7o e no 14o dia em relação à observada em indivíduos saudáveis de controle.

Pacientes pediátricos: acetato de caspofungina foi estudado em cinco estudos prospectivos com pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade, incluindo três estudos farmacocinéticos pediátricos [estudo inicial em adolescentes (12–17 anos de idade) e crianças (2–11 anos de idade), seguidos por um estudo em pacientes mais novos (3–23 meses de idade) e outro estudo com neonatos55 e bebês56 (<3 meses)].

Em adolescentes (12 a 17 anos de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m2 diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a ASC0–24hr plasmática de caspofungina foi geralmente comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Todos os adolescentes receberam doses > 50 mg diariamente; 6 de 8 receberam a dose máxima de 70 mg/dia. A concentração plasmática de caspofungina nesses adolescentes foi reduzida em relação aos adultos que receberam 70 mg diariamente, a dose mais frequentemente administrada a adolescentes.

Em crianças (2 a 11 anos de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m2 diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a ASC0–24hr plasmática de caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg/dia. No 1º dia de administração, a ASC0–24hr foi pouco maior em crianças do que em adultos para essas comparações (37% de aumento para a comparação de 50 mg/m2/dia com 50 mg/dia). No entanto, deve-se reconhecer que os valores de ASC no 1º dia nessas crianças foram ainda menores do que os observados em adultos em condições de estado de equilíbrio.

Em crianças jovens e pré-escolares (3 a 23 meses de idade) que receberam caspofungina a 50 mg/m2 diariamente (máximo de 70 mg diariamente), a ASC0–24hr plasmática de caspofungina após doses múltiplas foi comparável à observada em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. Como em crianças de mais idade, essas crianças mais novas que receberam 50 mg/m2 diariamente tiveram valores de ASC0–24 hr discretamente mais altos no 1º dia em relação aos adultos que receberam a dose diária padrão de 50 mg. Os resultados farmacocinéticos da caspofungina obtidos com crianças mais novas (3 a 23 meses de idade) que receberam 50 mg/m2 de caspofungina diariamente foram similares aos resultados farmacocinéticos de crianças de mais idade (2 a 11 anos de idade) que receberam o mesmo esquema posológico.

Em neonatos55 e bebês56 (< 3 meses) que receberam caspofungina a 25 mg/m2 diariamente, a concentração de pico da caspofungina (C1 h) e a concentração de vale da caspofungina (C24 h) após doses múltiplas foram comparáveis às observadas em adultos que receberam caspofungina a 50 mg diariamente. No 1º dia, a C1 h foi comparável e a C24 h foi modestamente elevada (36%) nesses neonatos55 e bebês56, em relação aos adultos. As medidas de ASC0–24h não foram realizadas nesse estudo em razão da amostragem plasmática esparsa. Deve-se observar que a eficácia e a segurança de acetato de caspofungina não foram adequadamente avaliadas nos estudos clínicos prospectivos que incluíram neonatos55 e bebês56 com menos de 3 meses de idade.

Farmacodinâmica

Atividade in vitro: a caspofungina exerce atividade in vitro contra espécies de Aspergillus (incluindo Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus) e espécies de Candida (incluindo Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida tropicalis). Um teste de sensibilidade foi realizado de acordo com uma modificação dos métodos M38-A2 (para espécies de Aspergillus) e M27-A3 (para espécies de Candida) do Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI, anteriormente conhecido como Comitê Nacional de Padrões Clínico- Laboratoriais, National Committee for Clinical Laboratory Standards - NCCLS).

Padrões de interpretação (ou pontos de corte) para caspofungina contra espécies de Candida são aplicáveis apenas para os testes realizados utilizando o método de referência M27-S3 do CLSI de microdiluição de caldo para concentrações inibitórias mínimas (CIM) lidas como um desfecho de inibição parcial em 24 horas. Os valores de CIM para a caspofungina utilizando esse método devem ser interpretados conforme os critérios fornecidos na Tabela 4 abaixo (CLSI M27-S3).

Tabela 4. Critérios de interpretação da sensibilidade para caspofungina contra espécies de Candida

Patógeno

CIM da microdiluição do caldo*, † (µg/mL) em 24 horas

 

Sensível

Indeterminado

Resistente

Não sensível

Espécies de Candida

≤ 2

-

-

> 2

* Um relato de “Sensível” indica que é provável que o patógeno seja inibido se o composto antimicrobiano no sangue57 alcançar as concentrações usualmente atingíveis.

† Não existe categoria de resistência definida para os agentes equinocandinos; isolados com CIM mais elevadas podem ser descritos como não sensíveis.

Não existem pontos de corte estabelecidos para a caspofungina contra espécies de Candida utilizando o método de Teste de Sensibilidade Antimicrobiana do Comitê Europeu (EUCAST).

Foram definidas técnicas padronizadas para teste de sensibilidade para leveduras pelo EUCAST. Não foram estabelecidas técnicas padronizadas para teste de sensibilidade ou pontos de corte interpretativos para espécies de Aspergillus e outros fungos filamentosos utilizando tanto o método CLSI como o EUCAST.

Atividade in vivo: a caspofungina foi ativa quando administrada por via parenteral a animais imunocompetentes e imunossuprimidos com infecções17 disseminadas por Aspergillus e Candida, para as quais os endpoints foram aumento da sobrevida19 dos animais infectados (Aspergillus e Candida) e desaparecimento dos fungos nos órgãos-alvo (Candida). A caspofungina também exerceu atividade em animais imunodeficientes depois de uma infecção3 disseminada por C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae, C. parapsilosis ou C. tropicalis, para a qual o endpoint foi o desaparecimento de Candida nos órgãos-alvo. Em um modelo de infecção3 pulmonar letal por A. fumigatus em ratos, a caspofungina foi extremamente ativa na prevenção e no tratamento da aspergilose pulmonar.

Resistência cruzada: o acetato de caspofungina exerce atividade contra cepas58 de Candida com resistência intrínseca ou adquirida a fluconazol, anfotericina B ou flucitosina, compatível com seus mecanismos distintos de ação.

Resistência à medicação: uma CIM de caspofungina ≤ 2 µg/mL (“Sensível”, de acordo com a Tabela 4) utilizando o método CLSI M27-A3 indica que a Candida isolada é provavelmente inibida se concentrações terapêuticas de caspofungina forem atingidas. Surtos de infecções17 com isolados de Candida requerendo concentrações de caspofungina ≤ 2 µg/mL para inibição do crescimento foram desenvolvidos em um modelo de infecção3 de camundongo por C. albicans. Isolados de Candida com menor sensibilidade à caspofungina foram identificados em um baixo número de pacientes durante o tratamento (CIMs para caspofungina > 2 µg/mL utilizando técnicas de teste de CIM padronizadas aprovadas pela CLSI). Alguns desses isolados apresentaram mutações no gene FKS1/FKS2. Embora a incidência59 seja rara, estes casos foram rotineiramente associados a resultados clínicos fracos.

Foi identificado o desenvolvimento de resistência in vitro das espécies de Aspergillus à caspofungina. Foi observada resistência à medicação em pacientes com aspergilose invasiva em experiências clínicas. O mecanismo de resistência não foi estabelecido. A incidência59 de resistência à medicação em vários isolados clínicos de espécies de Candida e Aspergillus é rara.

CONTRAINDICAÇÕES

O acetato de caspofungina é contraindicado para pacientes22 com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Gravidez60: categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Durante a administração de acetato de caspofungina, foi relatada anafilaxia61. Se isso ocorrer, o medicamento deverá ser descontinuado e o tratamento adequado deverá ser administrado. Foram relatadas reações adversas possivelmente mediadas pela histamina62, incluindo erupção63 cutânea64, edema65 facial, angioedema66, prurido67, sensação de calor ou broncoespasmo68 e que podem requerer descontinuação e /ou administração de tratamento adequado.

Casos de Síndrome de Stevens-Johnson69 (SSJ) e de Necrólise Epidérmica Tóxica70 (NET) foram relatados após o uso pós- comercialização da caspofungina. Deve-se ter precaução em casos de pacientes com histórico de reações alérgicas cutâneas71. O uso concomitante de acetato de caspofungina e ciclosporina foi avaliado em voluntários saudáveis e em pacientes adultos. Em um estudo clínico, 3 de 4 indivíduos saudáveis que receberam 70 mg de acetato de caspofungina do 1o ao 10º dia e também duas doses de 3 mg/kg de ciclosporina com intervalo de 12 horas no 10o dia desenvolveram aumentos transitórios dos níveis de alanina transaminase (ALT) 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) no 11o dia. Em outro grupo de indivíduos admitidos no mesmo estudo, 2 de 8 indivíduos que receberam 35 mg/dia de acetato de caspofungina durante 3 dias e ciclosporina (duas doses de 3 mg/kg administradas com 12 horas de intervalo) no 1o dia apresentaram pequenos aumentos nos níveis de ALT (ligeiramente acima do LSN) no 2o dia. Nos dois grupos, os aumentos de aspartato transaminase (AST) assemelharam-se aos observados com a ALT, porém foram de menor magnitude (vide item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Alguns adultos saudáveis que receberam duas doses de 3 mg/kg de ciclosporina com caspofungina demonstraram aumentos transitórios de ALT e AST menores ou iguais a 3 vezes o limite superior da normalidade, que se resolveram com a descontinuação dos medicamentos. Também houve aumento de aproximadamente 35% na área sob a curva (ASC) de caspofungina quando o acetato de caspofungina e ciclosporina foram coadministrados; os níveis de ciclosporina no sangue57 permaneceram inalterados. Em um estudo retrospectivo72 que avaliou 40 pacientes tratados durante o período de comercialização com acetato de caspofungina e ciclosporina, por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias), não foram observados eventos adversos hepáticos graves. Conforme esperado, em pacientes com transplante alogênico de células-tronco10 hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos, foi comum a ocorrência de anormalidades de enzimas hepáticas73; entretanto nenhum paciente apresentou elevações de ALT consideradas relacionadas à medicação. Elevações de AST consideradas pelo menos possivelmente relacionadas ao tratamento com acetato de caspofungina e/ou ciclosporina ocorreram em 5 pacientes, mas em todos as elevações foram inferiores a 3,6 vezes o LSN. Ocorreram descontinuações em decorrência de anormalidades laboratoriais em 4 pacientes. Dessas, 2 foram consideradas possivelmente relacionadas ao tratamento com acetato de caspofungina e/ou ciclosporina, bem como outras possíveis causas. Nos estudos prospectivos sobre aspergilose invasiva e uso compassionado, havia 6 pacientes adultos tratados concomitantemente com acetato de caspofungina e ciclosporina por 2 a 56 dias e nenhum deles apresentou elevações de enzimas hepáticas73. Esses dados sugerem que acetato de caspofungina pode ser utilizado em pacientes que estejam recebendo ciclosporina quando o benefício potencial superar o risco potencial.

