Plenance EZE (Bula do profissional de saúde)
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Plenance EZE®
rosuvastatina + ezetimiba
Cápsulas 5 mg + 10 mg; 10 mg + 10 mg; 20 mg + 10 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Cápsula dura
Frasco com 30 cápsulas
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada cápsula de Plenance EZE® 5/10 contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 5 mg de rosuvastatina) | 5,2 mg |
ezetimiba | 10 mg |
excipiente q.s.p. | 1 cápsula |
Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.
Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio e gelatina.
Cada cápsula de Plenance EZE® 10/10 contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) | 10,4 mg |
ezetimiba | 10 mg |
excipiente q.s.p. | 1 cápsula |
Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.
Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, gelatina e vermelho allura 129.
Cada cápsula de Plenance EZE® 20/10 contém:
rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina) | 20,8 mg |
ezetimiba | 10 mg |
excipiente q.s.p. | 1 cápsula |
Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.
Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, gelatina e vermelho allura 129.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Plenance EZE® é indicado como terapia adjuvante à dieta, em pacientes considerados como de alto ou muito alto risco cardiovascular, quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada em pacientes adultos com hipercolesterolemia3 primária (familiar heterozigótica ou não-familiar) ou com dislipidemia mista.
Em pacientes adultos com hipercolesterolemia3, Plenance EZE® é indicado para redução do LDL4- colesterol5, colesterol5 total e triglicérides6 elevados, diminuição de ApoB, não HDL7-C, das razões LDL4-C/HDL7-C, não HDL7-C/HDL7-C, ApoB/Apo A-I, C-total/HDL7-C e aumento de HDL7-C.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
O estudo ACTE é um estudo clínico multicêntrico, de seis semanas, randomizado8, duplo-cego e de grupo paralelo que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba 10 mg/dia associada a dose estável de rosuvastatina versus titulação da dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg/dia ou 10 para 20 mg/dia. Forum incluídos 440 pacientes com risco moderadamente alto/alto de doença coronariana9, sendo 197 no grupo rosuvastatina 5 mg e 243 no grupo rosuvastatina 10 mg, para avaliar os efeitos dessas combinações sobre os parâmetros lipídicos. As combinações dos medicamentos se demonstraram mais eficazes em controlar o perfil lipídico10 em relação à estatina isoladamente (Tabela 1). Dados agrupados demonstraram que a ezetimiba adicionada à rosuvastatina nas doses de 5 mg ou 10 mg apresentaram os melhores resultados em termos de melhora nos parâmetros lipídicos em indivíduos com colesterol5 LDL4 elevado e com risco moderado/alto de doença coronariana9.
Tabela 1. Porcentagem de alteração nos parâmetros lipídicos e proteína C reativa de alta sensibilidade em relação ao basal na semana 6 na população completa do conjunto de análises
Parâmetro |
Porcentagem de alteração em relação ao basal* |
Diferença de tratamento† |
|||||||
|
Estrato I (R5) |
Estrato II (R10) |
Agrupado |
Estrato I |
Estrato II |
Agrupado |
|||
|
R5 + EZ10 |
R10 |
R10 + EZ10 |
R20 |
Todos |
Todos |
R5 + EZ10 |
R10 + EZ10 |
Todos R + EZ10 |
Colesterol5 lipoproteína de baixa densidade |
-17,9 |
-5,6 |
-23,7 |
-6,3 |
-21,0 |
-5,7 |
-12,3§ |
-17,5§ |
-15,2§ |
Colesterol5 total |
-10,7 |
-3,9 |
-14,3 |
-4,1 |
-12,6 |
-3,9 |
-6,8¶ |
-10,1§ |
-8,7§ |
Colesterol5 lipoproteína de não alta densidade |
-13,6 |
-5,2 |
-20,5 |
-5,7 |
-17,1 |
-5,2 |
-8,4| |
-14,8§ |
-12,0§ |
Triglicérides6 |
-1,6 |
-3,6 |
-9,8 |
-2,9 |
-6,3 |
-3,2 |
1,9 |
-7,0 |
-3,1 |
Apolipoproteina B |
-11,8 |
-5,2 |
-15,7 |
-4,0 |
-13,8 |
-4,4 |
-6,6| |
-11,6§ |
-9,4§ |
Colesterol5 lipoproteína de alta densidade |
-2,7 |
1,8 |
1,6 |
1,9 |
-0,5 |
1,7 |
-4,5# |
-0,3 |
-2,1 |
Apolipoproteina AI |
2,5 |
0,3 |
0,0 |
1,0 |
-1,2 |
0,6 |
-2,8 |
-1,0 |
-1,8 |
Colesterol5 lipoproteína de baixa densidade/colesterol5 lipoproteína de alta densidade |
-13,8 |
-5,8 |
-24,1 |
-6,3 |
-19,4 |
-6,2 |
-7,9| |
-17,8§ |
-13,2§ |
Total/colesterol5 lipoproteína de alta densidade |
-5,5 |
-4,1 |
-14,9 |
-4,3 |
-10,7 |
-4,2 |
-1,4 |
-10,6§ |
-6,4¶ |
Colesterol5 lipoproteína de não alta densidade/colesterol5 lipoproteína de alta densidade |
-7,1 |
-5,1 |
-20,8 |
-5,1 |
-14,6 |
-5,1 |
-2,0 |
-15,7§ |
-9,5¶ |
Apolipoproteina B/apolipoproteina AI |
-8,3 |
-4,8 |
-14,6 |
-3,7 |
-11,8 |
-4,2 |
-3,5 |
-10,8§ |
-7.5§ |
Proteína C reativa de alta sensibilidade |
-13,1 |
-13,4 |
-13,2 |
-14,1 |
-14,1 |
-13,0 |
0,4 |
0,8 |
-1,1 |
* Valores médios dos mínimos quadrados. Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os dados foram transformados em log e a média dos mínimos quadrados calculada usando a retrotransformação por meio da exponenciação dos mínimos quadrados baseados em modelo, significando dados transformados em log.
