Atenolol + Clortalidona

(Bula do profissional de saúde)

O atenolol + clortalidona é indicado para o controle da hipertensão².

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O atenolol associado à clortalidona é indicado para o tratamento de hipertensão² onde a monoterapia com betabloqueador ou diuréticos³, usados isoladamente, prova ser inadequada. Monoterapia tanto com betabloqueador ou com diurético⁴ efetivamente controla a pressão arterial⁵ em 60-70% em pacientes hipertensos leves a moderados (Buhler FR et al. (1973) Am J Cardiol, 32, 511; Gillam PMS e Pritchard BNC (1976) Postgrad Med J, 52, (Suppl 4), 70; Finnerty FA (1979) Brit J Clin Pharmacol, 1 Suppl 2, 185S). Níveis ótimos de efeitos, em termos de redução da pressão arterial⁵ com o mínimo de distúrbio metabólico, são encontrados em doses de 100 mg de atenolol e 25 mg de clortalidona (Healy JJ et al. (1970) Brit Med J, I, 716; Wilkinson PR et al. (1975) Lancet, I, 759; Zacharias FJ (1978) Mod Med, 23 (5), 8; Materson BJ et al. (1978) Clin Pharmacol Ther, 24 (2), 192).

A coadministração de atenolol (100 mg) e clortalidona (25 mg) resulta em uma redução significativamente maior na pressão arterial⁵ média na posição supina comparado com o que ocorre em resposta a ambos os agentes dados isoladamente. Isso tem sido demonstrado em estudos randomizados, duplo-cego do tipo crossover (Sheriff MHR et al. (1978) Acta Therap, 4, 51; Bateman DN et al. (1979) Brit J Clin Pharmac, 7, 357) assim como em estudos multicêntricos, duplo-cego, do tipo crossover (Asbury MJ et al. (1980) Practitioner, 224, (1350), 1306) em pacientes não tratados previamente e tratados subjetivamente.

Em adição a um maior grau de redução da pressão arterial⁵, a taxa de resposta é melhorada pela coadministração de atenolol e clortalidona. O controle da pressão arterial⁵ (pressão arterial diastólica⁶ < 95 mmHg) tem sido demonstrada em 18 de 21 pacientes com a terapia de combinação livre, quando comparado com 15 de 21 com atenolol e 6 de 21 com clortalidona, administrados isoladamente. O grau de resposta satisfatório foi mantido com a combinação fixa (atenolol + clortalidona) por 4 meses (Sheriff MHR et al. (1978) Acta Therap, 4, 51). Um outro estudo duplo-cego⁷ randomizado⁸ mostrou resposta ao atenolol associado à clortalidona em 19 de 23 pacientes (Nissinen A e Tuomilehto J (1980) Pharmatherapeutica, 2 (7), 462). Um estudo piloto de duração de 8 semanas mostrou que a terapia com atenolol associado à clortalidona produziu uma resposta anti-hipertensiva em 16 de 19 pacientes (Gotzen R e Hiemstra S (1981) J Int Med Res, 9, 292).

Um estudo multicêntrico demonstrou controle da pressão arterial⁵ em 76% dos 261 pacientes hipertensos previamente não tratados, que receberam combinação livre de atenolol (100 mg) com clortalidona (25 mg). Pacientes que haviam recebido tratamento anti-hipertensivo prévio também responderam às combinações livres ou fixas dos agentes, 66% dos 134 pacientes foram controlados (Asbury MJ et al. (1980) Practitioner, 224, (1350), 1306).

Em um estudo adicional, onde a maioria dos pacientes recebeu cada fármaco⁹ nas apresentações existentes em atenolol associado à clortalidona (mas onde alguns pacientes receberam mais de 300 mg de atenolol e 75 mg de clortalidona) 80% de 15 pacientes apresentaram uma resposta satisfatória (Azzolini A et al. (1981) Curr Ther Res, 30 (512), 691). Em um estudo em pacientes hipertensos graves previamente tratados (De Divitiis O et al. (1981) Curr Therap Res, 29 (2), 235), 12 de 16 pacientes com pressão arterial⁵ pré-tratamento de 198/127 mmHg não atingiram controle satisfatório com atenolol associado à clortalidona, embora houvesse redução da pressão em 23/14 mmHg comparado com o placebo¹⁰.