Alterações laboratoriais em testes de função hepática74 foram observadas em voluntários saudáveis e em pacientes adultos e pediátricos tratados com acetato de caspofungina. Em alguns pacientes adultos e pediátricos com doenças subjacentes graves que estavam recebendo múltiplas medicações concomitantes com acetato de caspofungina foram relatados casos isolados de disfunção hepática74 clinicamente significativa, hepatite75 e insuficiência hepática54; não foi estabelecida uma relação causal com acetato de caspofungina. Pacientes que desenvolvam testes de função hepática74 anormais durante o tratamento com acetato de caspofungina devem ser monitorizados quanto à evidência de piora da função hepática74 e avaliados quanto ao risco/benefício da continuação do tratamento com acetato de caspofungina.

Gravidez60 e Lactação76

Gravidez60: categoria de risco C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista. Não há experiência clínica envolvendo mulheres grávidas. Em ratas, a caspofungina causou redução do peso corpóreo fetal e aumento na incidência59 de ossificação incompleta do crânio77 e do tronco com a administração de uma dose tóxica de 5 mg/kg/dia à fêmea prenhe. Além disso, foi observado aumento na incidência59 de costela cervical em ratos com essa mesma dose. A caspofungina demonstrou cruzar a barreira placentária em estudos com animais. O acetato de caspofungina não deve ser usado durante a gravidez60, a menos que estritamente necessário.

Lactação76: não se sabe se essa medicação é excretada no leite humano, portanto mulheres que estejam recebendo acetato de caspofungina não devem amamentar.

Populações especiais

Crianças: a segurança e a eficácia de acetato de caspofungina em pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade são embasadas por evidências de estudos adequados e bem controlados em adultos, dados farmacocinéticos de pacientes pediátricos e dados adicionais de estudos prospectivos que incluíram pacientes pediátricos de 3 meses a 17 anos de idade para as seguintes indicações (vide item 1. INDICAÇÕES):

  • tratamento empírico para infecções17 fúngicas18 presumidas em pacientes com neutropenia11 febril;
  • tratamento de candidíase5 invasiva, incluindo candidemia, em pacientes neutropênicos e não neutropênicos;
  • tratamento de candidíase5 esofágica;
  • tratamento de aspergilose invasiva em pacientes refratários7 ou intolerantes a outras terapias.

A eficácia e a segurança de acetato de caspofungina não foram adequadamente estudadas nos estudos clínicos prospectivos que incluíram neonatos55 e bebês56 com menos de 3 meses de idade.

O acetato de caspofungina não foi estudado em pacientes pediátricos com endocardite78, osteomielite79 e meningite80 causadas por Candida. O acetato de caspofungina também não foi estudado como terapia inicial para aspergilose invasiva em pacientes pediátricos.

Idosos: a concentração plasmática de caspofungina em homens e mulheres idosos saudáveis (65 anos de idade ou mais) aumentou discretamente (aproximadamente 28% - ASC) em comparação à observada em homens jovens saudáveis. De forma semelhante, foi observado efeito discreto da idade em pacientes mais velhos tratados empiricamente ou que apresentavam candidíase5 invasiva em relação aos mais jovens. Não é necessário ajuste posológico para pacientes22 idosos (65 anos de idade ou mais).

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Dirigir e operar máquinas: não existem informações sugestivas de que acetato de caspofungina afete a capacidade de conduzir veículos ou operar máquinas.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Atenção diabéticos: este medicamento contém SACAROSE.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos in vitro mostram que o acetato de caspofungina não é um inibidor de nenhuma enzima38 do sistema do citocromo P450 (CYP). Em estudos clínicos, a caspofungina não induziu o metabolismo48 pela via do CYP3A4 de outras medicações. A caspofungina não é um substrato para a glicoproteína-P e é um substrato fraco para as enzimas do citocromo P450.

Em dois estudos clínicos com adultos, a ciclosporina (uma dose de 4 mg/kg ou duas doses de 3 mg/kg) aumentou a ASC da caspofungina em aproximadamente 35%. Esses aumentos da ASC são provavelmente devidos à captação reduzida de caspofungina pelo fígado81. O acetato de caspofungina não aumentou os níveis plasmáticos de ciclosporina. Ocorreram aumentos transitórios de ALT e AST quando acetato de caspofungina e ciclosporina foram administrados concomitantemente. Em um estudo retrospectivo72 que envolveu 40 pacientes tratados durante o período de comercialização com acetato de caspofungina e/ou ciclosporina por 1 a 290 dias (mediana de 17,5 dias), não foram observados eventos adversos hepáticos graves (vide item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Estudos clínicos com voluntários adultos saudáveis mostram que a farmacocinética de acetato de caspofungina não é alterada pelo itraconazol, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir ou tacrolimo. O acetato de caspofungina não exerce efeito na farmacocinética de itraconazol, anfotericina B, rifampicina ou do metabólito82 ativo do micofenolato.

O acetato de caspofungina reduziu em 26% a concentração sanguínea de 12 horas (C12h) de tacrolimo (FK-506) em voluntários adultos saudáveis. Para os pacientes que estejam recebendo as duas terapias, recomenda-se a monitoração padrão das concentrações sanguíneas do tacrolimo e seu ajuste posológico adequado.

Os resultados de dois estudos clínicos de interação medicamentosa em voluntários adultos saudáveis indicaram que a rifampicina tanto induz como inibe a disposição da caspofungina com indução líquida no estado de equilíbrio. Em um dos estudos, o tratamento tanto com rifampicina como com caspofungina foi iniciado simultaneamente e ambos os fármacos foram administrados concomitantemente durante 14 dias; no segundo estudo, a rifampicina foi administrada isoladamente durante 14 dias para permitir ao efeito de indução alcançar o estado de equilíbrio até que, por fim, a rifampicina e a caspofungina foram coadministradas durante mais 14 dias. Quando o efeito de indução da rifampicina estava no estado de equilíbrio, houve pequena alteração na ASC da caspofungina ou na concentração no final da infusão, mas as concentrações de caspofungina no vale foram reduzidas em aproximadamente 30%. Demonstrou-se o efeito inibitório da rifampicina quando o tratamento com a rifampicina e o acetato de caspofungina foram iniciados simultaneamente; a elevação transiente nas concentrações plasmáticas de caspofungina ocorreu no primeiro dia (aumento de aproximadamente 60% na ASC). Esse efeito inibitório não foi observado quando a caspofungina foi adicionada à terapia preexistente com rifampicina e não ocorreu elevação das concentrações de caspofungina. Além disso, os resultados da triagem da população farmacocinética em adultos sugerem que a administração concomitante de outros indutores da depuração de medicamentos (efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona ou carbamazepina) com acetato de caspofungina pode também resultar em reduções clinicamente significativas das concentrações de caspofungina.

Os dados disponíveis sugerem que o mecanismo indutível de depuração de medicamentos envolvido na disposição da caspofungina é provavelmente um processo de transporte de captação e não de metabolismo48; portanto, quando acetato de caspofungina é administrado para pacientes22 adultos concomitantemente com indutores da depuração de medicamentos, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina, deve-se considerar a administração da dose diária de 70 mg de acetato de caspofungina (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).

Em pacientes pediátricos, os resultados das análises de regressão dos dados farmacocinéticos sugerem que a coadministração de dexametasona e acetato de caspofungina pode resultar em reduções clinicamente significativas nas concentrações de vale da caspofungina. Esse achado pode indicar que pacientes pediátricos terão reduções similares com indutores conforme observado em adultos. Quando o acetato de caspofungina é coadministrado em pacientes pediátricos com indutores de depuração do fármaco83, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona, ou carbamazepina, deve-se considerar uma dose de acetato de caspofungina de 70 mg/m2 diariamente (sem exceder uma dose diária real de 70 mg).

Estudos in vitro e in vivo com acetato de caspofungina em combinação com anfotericina B não demonstram antagonismo da atividade antifúngica contra A. fumigatus ou C. albicans. Os resultados dos estudos in vitro sugerem alguma evidência de atividade aditiva/indiferente ou sinérgica contra A. fumigatus e atividade aditiva/indiferente contra C. albicans. A significância clínica desses resultados é desconhecida.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2°C e 8°C).

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

O produto após reconstituição pode ser armazenado em temperatura ambiente (15–30°C) por até 24 horas, quando reconstituído com água estéril para injeção84 e por até 1 hora, quando reconstituído com solução salina estéril (NaCl 0,9%).

O produto após diluição pode ser armazenado em temperatura ambiente (15–30°C) por até 24 horas e por até 48 horas sob refrigeração (2–8°C).

Características físicas e organolépticas do produto

O acetato de caspofungina antes da reconstituição é um sólido branco a levemente amarelado e após reconstituição é uma solução límpida, incolor isenta de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Recomendações gerais para pacientes22 adultos

Os dados de segurança com durações de tratamento acima de 4 semanas são limitados em pacientes adultos e pediátricos; no entanto, dados disponíveis sugerem que o acetato de caspofungina continua sendo bem tolerado em tratamentos mais longos (até 162 dias em pacientes adultos e até 87 dias em pacientes pediátricos).

Berk (O acetato de caspofungina) deve ser administrado em adultos (≥ 18 anos de idade) por infusão intravenosa lenta, durante aproximadamente 1 hora.

Tratamento empírico: uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve ser baseada na resposta clínica do paciente. O tratamento empírico deve ser mantido até a resolução da neutropenia11. Pacientes com achados de infecção3 fúngica4 devem ser tratados por no mínimo 14 dias e o tratamento deve continuar por pelo menos 7 dias após a resolução da neutropenia11 e dos sintomas27 clínicos. Se a dose de 50 mg é bem tolerada, mas não fornece uma resposta clínica adequada, a dose diária pode ser aumentada para 70 mg. Embora o aumento da dose para 70 mg por dia não tenha demonstrado aumento de eficácia, dados limitados de segurança sugerem que a dose de 70 mg por dia é bem tolerada.

Candidíase5 invasiva: uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve ser controlada de acordo com as respostas clínica e microbiológica28 do paciente. Em geral, a terapia antifúngica deve continuar por pelo menos 14 dias depois da última cultura positiva. Os pacientes que continuam persistentemente neutropênicos podem manter a terapia prolongada dependendo da resolução da neutropenia11.

Candidíase5 esofágica e orofaríngea6: deve-se administrar 50 mg diariamente.

Aspergilose invasiva: uma dose única de ataque de 70 mg deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg diariamente. A duração do tratamento deve ser baseada na gravidade da doença subjacente, na recuperação da imunossupressão85 e na resposta clínica do paciente. A eficácia de um esquema de dose de 70 mg em pacientes que não estejam respondendo clinicamente a doses diárias de 50 mg não é conhecida. Os dados de segurança que sugerem que mesmo que haja aumento da dose diária para 70 mg ela ainda pode ser considerada bem tolerada. A eficácia de doses acima de 70 mg não foi adequadamente estudada em pacientes com arpergilose invasiva.

Não há necessidade de ajuste posológico para pacientes22 idosos (a partir de 65 anos de idade) ou com base no sexo, na raça ou no comprometimento renal53.

Ao administrar acetato de caspofungina a pacientes adultos concomitantemente com indutores do metabolismo48 – efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína ou carbamazepina –, deve-se considerar o uso de 70 mg de acetato de caspofungina diariamente.

Dosagens especiais

Pacientes com insuficiência hepática54: pacientes adultos com insuficiência hepática54 leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6) não requerem ajuste posológico. Para pacientes22 adultos com insuficiência hepática54 moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), recomenda-se a dose diária de 35 mg de acetato de caspofungina com base nos dados farmacocinéticos. Entretanto, quando recomendada, a dose de ataque de 70 mg deverá ser administrada no 1o dia. Não há experiência clínica em pacientes adultos com insuficiência hepática54 grave (escore de Child-Pugh acima de 9) e em pacientes pediátricos com qualquer grau de insuficiência hepática54.

Pacientes pediátricos (3 meses a 17 anos de idade): O acetato de caspofungina deve ser administrado em pacientes pediátricos por infusão IV lenta, durante aproximadamente 1 hora. A administração para pacientes22 pediátricos deve ser baseada na área de superfície corporal do paciente (veja o item em INSTRUÇÕES PARA USO EM PACIENTES PEDIÁTRICOS, Fórmula de Mosteller2). Para todas as indicações, uma dose de ataque única de 70 mg/m2 (sem exceder uma dose real de 70 mg) deve ser administrada no 1º dia, seguida por 50 mg/m2 diariamente subsequentemente (sem exceder uma dose real de 70 mg diariamente). A duração de tratamento deve ser individualizada de acordo com a indicação, conforme descrito para adultos (veja o item em RECOMENDAÇÕES GERAIS EM PACIENTES ADULTOS).

Se a dose diária de 50 mg/m2 for bem tolerada, porém não proporcionar resposta clínica adequada, a dose diária pode ser aumentada para 70 mg/m2 diariamente (sem exceder uma dose diária real de 70 mg). Embora não tenha sido demonstrado aumento da eficácia com 70 mg/m2 diariamente, dados de segurança limitados sugerem que um aumento da dose para 70 mg/m2 diariamente é bem tolerado.

Quando o acetato de caspofungina é coadministrado em pacientes pediátricos com indutores de depuração do fármaco83, como rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoína, dexametasona, ou carbamazepina, deve-se considerar uma dose de acetato de caspofungina de 70 mg/m2 diariamente (sem exceder uma dose diária real de 70 mg).

Reconstituição de acetato de caspofungina

NÃO USAR DILUENTES QUE CONTENHAM GLICOSE86 (α-D-GLICOSE86), uma vez que acetato de caspofungina não se mantém estável em diluentes dessa natureza. NÃO MISTURAR NEM ADMINISTRAR A INFUSÃO DE O ACETATO DE CASPOFUNGINA COM OUTRAS MEDICAÇÕES, uma vez que não há dados disponíveis sobre a compatibilidade de acetato de caspofungina com outras substâncias, medicações ou aditivos intravenosos. Inspecionar visualmente a solução de infusão quanto à presença de micropartículas ou alteração de cor.

  1. Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17): 1098 (letter).

INSTRUÇÕES PARA USO EM ADULTOS

Etapa 1 - Reconstituição com frasco convencional

Para reconstituir a medicação em pó, deixar o frasco-ampola convencional refrigerado de acetato de caspofungina atingir a temperatura ambiente e acrescentar, sob condições de assepsia87, 10,5 mL de cloreto de sódio 0,9% ou água estéril para injeção84, ou água bacteriostática para injeção84 com álcool benzílico a 0,9%. A concentração dos frascos reconstituídos será de 7,2 mg/mL (frasco de 70 mg) ou de 5,2 mg/mL (frasco de 50 mg).

O pó compactado, de coloração branca a levemente amarelada, irá se dissolver completamente. Misturar delicadamente até que seja obtida uma solução transparente. As soluções reconstituídas devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de micropartículas ou alteração de cor. Essa solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas em temperatura entre 15–30°C.

Etapa 2 - Adição de acetato de caspofungina reconstituído à solução de infusão

Os diluentes para as soluções de infusão finais são: solução salina estéril para injeção84 ou solução de Ringer com lactato88. A solução-padrão é preparada acrescentando-se, sob condições de assepsia87, o volume apropriado da medicação reconstituída (como mostrado na tabela abaixo) a uma bolsa ou frasco de 250 mL para administração intravenosa. Podem ser usadas infusões de volume reduzido em 100 mL, quando clinicamente necessário, para a dose diária de 50 mg ou 35 mg. Não usar a solução se estiver turva ou com precipitados. Essa solução de infusão deve ser usada em 24 horas (se armazenada em temperatura entre 15°C e 30°C) ou em 48 horas (se armazenada sob refrigeração em temperatura entre 2°C e 8°C). O acetato de caspofungina deve ser administrado por infusão intravenosa lenta, durante aproximadamente 1 hora.

PREPARAÇÃO DAS SOLUÇÕES DE INFUSÃO PARA ADULTOS

DOSE

Volume de acetato de caspofungina reconstituído para transferência para bolsa ou frasco para uso intravenoso

Preparação típica
[acetato de caspofungina reconstituído adicionado a 250 mL] concentração final

Infusão de volume reduzido
[acetato de caspofungina reconstituído adicionado a 100 mL] concentração final

70 mg

10 mL

0,28 mg/mL

não recomendado

70 mg (a partir de dois frascos- ampola de 50 mg) ††

14 mL

0,28 mg/mL

não recomendado

50 mg

10 mL

0,20 mg/mL

0,47 mg/mL

35 mg para insuficiência hepática54 moderada (a partir de um frasco- ampola de 70 mg)

5 mL

0,14 mg/mL

0,34 mg/mL

35 mg para insuficiência hepática54 moderada (de um frasco-ampola de 50 mg)

 

7 mL

 

0,14 mg/mL

 

0,34 mg/mL

Devem ser usados 10,5 mL para a reconstituição de todos os frascos-ampola.

†† Se não houver frascos-ampola de 70 mg disponíveis, a dose de 70 mg pode ser preparada a partir de dois frascos-ampola de 50 mg.