O início do efeito anti-hipertensivo da combinação não foi extensivamente estudado nos resultados dos ensaios clínicos¹¹ publicados. No entanto a redução da pressão arterial⁵ na posição supina duas semanas após o início da terapia foi equivalente às reduções máximas alcançadas após períodos mais longos de tratamento (Sheriff MHR et al. (1978) Acta Therap, 4, 51; Nissinen A e Tuomilehto J (1980) Pharmatherapeutica, 2 (7), 462).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O atenolol + clortalidona combina a atividade anti-hipertensiva de dois agentes, um betabloqueador (atenolol) e um diurético⁴ (clortalidona).

O atenolol é um bloqueador beta-1 seletivo (isto é, age preferencialmente sobre os receptores adrenérgicos¹² beta-1 do coração¹³). A seletividade diminui com o aumento da dose.

O atenolol não possui atividade simpatomimética intrínseca nem atividade estabilizadora de membrana. Assim como outros betabloqueadores, o atenolol possui efeitos inotrópicos negativos (portanto, é contraindicado em insuficiência cardíaca¹⁴ descompensada).

Como ocorre com outros agentes betabloqueadores, o mecanismo de ação do atenolol no tratamento da hipertensão² não está completamente elucidado.

É improvável que quaisquer propriedades adicionais do S(-) atenolol, em comparação com a mistura racêmica¹⁵, originem efeitos terapêuticos diferentes.

A clortalidona, um diurético⁴ tiazídico, aumenta a excreção de sódio e cloreto. A natriurese¹⁶ é acompanhada por certa perda de potássio. O mecanismo pelo qual a clortalidona reduz a pressão arterial⁵ não é totalmente conhecido, mas pode estar relacionado à excreção e redistribuição de sódio corporal.

O atenolol é efetivo e bem tolerado na maioria das populações étnicas. Pacientes negros respondem melhor à combinação de atenolol e clortalidona do que à monoterapia com atenolol.

A combinação de atenolol com diuréticos³ tiazídicos demonstrou ser compatível e geralmente mais eficaz do que cada uma das substâncias usadas isoladamente.

Propriedades Farmacocinéticas

A absorção do atenolol após administração oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 40 - 50%) com picos de concentração plasmática ocorrendo de 2 a 4 horas após a administração da dose. Os níveis sanguíneos do atenolol são consistentes e sujeitos a pequena variabilidade. Não há metabolismo¹⁷ hepático significativo do atenolol e mais de 90% da quantidade absorvida alcança a circulação¹⁸ sistêmica na forma inalterada. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 6 horas, mas pode se elevar na presença de insuficiência renal¹⁹ grave, uma vez que os rins²⁰ são a principal via de eliminação. O atenolol penetra muito pouco nos tecidos devido à sua baixa solubilidade lipídica e sua concentração no tecido²¹ cerebral é baixa. Sua taxa de ligação às proteínas²² plasmáticas é baixa (aproximadamente 3%).

A absorção da clortalidona após dose oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 60%) com picos de concentração plasmática ocorrendo aproximadamente 12 horas após a dose. Os níveis sanguíneos da clortalidona são consistentes e sujeitos a pequena variabilidade. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 50 horas e os rins²⁰ são a principal via de eliminação. Sua taxa de ligação às proteínas²² plasmáticas é alta (aproximadamente 75%).

A coadministração de clortalidona e atenolol possui pequeno efeito na farmacocinética de ambos.

O atenolol + clortalidona é efetivo por pelo menos 24 horas após dose oral única diária. Essa simplicidade de dose facilita a adesão do paciente ao tratamento.

Dados de segurança pré-clínica

O atenolol e a clortalidona são substâncias às quais adquiriu-se extensa experiência clínica.

CONTRAINDICAÇÕES

O atenolol + clortalidona não deve ser usado em pacientes nas seguintes situações:

Conhecida hipersensibilidade ao atenolol, à clortalidona ou a qualquer outro componente da formulação;

• Bradicardia²³;
• Choque²⁴ cardiogênico;
• Hipotensão²⁵;
• Acidose metabólica²⁶;
• Distúrbios graves da circulação¹⁸ arterial periférica;
• Bloqueio cardíaco²⁷ de segundo ou terceiro grau;
• Síndrome²⁸ do nodosinusal;
• Feocromocitoma²⁹ não tratado;
• Insuficiência cardíaca¹⁴ descompensada.