INSTRUÇÕES PARA USO EM PACIENTES PEDIÁTRICOS

Cálculo89 da Área de Superfície Corporal (ASC) para administração pediátrica

Antes do preparo da infusão, calcule a área de superfície corporal (ASC) do paciente, utilizando a fórmula a seguir (fórmula de Mosteller):

ASC (m2) = [altura(cm) x peso(kg)] / 3.600 

Preparação da infusão de 70 mg/m2 para pacientes22 pediátricos > 3 meses de idade (com um frasco-ampola de 70 mg)

  1. Determine a dose de ataque real a ser utilizada em pacientes pediátricos, utilizando a ASC do paciente (conforme fórmula demonstrada acima) e a seguinte equação:
    ASC (m2) X 70 mg/m2 = dose de ataque
    A dose de ataque máxima no 1º dia não deve exceder 70 mg, independentemente da dose calculada para o paciente.
  2. Equilibre o frasco-ampola refrigerado de acetato de caspofungina com a temperatura ambiente.
  3. De forma asséptica, adicione 10,5 mL de solução fisiológica90 para injeção84 0,9%, água estéril para injeção84 ou água bacteriostática com álcool benzpilico 0,9% para injeçãoa. Essa solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas em temperatura abaixo de 25°C. b Isto proporcionará uma concentração final de caspofungina no frasco-ampola de 7,2 mg/mL.
  4. Retire do frasco-ampola um volume de fármaco83 igual à dose de ataque calculada (etapa 1). Transferir de forma asséptica esse volume (mL)c de acetato de caspofungina reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) com 250 mL de solução de cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou solução de Ringer com lactato88 injetável. Alternativamente, o volume (mL)c de acetato de caspofungina reconstituído poderá ser adicionado a um volume reduzido de solução de cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou de Ringer lactato88 injetável, sem exceder uma concentração final de 0,5 mg/mL. Essa solução para infusão deve ser utilizada em 24 horas se armazenada em temperatura entre 15 ºC e 30 ºC ou em 48 horas se armazenada sob refrigeração entre 2°C e 8°C.
  5. Se a dose de ataque calculada for < 50 mg, então a dose pode ser preparada a partir do frasco-ampola de 50 mg [siga as etapas 2–4 do item “Preparação da infusão de 50 mg/m2 para pacientes22 pediátricos > 3 meses de idade (com um frasco- ampola de 50 mg)”. A concentração final de caspofungina no frasco-ampola de 50 mg após a reconstituição é de 5,2 mg/mL.

Preparação da infusão de 50 mg/m2 para pacientes22 pediátricos >3 meses de idade (com um frasco-ampola de 50 mg)

  1. Determine a dose de manutenção diária a ser utilizada em pacientes pediátricos, utilizando a ASC do paciente (conforme fórmula demonstrada acima) e a seguinte equação:
    ASC (m2) X 50 mg/m2= dose diária de manutenção
  2. A dose de manutenção diária não deve exceder 70 mg, independentemente da dose calculada para o paciente.
  3. Equilibre o frasco-ampola refrigerado de acetato de caspofungina com a temperatura ambiente.
  4. Adicione de forma asséptica 10,5 mL de solução fisiológica90 0,9% para injeção84, água estéril para injeção84 ou água bacteriostárica com álcool benzílico 0,9% para injeção84a. Essa solução reconstituída pode ser armazenada por até 24 horas em temperatura abaixo de 25°C. b Isto proporcionará uma concentração final de caspofungina no frasco-ampola de 5,2 mg/mL.
  5. Retire do frasco-ampola um volume de fármaco83 igual à dose de ataque calculada (etapa 1). Transfira de forma asséptica esse volume (mL)c de O acetato de caspofungina reconstituído para uma bolsa IV (ou frasco) com 250 mL de solução de cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou de Ringer com lactato88 injetável. Alternativamente, o volume (mL)c de acetato de caspofungina reconstituído poderá ser adicionado a um volume reduzido de solução de cloreto de sódio injetável 0,9%, 0,45%, ou 0,225%, ou de Ringer com lactato88 injetável, sem exceder uma concentração final de 0,5 mg/mL. Essa solução de infusão deve ser utilizada em 24 horas se armazenada em temperatura entre 15–30°C ou em 48 horas se armazenada sob refrigeração entre 2–8°C.
  6. Se a dose diária de manutenção for > 50 mg, a dose pode ser preparada a partir do frasco-ampola de 70 mg [siga as etapas 2–4 do item Preparação da infusão de 70 mg/m2 para pacientes22 pediátricos > 3 meses de idade (com frasco-ampola de 70 mg). A concentração final de caspofungina no frasco-ampola de 70 mg após a reconstituição é de 7,2 mg/mL.

Notas de Preparação:

a A mistura branca a levemente amarelada se dissolverá completamente. Misture suavemente até obter uma solução transparente.

b Inspecione visualmente a solução reconstituída quanto à presença de material particulado ou descoloração (manchas) durante a reconstituição e antes da infusão. Não utilize se a solução estiver turva ou com precipitados.

c O acetato de caspofungina é formulado para proporcionar a dose integral declarada no rótulo do frasco-ampola (70 mg ou 50 mg) quando 10 mL forem retirados do frasco-ampola.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações de hipersensibilidade foram reportadas (veja item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).

Foram relatados possíveis sintomas27 mediados por histamina62, inclusive relatos de erupção63 cutânea64, inchaço91 facial, angioedema66, prurido67, sensação de calor ou broncospasmo. Foi relatada anafilaxia61 durante a administração de acetato de caspofungina.

Pacientes adultos

Nos estudos clínicos, 1.865 indivíduos adultos receberam doses únicas ou múltiplas de acetato de caspofungina:

564 pacientes com neutropenia11 febril (estudo de tratamento empírico), 382 pacientes com candidíase5 invasiva, 297 pacientes com candidíase5 esofágica e/ou orofaríngea6, 228 pacientes com aspergilose invasiva – admitidos em estudos de Fase II e Fase III – e 394 pacientes admitidos em estudos de Fase I. No estudo de tratamento empírico, os pacientes haviam recebido quimioterapia9 para câncer92 ou haviam sido submetidos a transplante de células-tronco10 hematopoiéticas. Em estudos que incluíram pacientes com infecção3 por Candida documentada, a maioria dos pacientes apresentou afecções40 clínicas graves (por exemplo, malignidade hematológica ou outra malignidade, cirurgia de grande porte recente, HIV93), que exigiam o uso de múltiplas medicações concomitantes.

Em geral, os pacientes admitidos no estudo não comparativo sobre infecções17 por Aspergillus apresentavam condições clínicas graves predisponentes (por exemplo, transplante de medula óssea42 ou de células-tronco10 periféricas, neoplasia41 hematológica, tumores sólidos ou transplante de órgãos) que exigiam o uso de múltiplas medicações concomitantes.

As anormalidades clínicas e laboratoriais relacionadas ao medicamento relatadas entre todos os adultos tratados com acetato de caspofungina (total de 1.780) foram tipicamente leves e raramente resultaram em descontinuação.

Comuns

Gerais

Febre13, cefaleia94, calafrios95

(> 1/100)

GI

Náuseas96, diarreia97, vômitos98

 

Fígado81

Níveis elevados de enzimas hepáticas73 (AST, ALT, fosfatase alcalina99, bilirrubina100 direta e total)

 

Sangue57

Anemia101 (redução de hemoglobina102 e hematócrito103)

 

Cardíacos

Taquicardia104

 

Vasculares105 Periféricos

Flebite106/tromboflebite107, prurido67 no local da infusão

 

Osso

Artralgia108

 

Respiratórios

Dispneia109

 

Pele110

Erupção63 cutânea64, prurido67, sudorese111, eritema112

Pacientes pediátricos

Nos estudos clínicos, 171 pacientes pediátricos receberam doses únicas ou múltiplas de acetato de caspofungina: 104 pacientes com neutropenia11 febril, 56 pacientes com candidíase5 invasiva, 1 paciente com candidíase5 esofágica e 10 pacientes com aspergilose invasiva. O perfil de segurança clínica global de acetato de caspofungina em pacientes pediátricos é comparável ao de pacientes adultos.

As anormalidades clínicas e laboratoriais relacionadas ao medicamento relatadas entre todos os pacientes pediátricos tratados com acetato de caspofungina (total de 171) foram tipicamente leves e raramente resultaram em descontinuação.

Comuns

Gerais

Febre13, cefaleia94, calafrios95

(> 1/100)

Fígado81

Níveis elevados de enzimas hepáticas73 (AST, ALT)

 

Cardíacos

Taquicardia104

 

Vasculares105 Periféricos

Dor no local da infusão, rubor, hipotensão113

 

Pele110

Erupção63 cutânea64, prurido67

Experiências pós-comercialização

Foram relatados os seguintes eventos adversos:

  • hepatobiliares114: raros casos de disfunção hepática74;
  • distúrbios da pele110 e do tecido subcutâneo115: necrólise epidérmica tóxica70 e síndrome116 de Stevens-Johnson;
  • cardiovasculares: inchaço91 e edema65 periférico;
  • anormalidades laboratoriais: hipercalemia117; aumento de gama glutamil transferase.

Achados de exames laboratoriais

Pacientes adultos: Outras anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento relatadas em pacientes adultos foram níveis baixos de albumina46 e potássio e redução de leucócitos118.

Pacientes pediátricos: Outras anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento relatadas em pacientes pediátricos foram níveis reduzidos de potássio, hipomagnesemia, aumento dos níveis de glicose86, redução ou aumento dos níveis de fósforo e aumento de eosinófilos119.

Experiência de estudos clínicos em pacientes adultos

Tratamento empírico: Em um estudo duplo-cego8 e randômico sobre o tratamento empiríco, os pacientes receberam 50 mg/dia de acetato de caspofungina (após uma dose de ataque de 70 mg) ou 3,0 mg/kg/dia de anfotericina B lipossomal injetável. Ocorreram experiências adversas clínicas relacionadas à medicação em 2% ou mais dos pacientes em cada grupo de tratamento, conforme demonstrado na Tabela 5.

Tabela 5. Experiências adversas clínicas relacionadas à medicação entre pacientes com febre13 persistente e neutropenia11

Incidência59 ≥ 2% por sistema orgânico em pelo menos um grupo de tratamento

 

acetato de caspofungina††
n=564
%

anfotericina B lipossomal injetável†††
n=547
%

Organismo em geral

Dor abdominal

1,4

2,4

Calafrios95

13,8

24,7

Febre13

17,0

19,4

Rubor

1,8

4,2

Perspiração/diaforese120

2,8

2,2

Sistema cardiovascular121

 

Hipertensão122

1,1

2,0

Taquicardia104

1,4

2,4

Sistema digestivo123

Diarreia97

2,7

2,4

Náusea124

3,5

11,3

Vômitos98

3,5

8,6

Metabólico e nutricional

 

Hipocalemia125

3,7

4,2

Sistema musculoesquelético

Dor lombar

0,7

2,7

Sistema nervoso126 e psiquiátrico

Cefaleia94

4,3

5,7

Sistema respiratório127

Dispneia109

2,0

4,2

Taquipneia128

0,4

2,0

Pele110 e anexos129

 

Erupção63 cutânea64

6,2

5,3

 Determinadas pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação.
†† Os pacientes receberam 70 mg de acetato de caspofungina no 1º dia e, a seguir, 50 mg durante o restante do tratamento (a dose foi aumentada para 70 mg para 73 pacientes).
††† 3,0 mg/kg/dia (a dose diária foi aumentada para 5,0 mg/kg para 74 pacientes).

A proporção de pacientes que apresentaram evento adverso relacionado à infusão foi significativamente menor no grupo de acetato de caspofungina (35,1%) do que no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal injetável (51,6%).

Candidíase5 invasiva

Em um estudo inicial randômico e duplo-cego sobre candidíase5 invasiva, os pacientes receberam 50 mg/dia de acetato de caspofungina (após uma dose de ataque de 70 mg) ou 0,6 a 1,0 mg/kg/dia de anfotericina B. Ocorreram experiências adversas clínicas relacionadas à medicação em 2% ou mais dos pacientes em cada grupo de tratamento, conforme demonstrado na Tabela 6.

Tabela 6. Experiências adversas clínicas relacionadas à medicação entre pacientes com candidíase5 invasiva

Incidência59 ≥ 2% por sistema orgânico em pelo menos um grupo de tratamento

 

acetato de caspofungina 50 mg††
n= 114
%

anfotericina B
n= 125
%

Organismo em geral

Calafrios95

Febre13

5,3

7,0

26,4

23,2

Sistema cardiovascular121

 

Hipertensão122

1,8

6,4

Hipotensão113

0,9

2,4

Taquicardia104

1,8

10,4

Sistema vascular130 periférico

Flebite106/tromboflebite107

3,5

4,8

Sistema digestivo123

Diarreia97

2,6

0,8

Icterícia131

0,9

3,2

Náusea124

1,8

5,6

Vômitos98

3,5

8,0

Metabólico/nutricional/ imunológico

Hipocalemia125

0,9

5,6

Sistema nervoso126 e psiquiátrico

Tremor

1,8

2,4

Sistema respiratório127

Taquipneia128

0,0

10,4

Pele110 e anexos129

 

Eritema112

0,0

2,4

Erupção63 cutânea64

0,9

3,2

Sudorese111

0,9

3,2

Sistema urogenital132

Insuficiência renal133

Insuficiência renal133 aguda

0,9

0,0

5,6

5,6

Determinadas pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação.

†† Os pacientes receberam 70 mg de acetato de caspofungina no 1º dia, e a seguir, 50 mg durante o restante do tratamento.

A incidência59 de experiências adversas clínicas relacionadas à medicação foi significativamente menor entre os pacientes tratados com acetato de caspofungina (28,9%) do que entre os pacientes tratados com a anfotericina B (58,4%). Do mesmo modo, a proporção de pacientes que apresentaram evento adverso relacionado à infusão foi significativamente menor no grupo de acetato de caspofungina (20,2%) do que no grupo da anfotericina B (48,8%).

Em um segundo estudo duplo-cego8 e randomizado134 de candidíase5 invasiva, os pacientes receberam acetato de caspofungina 50 mg/dia (após uma dose de ataque de 70 mg) ou acetato de caspofungina 150 mg/dia. O objetivo primário deste estudo foi determinar a proporção de pacientes capazes de desenvolver uma experiência adversa significativa relacionada ao fármaco83 (definida como uma experiência adversa grave relacionada ao fármaco83 ou uma experiência adversa relacionada ao fármaco83 levando à descontinuação da caspofungina). A proporção de pacientes com uma experiência adversa significativa relacionada ao fármaco83 foi comparável entre os 2 grupos de tratamento: 1,9% (2/104) versus 3,0% (3/100) nos grupos que recebiam acetato de caspofungina 50 mg/dia e 150 mg/dia, respectivamente (diferença de 1,1% [IC 95% -4,1; 6,8]). A proporção de pacientes que apresentaram qualquer experiência adversa relacionada ao fármaco83 também foi semelhante nos dois grupos de tratamento. Experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento, ocorridas em ≥ 2% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento, são apresentadas na Tabela 7.

Tabela 7. Experiências adversas clínicas relacionadas ao medicamento* em pacientes com candidíase5 invasiva

Incidência59 ≥ 2% em pelo menos um grupo de tratamento pela classe de sistemas de órgãos ou termo preferido

Experiência adversa

acetato de caspofungina 50 mg
n = 104 (%)

acetato de caspofungina 150 mg
n = 100 (%)

Todos os sistemas, alguma experiência adversa

13,5

14,0

Perturbações gerais e alterações no local de administração

6,7

7,0

    Eritema112 no local de injeção84

    Flebite106 no local de injeção84

    Inchacho no local de injeção84

0,0

3,8

1,0

2,0

2,0

2,0

Alterações no metabolismo48 e nutrição135

1,9

2,0

    Hipocalemia125

1,0

2,0

Alterações no Sistema Nervoso126

0,0

2,0

    Dor de cabeça136

0,0

2,0

*Determinadas pelo investigador como sendo possível, provável ou definitivamente relacionadas ao fármaco83. Dentro de qualquer classe de sistemas de órgãos, os indivíduos podem apresentar mais de uma experiência adversa.

Os pacientes receberam acetato de caspofungina 70 mg no dia 1, em seguida, 50 mg por dia durante o restante de seu tratamento.

Candidíase5 esofágica e/ou orofaríngea6

As experiências adversas clínicas relacionadas à medicação que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes com candidíase5 esofágica e/ou orofaríngea6 são apresentadas na Tabela 8.

Tabela 8. Experiências adversas clínicas relacionadas à medicação entre os pacientes com candidíase5 orofaríngea6 e/ou esofágica (estudos comparativos)

Incidência59 ≥ 2% por sistema orgânico para no mínimo uma dose da medicação (por comparação)

 

acetato de caspofungina
50 mg

(n= 83) %

fluconazol
200 mg
(n= 94) %

acetato de caspofungina
50 mg

(n= 80) %

acetato de caspofungina
70 mg

(n= 65) %

anfotericina B
0,5 mg/kg

(n= 89) %

Organismo em geral

Astenia137/fadiga138

0,0

0,0

0,0

0,0

6,7

Calafrios95

0,0

0,0

2,5

1,5

75,3

Edema65/inchaço91

0,0

0,0

0,0

0,0

5,6

Edema65 facial

0,0

0,0

0,0

3,1

0,0

Febre13

3,6

1,1

21,3

26,2

69,7

Doença semelhante à gripe139

0,0

0,0

0,0

3,1

0,0

Mal-estar

0,0

0,0

0,0

0,0

5,6

Dor

0,0

0,0

1,3

4,6

5,6

Dor abdominal 

3,6

2,1

2,5

0,0

9,0

Sensação de calor

0,0

0,0

0,0

1,5

4,5

Sistema cardiovascular121

0,0

0,0

1,3

0,0

4,5

Taquicardia104 Vasculite140 0,0 0,0 0,0 0,0 3,4

Vascular130 periférico

Complicação na veia de infusão

12,0

8,5

2,5

1,5

0,0

Flebite106/tromboflebite107

15,7

8,5

11,3

13,8

22,5

Sistema digestivo123

Anorexia141

0,0

0,0

1,3

0,0

3,4

Diarreia97

3,6

2,1

1,3

3,1

11,2

Gastrite142

0,0

2,1

0,0

0,0

0,0

Náusea124

6,0

6,4

2,5

3,1

21,3

Vômitos98

1,2

3,2

1,3

3,1

13,5

Sistema musculoesquelético

Mialgia143

1,2

0,0

0,0

3,1

2,2

Dor lombar

0,0

0,0

0,0

0,0

2,2

Dor musculoesquelética

0,0

0,0

1,3

0,0

4,5

Sistema linfático144 e hemático

Anemia101

0,0

0,0

3,8

0,0

9,0

Metabólico/nutricional/ imunológico

Anafilaxia61

0,0

0,0

0,0

0,0

2,2

Sistema nervoso126 e psiquiátrico

Tontura145

0,0

2,1

0,0

1,5

1,1

Cefaleia94

6,0

1,1

11,3

7,7

19,1

Insônia

1,2

0,0

0,0

0,0

2,2

Parestesia146

0,0

0,0

1,3

3,1

1,1

Tremor

0,0

0,0

0,0

0,0

7,9

Sistema respiratório127

Taquipneia128

0,0

0,0

1,3

0,0

4,5

Pele110 e anexos129

Eritema112

1,2

0,0

1,3

1,5

7,9

Endurecimento

0,0

0,0

0,0

3,1

6,7

Prurido67

1,2

0,0

2,5

1,5

0,0

Erupção63 cutânea64 

0,0

0,0

1,3

4,6

3,4

Sudorese111

0,0

0,0

1,3

0,0

3,4

Classificadas pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação. Os pacientes que receberam 35 mg/dia de acetato de caspofungina nesses estudos não estão incluídos nesta tabela.