O atenolol + clortalidona não deve ser administrado durante a gravidez³⁰ ou a lactação³¹.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

As seguintes precauções e advertências devem ser consideradas devido ao betabloqueador atenolol: Embora contraindicado em insuficiência cardíaca¹⁴ descompensada, atenolol + clortalidona pode ser usado em pacientes cujos sinais³² de insuficiência cardíaca¹⁴ tenham sido controlados. Deve-se tomar cuidado em pacientes cuja reserva cardíaca esteja diminuída.

O atenolol + clortalidona pode aumentar o número e a duração dos ataques de angina³³ em pacientes com angina³³ de Prinzmetal, devido à vasoconstrição³⁴ da artéria³⁵ coronária mediada por receptores alfa sem oposição. O atenolol é um bloqueador beta-1 seletivo, consequentemente o uso do atenolol + clortalidona pode ser considerado, embora deve-se ter o máximo de cautela.

Embora contraindicado em distúrbios graves da circulação¹⁸ arterial periférica, O atenolol + clortalidona também pode agravar distúrbios menos graves da circulação¹⁸ arterial periférica.

O atenolol + clortalidona deve ser administrado com cautela em pacientes com bloqueio cardíaco²⁷ de primeiro grau, devido ao seu efeito negativo sobre o tempo de condução.

O atenolol + clortalidona pode modificar a taquicardia³⁶ da hipoglicemia³⁷ e pode mascarar os sinais³² de tireotoxicose.

Como resultado da ação farmacológica dos betabloqueadores, atenolol + clortalidona reduzirá a frequência cardíaca. Nos raros casos em que um paciente tratado desenvolver sintomas³⁸ que possam ser atribuíveis a uma baixa frequência cardíaca, a dose pode ser reduzida.

O atenolol + clortalidona não deve ser descontinuado abruptamente em pacientes que sofrem de doença cardíaca isquêmica.

O atenolol + clortalidona pode causar uma reação mais grave a uma variedade de alérgenos³⁹ quando administrado a pacientes com história de reação anafilática⁴⁰ a tais alérgenos³⁹. Estes pacientes podem não responder às doses usuais de adrenalina⁴¹ utilizadas no tratamento de reações alérgicas.

O atenolol + clortalidona pode, ocasionalmente, causar um aumento na resistência das vias aéreas em pacientes asmáticos. O atenolol é um bloqueador beta-1 seletivo, consequentemente, o uso de atenolol + clortalidona pode ser considerado, embora se deva ter o máximo de cautela. Se ocorrer aumento da resistência das vias aéreas, atenolol + clortalidona deve ser descontinuado e, se necessário, deve ser administrada terapia broncodilatadora (por exemplo: salbutamol⁴²).

As seguintes precauções e advertências devem ser consideradas devido à clortalidona:

Pode ocorrer hipocalemia⁴³. Avaliação dos níveis de potássio é apropriada, especialmente em pacientes idosos, que estejam recebendo digitálicos para insuficiência cardíaca¹⁴, pacientes em dieta especial (com baixo teor de potássio) ou que apresentem distúrbios gastrintestinais. A hipocalemia⁴³ pode levar a arritmias⁴⁴ em pacientes que estejam recebendo digitálicos.

Deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal¹⁹ grave.

A clortalidona pode diminuir a tolerância à glicose⁴⁵. É necessário tomar cuidado ao se administrar atenolol + clortalidona a pacientes com conhecida predisposição a diabetes mellitus⁴⁶.

A clortalidona pode causar hiperuricemia. O atenolol + clortalidona está geralmente associado a pequenos aumentos no ácido úrico sérico. Nos casos de elevação prolongada, o uso concomitante de agente uricosúrico reverterá a hiperuricemia.