Aspergilose invasiva

No estudo aberto e não comparativo sobre aspergilose, no qual 69 pacientes receberam acetato de caspofungina (70 mg de dose de ataque no 1º dia, seguidos de 50 mg diariamente), foram observadas as seguintes experiências adversas clínicas relacionadas à medicação (incidência59 ≥ 2%): febre13 (2,9%), complicações na veia de infusão (2,9%), náusea124 (2,9%), vômitos98 (2,9%) e rubor (2,9%).

Edema pulmonar147, síndrome116 da angústia respiratória do adulto (SARA) e infiltrados radiográficos também foram relatados nessa população de pacientes, embora raramente.

Experiência de estudos clínicos em pacientes pediátricos

A segurança global da caspofungina foi determinada em 171 pacientes pediátricos que receberam doses únicas ou múltiplas de acetato de caspofungina: 104 pacientes com neutropenia11 febril, 56 pacientes com candidíase5 invasiva, 1 paciente com candidíase5 esofágica e 10 pacientes com aspergilose invasiva. O perfil de segurança clínica global de acetato de caspofungina em pacientes pediátricos é comparável ao de pacientes adultos. A Tabela 9 mostra a incidência59 de eventos adversos clínicos relacionados ao medicamento relatados em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos de estudos clínicos. Os eventos adversos clínicos mais comuns relacionados ao medicamento em pacientes pediátricos tratados com acetato de caspofungina foram febre13 (11,7%), erupção63 cutânea64 (4,7%) e cefaleia94 (2,9%).

Tabela 9. Eventos adversos clínicos relacionados ao medicamento entre pacientes pediátricos*

Incidência59 ≥ 2%, por sistema corporal para pelo menos uma dose tratamento

 

acetato de caspofungina
Qualquer dose**
n=171
%

acetato de caspofungina
50 mg/m2***
n=56
%

anfotericina B
3 mg/kg***
n=26
%

Distúrbios cardíacos

Taquicardia104

1,2

1,8

11,5

Distúrbios gastrintestinais

Náuseas96

0,0

0,0

3,8

Vômitos98

0,6

1,8

7,7

Distúrbios gerais e condições no local da administração

Reação adversa ao medicamento

0,0

0,0

3,8

Dor no local da infusão

1,2

3,6

0,0

Calafrios95

1,8

1,8

7,7

Febre13

11,7

28,6

23,1

Distúrbios hepatobiliares114

Hepatite75 tóxica

0,0

0,0

3,8

Hiperbilirrubinemia

0,0

0,0

3,8

Icterícia131

0,0

0,0

3,8

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Hipocalemia125

0,6

0,0

3,8

Distúrbios do sistema nervoso126

Cefaleia94

2,9

8,9

0,0

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino148

Dispneia109

0,0

0,0

3,8

Laringospasmo

0,0

0,0

3,8

Distúrbios da pele110 e do tecido subcutâneo115

Edema angioneurótico149

0,0

0,0

3,8

Edema65 circumoral (em volta dos lábios)

0,0

0,0

3,8

Prurido67

1,8

3,6

0,0

Erupção63 cutânea64

4,7

8,9

0,0

Distúrbios vasculares105

Rubor

1,8

3,6

0,0

Hipotensão113

1,8

3,6

3,8

* A relação com o medicamento foi determinada pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionada ao medicamento.

** Derivado de todos os estudos clínicos pediátricos.

*** Derivado do estudo clínico Fase II sobre tratamento empírico e controlado com agente comparador.

Um paciente (0,6%) que recebeu acetato de caspofungina e três pacientes (11,5%) que receberam anfotericina B lipossomal desenvolveram um evento adverso clínico grave relacionado ao medicamento. Dois pacientes (1,2%) descontinuaram o uso de acetato de caspofungina e três pacientes (11,5%) descontinuaram o uso de anfotericina B lipossomal em razão de um evento adverso clínico relacionado ao medicamento. A proporção de pacientes que apresentaram um evento adverso relacionado à infusão foi de 21,6% no grupo tratado com acetato de caspofungina e 34,6% no grupo tratado com anfotericina B lipossomal.

Achados de exames laboratoriais

Experiência de estudos clínicos em pacientes adultos

Tratamento empírico

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes em cada grupo de tratamento são apresentadas na Tabela 10.

Tabela 10. Anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação entre os pacientes com febre13 persistente e neutropenia11

Incidência59 ≥ 2% para pelo menos um grupo de tratamento por categoria de teste laboratorial

 

acetato de caspofungina ††
n= 564
%

anfotericina B lipossomal injetável †††
n= 547
%

Bioquímica do sangue57

Aumento de alanina aminotransferase

8,7

8,9

Aumento de fosfatase alcalina99

7,0

12,0

Aumento de aspartato aminotransferase

7,0

7,6

Aumento da bilirrubina100 sérica direta

2,6

5,2

Aumento da bilirrubina100 sérica total

3,0

5,2

Hipocalemia125

7,3

11,8

Hipomagnesemia

2,3

2,6

Aumento da creatinina32 sérica

1,2

5,5

Determinadas pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação.

†† Os pacientes receberam 70 mg de acetato de caspofungina no 1º dia, e a seguir, 50 mg durante o restante do tratamento (a dose foi aumentada para 70 mg para 73 pacientes).

††† 3,0 mg/kg/dia (a dose diária foi aumentada para 5,0 mg/kg para 74 pacientes).

A incidência59 das experiências adversas laboratoriais relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre pacientes que receberam acetato de caspofungina (54,4%) do que entre aqueles que receberam anfotericina B lipossomal injetável (69,3%). Além disso, a incidência59 de descontinuação decorrente de experiências adversas laboratoriais relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre pacientes que receberam acetato de caspofungina (5,0%) do que entre aqueles que receberam anfotericina B lipossomal injetável (8,0%).

Para avaliar o efeito de acetato de caspofungina e da anfotericina B lipossomal injetável na função renal53, a nefrotoxicidade150 foi definida como o dobro de creatinina32 sérica em relação ao período basal ou um aumento ≥ 1 mg/dL33 na creatinina32 sérica caso a creatinina32 sérica basal estivesse acima do limite superior da normalidade. Em um subgrupo de pacientes que apresentou depuração de creatinina32 no período basal > 30 mL/min, a incidência59 de nefrotoxicidade150 foi significativamente mais baixa no grupo de acetato de caspofungina (2,6%) do que no grupo que recebeu anfotericina B lipossomal injetável (11,5%).

Candidíase5 invasiva

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes em um estudo com candidíase5 invasiva inicial são apresentadas na Tabela 11.

Tabela 11. Anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação entre os pacientes com candidíase5 invasiva

Incidência59 ≥ 2% para pelo menos um grupo de tratamento por categoria de teste laboratorial

 

acetato de caspofungina 50 mg††
n= 114
%

anfotericina B
n= 125
%

Bioquímica do sangue57

Aumento de alanina aminotransferase

3,7

8,1

Aumento de aspartato aminotransferase

1,9

9,0

Aumento da ureia151 sanguínea

1,9

15,8

Aumento da bilirrubina100 sérica direta

3,8

8,4

Aumento da fosfatase alcalina99 sérica 

8,3

15,6

Redução do bicarbonato sérico

0,0

3,6

Aumento da creatinina32 sérica

3,7

22,6

Aumento do fosfato sérico

0,0

2,7

Redução do potássio sérico

9,9

23,4

Aumento do potássio sérico

0,9

2,4

Aumento da bilirrubina100 sérica total

2,8

8,9

Hematologia

Redução do hematócrito103

Redução da hemoglobina102

0,9

0,9

7,3

10,5

Urina51 tipo I

Proteinúria152

0,0

3,7

Classificadas pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação.

†† Os pacientes receberam 70 mg de acetato de caspofungina no 1º dia, e a seguir, 50 mg diariamente durante o restante do tratamento.

A incidência59 das experiências laboratoriais adversas relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre pacientes que receberam acetato de caspofungina (24,3%) do que entre os que receberam anfotericina B (54,0%).

A porcentagem de pacientes que relataram experiências adversas clínicas e laboratoriais relacionadas à medicação foi significativamente mais baixa entre os pacientes tratados com acetato de caspofungina (42,1%) do que entre os que receberam anfotericina B (75,2%). Além disso, foi observada diferença significativa entre os dois grupos de tratamento em relação à incidência59 de descontinuação por experiências adversas clínicas ou laboratoriais relacionadas à medicação: a incidência59 foi de 3/114 (2,6%) no grupo de acetato de caspofungina e de 29/125 (23,2%) no grupo da anfotericina B.

Para avaliar o efeito de acetato de caspofungina e da anfotericina B na função renal53, a nefrotoxicidade150 foi definida como o dobro de creatinina32 sérica em relação ao período basal ou aumento ≥ 1 mg/dL33 na creatinina32 sérica caso a creatinina32 sérica basal estivesse acima do limite superior da normalidade. Em um subgrupo de pacientes que apresentavam depuração de creatinina32 no período basal > 30 mL/min, a incidência59 de nefrotoxicidade150 foi significativamente mais baixa no grupo de acetato de caspofungina do que no grupo da anfotericina B.

Em um segundo estudo duplo-cego8 e randomizado134 de candidíase5 invasiva, os pacientes receberam acetato de caspofungina 50 mg/dia (após uma dose de ataque de 70 mg) ou acetato de caspofungina 150 mg/dia. Experiências laboratoriais adversas relacionadas ao fármaco83 que ocorreram em ≥ 2% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento estão apresentadas na Tabela 12.

Tabela 12. Anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento* entre pacientes com candidíase5 invasiva

Incidência59 ≥ 2% em pelo menos um grupo de tratamento pela classe de sistemas de órgãos ou termo preferido

Experiência adversa
(classe de sistemas de órgãos ou termo preferido – MedDRA v11.0)

acetato de caspofungina 50 mg†
n = 104 (%)

acetato de caspofungina 150 mg
n = 100 (%)

Todos os sistemas, alguma experiência adversa

7,8

7,1

Aumento de alanina aminotransferase

Aumento de fosfatase alcalina99

Aumento de aspartato aminotransferase

2,0

6,9

4,0

2,0

2,0

2,0

*Determinadas pelo investigador como sendo possível, provável ou definitivamente relacionadas ao fármaco83. Dentro de qualquer classe de sistemas de órgãos, os indivíduos podem apresentar mais de uma experiência adversa.

Os pacientes receberam acetato de caspofungina 70 mg no dia 1, em seguida, 50 mg por dia durante o restante de seu tratamento.

Candidíase5 esofágica e/ou orofaríngea6

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes com candidíase5 esofágica e/ou orofaríngea6 são apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13. Anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação entre os pacientes com candidíase5 orofaríngea6 e/ou esofágica (estudos comparativos)

Incidência59 ≥ 2% (para, no mínimo, 1 dose da medicação) por categoria de teste laboratorial

 

acetato de caspofungina 50 mg
(n= 163)
%

acetato de caspofungina 70 mg
(n= 65)
%

fluconazol 200 mg
(n= 94)
%

anfotericina B 0,5 mg/kg
(n= 89)
%

Bioquímica do sangue57

Aumento da alanina aminotransferase

10,6

10,8

11,8

22,7

Aumento da aspartato aminotransferase

13,0

10,8

12,9

22,7

Aumento da ureia151 sanguínea

0,0

0,0

1,2

10,3

Aumento da bilirrubina100 sérica direta

0,6

0,0

3,3

2,5

Redução da albumina46 sérica

8,6

4,6

5,4

14,9

Aumento da fosfatase alcalina99 sérica

10,5

7,7

11,8

19,3

Redução do bicarbonato sérico

0,9

0,0

0,0

6,6

Redução do cálcio sérico

1,9

0,0

3,2

1,1

Aumento da creatinina32 sérica

0,0

1,5

2,2

28,1

Redução do potássio sérico

3,7

10,8

4,3

31,5

Aumento do potássio sérico

0,6

0,0

2,2

1,1

Redução do sódio sérico

1,9

1,5

3,2

1,1

Aumento do ácido úrico sérico

0,6

0,0

0,0

3,4

Aumento da bilirrubina100 sérica total

0,0

0,0

3,2

4,5

Redução da proteína sérica total

3,1

0,0

3,2

3,4

Hematologia

Eosinofilia153

3,1

3,1

1,1

1,1

Redução do hematócrito103

11,1

1,5

5,4

32,6

Redução da hemoglobina102

12,3

3,1

5,4

37,1

Linfocitose 

0,0

1,6

2,2

0,0

Neutropenia11

1,9

3,1

3,2

1,1

Plaquetopenia154

3,1

1,5

2,2

3,4

Aumento do tempo de protrombina155

1,3

1,5

0,0

2,3

Leucopenia156

6,2

4,6

8,6

7,9

Urina51 tipo I

Hematúria157

0,0

0,0

0,0

4,0

Aumento de cilindros urinários

0,0

0,0

0,0

8,0

Aumento do pH urinário

0,8

0,0

0,0

3,6

Proteinúria152

1,2

0,0

3,3

4,5

Eritrocitúria

1,1

3,8

5,1

12,0

Leucocitúria

0,0

7,7

0,0

24,0

Classificadas pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionadas à medicação. Os pacientes que receberam 35 mg/dia de acetato de caspofungina nesses estudos não estão incluídos nesta tabela.

Aspergilose invasiva

As anormalidades laboratoriais relacionadas à medicação relatadas a uma incidência59 ≥ 2% em pacientes tratados com acetato de caspofungina em um estudo não comparativo de aspergilose foram: aumento da fosfatase sérica alcalina (2,9%), redução do potássio sérico (2,9%), eosinofilia153 (3,2%), proteinúria152 (4,9%) e eritrocitúria (2,2%).

Experiência com estudos clínicos em pacientes pediátricos

A Tabela 14 mostra a incidência59 de eventos adversos laboratoriais relacionados ao medicamento relatados em ≥ 2,0% dos pacientes pediátricos nos estudos clínicos. O perfil de segurança laboratorial global em pacientes pediátricos é comparável ao de pacientes adultos. Os eventos adversos relacionados ao medicamento mais comuns em pacientes pediátricos tratados com acetato de caspofungina foram níveis elevados de ALT (6,5%) e de AST (7,6%). Nenhum dos pacientes que recebeu acetato de caspofungina ou anfotericina B lipossomal desenvolveu um evento adverso grave ou descontinuou o tratamento por um evento adverso laboratorial relacionado ao medicamento.

Tabela 14. Anormalidades laboratoriais relacionadas ao medicamento entre pacientes pediátricos*

Incidência59 ≥ 2%, por sistema corporal, com pelo mens uma dose de tratamento

 

acetato de caspofungina
Qualquer Dose**
n=171%

acetato de caspofungina
50 mg/m2***
n=56%

anfotericina B
3 mg/kg***
n=26%

Exame de Bioquímica Sanguínea

 

 

 

Aumento de alanina aminotransferase

6,5

3,6

0,0

Aumento de aspartato aminotransferase

7,6

1,8

0,0

Aumento de bilirrubina100 sanguínea

0,6

1,8

4,0

Redução de fósforo sanguíneo 

2,0

1,8

0,0

Redução de potássio sanguíneo

3,5

3,6

11,5

Redução de sódio sanguíneo

0,0

0,0

3,8

Aumento de bilirrubina100 direta

0,0

0,0

6,3

* A relação com o medicamento foi determinada pelo pesquisador como possível, provável ou definitivamente relacionada ao medicamento.

**Derivado de todos os estudos clínicos pediátricos.

*** Derivado do estudo clínico Fase II controlado por agente comparador de tratamento empírico.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A dose mais alta de acetato de caspofungina utilizada em estudos clínicos foi de 210 mg, a qual foi administrada como dose única a 6 indivíduos adultos saudáveis, apresentando, em geral, boa tolerabilidade. Além disso, foi administrada uma dose de 150 mg diariamente a 100 indivíduos adultos saudáveis durante 51 dias, a qual foi geralmente bem tolerada. A caspofungina não é dialisável.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
 