Para informações referentes ao ajuste de dose para pacientes⁴⁷ idosos e pacientes com insuficiência renal¹⁹, ver item Posologia.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: é improvável que o uso de atenolol + clortalidona resulte em qualquer comprometimento da capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Entretanto, deve ser levado em consideração que, ocasionalmente, pode ocorrer tontura⁴⁸ ou fadiga⁴⁹.

Gravidez³⁰ e Lactação³¹

O atenolol + clortalidona não deve ser utilizado durante a gravidez³⁰ e lactação³¹. Categoria de risco na gravidez³⁰: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez³⁰.

Não há experiência pediátrica com atenolol + clortalidona e, por esta razão, não é recomendado para uso em crianças.

Este medicamento pode causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O uso combinado de betabloqueadores e bloqueadores do canal de cálcio com efeitos inotrópicos negativos, como por exemplo, verapamil e diltiazem, pode levar a um aumento desses efeitos, particularmente em pacientes com função ventricular comprometida e/ou anormalidades de condução sinoatrial ou atrioventricular. Isto pode resultar em hipotensão²⁵ grave, bradicardia²³ e insuficiência cardíaca¹⁴. Nenhuma destas substâncias deve ser administrada intravenosamente antes da descontinuação da outra por 48 horas.

A terapia concomitante com diidropiridinas, por exemplo, nifedipino, pode aumentar o risco de hipotensão²⁵ e pode ocorrer falência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁴ latente.

A associação de glicosídeos digitálicos com betabloqueadores pode aumentar o tempo de condução atrioventricular. A depleção⁵⁰ de potássio pode ser perigosa em pacientes que estejam em tratamento com digitálicos.

Os betabloqueadores podem exacerbar a hipertensão² de rebote, que pode ocorrer após a retirada da clonidina. Se estas substâncias forem coadministradas, o betabloqueador deve ser descontinuado vários dias antes da retirada da clonidina. Se for necessário substituir o tratamento de clonidina por betabloqueador, a introdução de betabloqueador deve ser feita vários dias após a interrupção da administração da clonidina.

Antiarrítmico⁵¹ Classe I (por exemplo, disopiramida) e amiodarona podem potencializar o efeito no tempo de condução atrial e induzir efeito inotrópico negativo.

O uso concomitante de agentes simpatomiméticos, por exemplo, adrenalina⁴¹, pode neutralizar os efeitos dos betabloqueadores.

O uso concomitante de inibidores da prostaglandina⁵² sintetase (por exemplo: ibuprofeno, indometacina) pode diminuir os efeitos hipotensores dos betabloqueadores.

As preparações contendo lítio, geralmente não devem ser administradas com diuréticos³, uma vez que podem reduzir a sua depuração renal⁵³.

Deve-se ter cautela ao administrar agentes anestésicos com atenolol + clortalidona. O anestesista deve ser informado e a escolha do anestésico deve recair sobre um agente com a menor atividade inotrópica negativa possível. O uso de betabloqueadores com substâncias anestésicas pode resultar em atenuação da taquicardia³⁶ de reflexo e aumento do risco de hipotensão²⁵. Agentes anestésicos que causam depressão miocárdica devem ser evitados.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e umidade. Desde que respeitados os cuidados de armazenamento, o medicamento apresenta uma validade de 24 meses a contar da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

• atenolol + clortalidona (50 mg + 12,5 mg): comprimido circular branco, biconvexo e com vinco em um dos lados.
• atenolol + clortalidona (100 mg + 25 mg): comprimido circular branco, biconvexo e com vinco em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar

O atenolol + clortalidona deve ser administrado por via oral, com água, de preferência no mesmo horário todos os dias.

O paciente não deve utilizar atenolol + clortalidona se estiver em jejum por tempo prolongado.

Posologia Adultos:

A dose recomendada de atenolol + clortalidona (50 mg + 12,5 mg) ou de atenolol + clortalidona (100 mg + 25 mg) é de 1 comprimido ao dia.

A maioria dos pacientes com hipertensão² apresentará uma resposta satisfatória com a dose diária de 1 comprimido de atenolol + clortalidona (100 mg + 25 mg). Há pouca ou nenhuma queda adicional na pressão arterial⁵ com o aumento de dose, mas, quando necessário, pode-se adicionar outro medicamento anti-hipertensivo, como um vasodilatador.