M.S.: 1.0043.1107
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Fabricado e Registrado por:
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Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
4 Fúngica: Relativa à ou produzida por fungo.
5 Candidíase: É o nome da infecção produzida pela Candida albicans, um fungo que produz doença em mucosas, na pele ou em órgãos profundos (candidíase sistêmica).As infecções profundas podem ser mais freqüentes em pessoas com deficiência no sistema imunológico (pacientes com câncer, SIDA, etc.).
6 Orofaríngea: Relativo à orofaringe.
7 Refratários: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
8 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
9 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
10 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
11 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
12 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
13 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
14 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
15 Recidivante: Característica da doença que recidiva, que acontece de forma recorrente ou repetitiva.
16 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
17 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
18 Fúngicas: Relativas à ou produzidas por fungo.
19 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
20 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
21 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
22 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
23 Sintoma: Qualquer alteração da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. O sintoma é a queixa relatada pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
24 Peritonite: Inflamação do peritônio. Pode ser produzida pela entrada de bactérias através da perfuração de uma víscera (apendicite, colecistite), como complicação de uma cirurgia abdominal, por ferida penetrante no abdome ou, em algumas ocasiões, sem causa aparente. É uma doença grave que pode levar pacientes à morte.
25 Recidiva: 1. Em medicina, é o reaparecimento de uma doença ou de um sintoma, após período de cura mais ou menos longo; recorrência. 2. Em direito penal, significa recaída na mesma falta, no mesmo crime; reincidência.
26 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
27 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
28 Microbiológica: Referente à microbiologia, ou seja, à especialidade biomédica que estuda os microrganismos patogênicos, responsáveis pelas doenças infecciosas, englobando a bacteriologia (bactérias), virologia (vírus) e micologia (fungos).
29 Endoscopia: Método no qual se visualiza o interior de órgãos e cavidades corporais por meio de um instrumento óptico iluminado.
30 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
31 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
32 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
33 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
34 Histopatologia: Histologia de tecidos orgânicos que apresentam lesões. A histologia é uma disciplina biomédica que realiza estudos da estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
35 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
36 Tomografia computadorizada: Exame capaz de obter imagens em tons de cinza de “fatias” de partes do corpo ou de órgãos selecionados, as quais são geradas pelo processamento por um computador de uma sucessão de imagens de raios X de alta resolução em diversos segmentos sucessivos de partes do corpo ou de órgãos.
37 Lavado broncoalveolar: O lavado broncoalveolar é um procedimento com objetivos diagnósticos e terapêuticos, utilizado para se obter amostras das vias aéreas menores, as quais não se podem observar através de um broncoscópio. Depois de ajustar o broncoscópio dentro da via respiratória inferior, o médico instila solução salina através desse instrumento. A seguir, aspira-se o líquido e com ele as células e algumas bactérias para o interior do broncoscópio. O exame dessas substâncias ao microscópio contribui para diagnosticar alguns tumores e infecções.
38 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
39 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
40 Afecções: Quaisquer alterações patológicas do corpo. Em psicologia, estado de morbidez, de anormalidade psíquica.
41 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
42 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
43 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
44 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
45 Prospectivo: 1. Relativo ao futuro. 2. Suposto, possível; esperado. 3. Relativo à preparação e/ou à previsão do futuro quanto à economia, à tecnologia, ao plano social etc. 4. Em geologia, é relativo à prospecção.
46 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
47 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
48 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
49 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
50 Tirosina: É um dos aminoácidos polares, sem carga elétrica, que compõem as proteínas, caracterizado pela cadeia lateral curta na qual está presente um anel aromático e um grupamento hidroxila.
51 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
52 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
53 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
54 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
55 Neonatos: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
56 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
57 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
58 Cepas: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
59 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
60 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
61 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
62 Histamina: Em fisiologia, é uma amina formada a partir do aminoácido histidina e liberada pelas células do sistema imunológico durante reações alérgicas, causando dilatação e maior permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos. Ela é a substância responsável pelos sintomas de edema e irritação presentes em alergias.
63 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
64 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
65 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
66 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
67 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
68 Broncoespasmo: Contração do músculo liso bronquial, capaz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado por sibilos no tórax e falta de ar. É uma contração vista com freqüência na asma.
69 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.
70 Necrólise Epidérmica Tóxica: Sinônimo de Síndrome de Lyell. Caracterizada por necrólise da epiderme. Tem como características iniciais sintomas inespecíficos, influenza-símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular, considerados manifestações prodrômicas que precedem o acometimento cutâneo-mucoso. Erupção eritematosa surge simetricamente na face e na parte superior do tronco, provocando sintomas de queimação ou dolorimento da pele. Progressivamente envolvem o tórax anterior e o dorso. O ápice do processo é constituído pela característica denudação da epiderme necrótica, a qual é destacada em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas acometidas pelo eritema de base. O paciente tem o aspecto de grande queimado, com a derme desnuda, sangrante, eritêmato-purpúrica e com contínua eliminação de serosidade, contribuindo para o desequilíbrio hidroeletrolítico e acentuada perda protéica. Graves seqüelas oculares e esofágicas têm sido relatadas.Constitui uma reação adversa a medicamentos rara. As drogas que mais comumente a causam são as sulfas, o fenobarbital, a carbamazepina, a dipirona, piroxicam, fenilbutazona, aminopenicilinas e o alopurinol.
71 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
72 Retrospectivo: Relativo a fatos passados, que se volta para o passado.
73 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
74 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
75 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
76 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
77 Crânio: O ESQUELETO da CABEÇA; compreende também os OSSOS FACIAIS e os que recobrem o CÉREBRO. Sinônimos: Calvaria; Calota Craniana
78 Endocardite: Inflamação aguda ou crônica do endocárdio. Ela pode estar preferencialmente localizada nas válvulas cardíacas (endocardite valvular) ou nas paredes cardíacas (endocardite parietal). Pode ter causa infecciosa ou não infecciosa.
79 Osteomielite: Infecção crônica do osso. Pode afetar qualquer osso da anatomia e produzir-se por uma porta de entrada local (fratura exposta, infecção de partes moles) ou por bactérias que circulam através do sangue (brucelose, tuberculose, etc.).
80 Meningite: Inflamação das meninges, aguda ou crônica, quase sempre de origem infecciosa, com ou sem reação purulenta do líquido cefalorraquidiano. As meninges são três membranas superpostas (dura-máter, aracnoide e pia-máter) que envolvem o encéfalo e a medula espinhal.
81 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
82 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
83 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
84 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
85 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
86 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
87 Assepsia: É o conjunto de medidas que utilizamos para impedir a penetração de micro-organismos em um ambiente que logicamente não os tem. Logo um ambiente asséptico é aquele que está livre de infecção.
88 Lactato: Sal ou éster do ácido láctico ou ânion dele derivado.
89 Cálculo: Formação sólida, produto da precipitação de diferentes substâncias dissolvidas nos líquidos corporais, podendo variar em sua composição segundo diferentes condições biológicas. Podem ser produzidos no sistema biliar (cálculos biliares) e nos rins (cálculos renais) e serem formados de colesterol, ácido úrico, oxalato de cálcio, pigmentos biliares, etc.
90 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
91 Inchaço: Inchação, edema.
92 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
93 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
94 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
95 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
96 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
97 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
98 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
99 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
100 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
101 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
102 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
103 Hematócrito: Exame de laboratório que expressa a concentração de glóbulos vermelhos no sangue.
104 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
105 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
106 Flebite: Inflamação da parede interna de uma veia. Pode ser acompanhada ou não de trombose da mesma.
107 Tromboflebite: Processo inflamatório de um segmento de uma veia, geralmente de localização superficial (veia superficial), juntamente com formação de coágulos na zona afetada. Pode surgir posteriormente a uma lesão pequena numa veia (como após uma injeção ou um soro intravenoso) e é particularmente frequente nos toxico-dependentes que se injetam. A tromboflebite pode desenvolver-se como complicação de varizes. Existe uma tumefação e vermelhidão (sinais do processo inflamatório) ao longo do segmento de veia atingido, que é extremamante doloroso à palpação. Ocorrem muitas vezes febre e mal-estar.
108 Artralgia: Dor em uma articulação.
109 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
110 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
111 Sudorese: Suor excessivo
112 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
113 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
114 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
115 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
116 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
117 Hipercalemia: É a concentração de potássio sérico maior que 5.5 mmol/L (mEq/L). Uma concentração acima de 6.5 mmol/L (mEq/L) é considerada crítica.
118 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
119 Eosinófilos: Eosinófilos ou granulócitos eosinófilos são células sanguíneas responsáveis pela defesa do organismo contra parasitas e agentes infecciosos. Também participam de processos inflamatórios em doenças alérgicas e asma.
120 Diaforese: Sudação, transpiração intensa.
121 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
122 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
123 Sistema digestivo: O sistema digestivo ou digestório realiza a digestão, processo que transforma os alimentos em substâncias passíveis de serem absorvidas pelo organismo. Os materiais não absorvidos são eliminados por este sistema. Ele é composto pelo tubo digestivo e por glândulas anexas.
124 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
125 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
126 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
127 Sistema Respiratório: Órgãos e estruturas tubulares e cavernosas, por meio das quais a ventilação pulmonar e as trocas gasosas entre o ar externo e o sangue são realizadas.
128 Taquipneia: Aceleração do ritmo respiratório.
129 Anexos: 1. Que se anexa ou anexou, apenso. 2. Contíguo, adjacente, correlacionado. 3. Coisa ou parte que está ligada a outra considerada como principal. 4. Em anatomia geral, parte acessória de um órgão ou de uma estrutura principal. 5. Em informática, arquivo anexado a uma mensagem eletrônica.
130 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
131 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
132 Urogenital: Na anatomia geral, é a região relativa aos órgãos genitais e urinários; geniturinário.
133 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
134 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
135 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
136 Cabeça:
137 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
138 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
139 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.
140 Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. É produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.
141 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
142 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
143 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
144 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
145 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
146 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
147 Edema pulmonar: Acúmulo anormal de líquidos nos pulmões. Pode levar a dificuldades nas trocas gasosas e dificuldade respiratória.
148 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
149 Edema angioneurótico: Ataques recidivantes de edema transitório que aparecem subitamente em áreas da pele, membranas mucosas e ocasionalmente nas vísceras, geralmente associadas com dermatografismo, urticária, eritema e púrpura.
150 Nefrotoxicidade: É um dano nos rins causado por substâncias químicas chamadas nefrotoxinas.
151 Ureia: 1. Resíduo tóxico produzido pelo organismo, resulta da quebra de proteínas pelo fígado. É normalmente removida do organismo pelos rins e excretada na urina. 2. Substância azotada. Composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O), com um ponto de fusão de 132,7 °C.
152 Proteinúria: Presença de proteínas na urina, indicando que os rins não estão trabalhando apropriadamente.
153 Eosinofilia: Propriedade de se corar facilmente pela eosina. Em patologia, é o aumento anormal de eosinófilos no sangue, característico de alergias e infestações por parasitas. Em patologia, é o acúmulo de eosinófilos em um tecido ou exsudato.
154 Plaquetopenia: Plaquetopenia ou trombocitopenia é a diminuição do número de plaquetas (trombócitos) que participam na coagulação. Habitualmente o sangue contém de 150.000 a 350.000 plaquetas por microlitro. Muitas doenças podem reduzir o número de plaquetas, as principais causas são uma produção insuficiente na medula óssea, o sequestro das plaquetas por um baço grande, o aumento do uso dos trombócitos, da sua destruição ou a sua diluição no sangue.
155 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
156 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
157 Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.

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