Idosos: pacientes idosos geralmente respondem a doses menores.
Pacientes idosos com hipertensão², que não respondem ao tratamento de baixas doses com único agente ou em casos em que as doses de ambos podem ser consideradas inapropriadas, devem apresentar uma resposta satisfatória com 1 comprimido ao dia de atenolol + clortalidona (50 mg + 12,5 mg). Nos casos em que o controle da hipertensão² não é alcançado, a adição de uma pequena dose de um terceiro agente, por exemplo, um vasodilatador, pode ser adequada.

Crianças: não há experiência pediátrica com atenolol + clortalidona e, por esta razão, não é recomendado o uso em crianças.

Insuficiência renal¹⁹: é necessária cautela na administração em pacientes com insuficiência renal¹⁹ grave, podendo ser necessária uma redução na dose diária ou na frequência de administração das doses.

Se o paciente se esquecer de tomar uma dose de atenolol + clortalidona, deve tomá-la assim que lembrar, mas o paciente não deve tomar duas doses ao mesmo tempo.

REAÇÕES ADVERSAS

O atenolol + clortalidona é bem tolerado. Em estudos clínicos, as possíveis reações adversas relatadas são geralmente atribuíveis às ações farmacológicas dos seus componentes.

Os eventos adversos descritos a seguir, listados por sistema corpóreo, foram relatados com atenolol + clortalidona, com as seguintes definições de frequência: muito comum (>1/10), comum (>1/100 e ≤ 1/10), incomum (>1/1.000 e ≤ 1/100), rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000) e muito rara (≥ 1/10.000).

Distúrbios do sangue⁵⁴ e sistema linfático⁵⁵

• Raras: púrpura⁵⁶, trombocitopenia⁵⁷ e leucopenia⁵⁸ (relacionada à clortalidona).

Distúrbios psiquiátricos

• Incomuns: distúrbios do sono do tipo observado com outros betabloqueadores.
• Raras: alterações de humor, pesadelos, confusão, psicoses e alucinações⁵⁹.

Distúrbios do sistema nervoso⁶⁰

• Raras: tontura⁴⁸, cefaleia⁶¹ e parestesia⁶².

Distúrbios oculares

• Raras: olhos⁶³ secos e distúrbios visuais.

Distúrbios cardíacos

• Comum: bradicardia²³.
• Raras: piora da insuficiência cardíaca¹⁴ e precipitação de bloqueio cardíaco²⁷.

Distúrbios vasculares⁶⁴

• Comum: extremidades frias.
• Raras: hipotensão²⁵ postural, que pode estar associada à síncope⁶⁵, aumento da claudicação intermitente⁶⁶, se esta já estiver presente, em pacientes suscetíveis ao fenômeno de Raynaud⁶⁷.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino⁶⁸

• Raras: pode ocorrer broncoespasmo⁶⁹ em pacientes com asma⁷⁰ brônquica ou história de queixas/complicações asmáticas.

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: distúrbios gastrintestinais (incluindo náusea⁷¹ relacionada à clortalidona).
• Rara: boca⁷² seca.

Distúrbios hepatobiliares⁷³

• Raras: toxicidade⁷⁴ hepática⁷⁵, incluindo colestase⁷⁶ intra-hepática⁷⁵ e pancreatite⁷⁷ (relacionada à clortalidona).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo⁷⁸

• Raras: alopecia⁷⁹, reações cutâneas⁸⁰ psoriasiformes, exacerbação da psoríase⁸¹ e exantema⁸².

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas⁸³

• Rara: impotência⁸⁴. Distúrbios gerais
• Comum: fadiga⁴⁹. Avaliações laboratoriais
• Comuns: relacionadas à clortalidona: hiperuricemia, hiponatremia⁸⁵, hipocalemia⁴³ e comprometimento da tolerância à glicose⁴⁵.
• Incomuns: elevações dos níveis das transaminases.
• Muito rara: foi observado um aumento dos anticorpos⁸⁶ antinucleares (ANA), entretanto, a relevância clínica deste evento não está elucidada.

A descontinuação de atenolol + clortalidona deve ser considerada se, de acordo com critério médico, o bem-estar do paciente estiver sendo inadequadamente afetado por qualquer uma das reações descritas acima.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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