† As diferenças nos valores médios dos mínimos quadrados para R5 EZ10 menos R10, R10 EZ10 menos R20 E todos os R (5 ou 10) EZ10 menos todos os R (10 ou 20). Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os valores médios da diferença nos mínimos quadrados são determinados a partir da diferença nos mínimos quadrados médios baseados em modelos transformados de retorno.
‡ Número de pacientes na população completa do conjunto de análises.
# Devido à estratégia de ajuste de multiplicidade pré-especificada, o valor de p de 0,017 associado a essa comparação foi considerado nominalmente significante devido a uma diferença de tratamento não significante observada para a população em geral.
§ p<0,001; ¶ p<0,01; | p<0,05 para diferença especificada entre tratamentos.
Todos os R5,10 + EZ10 = rosuvastatina 5 ou 10 mg + ezetimiba adicionais, agrupados em doses; todos os R10,20 = rosuvastatina 10 ou 20 mg, agrupados em doses
Fonte: BAYS, H. E. et al, estudo ACTE, 2011
O estudo GRAVITY foi um estudo de fase IIIb, aberto, randomizado8, de grupo paralelo, multicêntrico, de 12 semanas, realizado em 111 centros nos EUA, América do Sul e Europa. O objetivo foi comparar a eficácia e a segurança de rosuvastatina 10 mg (RSV10) e 20 mg (RSV20) + ezetimiba 10 mg (EZE10) com as combinações comercialmente disponíveis com dose fixa de sinvastatina 40 mg (SIM40) e 80 mg (SIM80) mais ezetimiba 10 mg, em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram randomizados 833 adultos para receber RSV10/EZE10 (n=214), RSV20/EZE10 (n=214), SIM40/EZE10 (n=202) ou SIM80/EZE10 (n=203). A administração concomitante de rosuvastatina 10 ou 20 mg + ezetimiba alcançou melhorias significantes no perfil lipídico10 em pacientes de alto risco versus sinvastatina 40 ou 80 mg mais ezetimiba. As combinações à base de rosuvastatina se mostraram superiores em controlar os parâmetros lipídicos (Tabela 2).
Tabela 2. Alteração percentual média (DP) da linha de base em lipídios, lipoproteínas e hsCRP na semana 12 após 6 semanas de terapia combinada11 (população com intenção de tratar).
|
RSV 10 mg/EZE |
RSV 20 mg/EZE |
SIM 40 mg/EZE |
SIM 80 mg/EZE |
LDL4-C |
-59,7 (14,2)a |
-63,5 (16,7)b |
-55,2 (15,8) |
-57,4 (20,5) |
HDL7-C |
6,4 (13,9) |
7,5 (16,4)c |
3,9 (12,7) |
4,3 (12,6) |
Colesterol5 total |
-43,0 (11,2)a |
-46,6 (12,8)b |
-39,6 (12,7) |
-41,7 (15,2) |
Triglicérides6 |
-28,9 (23,7)d |
-35,0 (24,0)b |
-23,0 (28,1) |
-25,8 (26,6) |
Não HDL7-C |
-54,7 (13,7)e |
-58,9 (14.9)b |
-49,9 (14,7) |
-52,4 (18,4) |
ApoBf |
-46,1 (12,6)a |
-49,5 (13,8)b |
-42,0 (14,8) |
-44,2 (17,2) |
ApoA-If |
3,8 (13,0) |
2,7 (11,5) |
1,5 (9,7) |
2,1 (10,7) |
Colesterol5 total/HDL7-C |
-45,5 (13,2)e |
-49,5 (13,6)b |
-41,3 (13,0) |
-43,5 (16,3) |
LDL4-C/HDL7-C |
-61,5 (15,5)e |
-65,3 (16,7)b |
-57,1 (14,8) |
-58,7 (21,1) |
Não HDL7- C/HDL7-C |
-56,4 (15,4)e |
-60,9 (15,5)b |
-51,1 (15,4) |
-53,5 (20,2) |
ApoB/ApoA-I |
-47,4 (13,9)e |
-50,2 (14,3)b |
-42,5 (14,2) |
-44,8 (17,8) |
hsCRPg |
-25,2 (-99,0, 20295,3) |
-34,1 (-97,9, 2368,3) |
-28,5 (-91.5, 1611,4) |
-30,6 (-94,9, 1270,4) |
a p <0,01 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
b p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg.
c p <0,05 vs. SIM 80 mg / EZE 10 mg e SIM 40 mg / EZE 10 mg.
d p <0,05 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
e p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
f n = 206, 199, 194 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
g Os valores são mediana (variação) em relação à linha de base: n = 207, 202, 197 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
RSV10/EZE10, rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg; SIM40/EZE10, sinvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg; RSV20/EZE10, rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg; SIM80/EZE10, sinvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg; C, colesterol5; LDL4, lipoproteína de baixa densidade; ApoB, apolipoproteína B; ApoA-I, apolipoproteína A; HDL7, lipoproteína de alta densidade; hsCRP, proteína C reativa de alta sensibilidade; n, número total de pacientes; p, valores de p favoráveis a associação RSV/EZE
Fonte: BALLANTYNE, C. M. et al, estudo GRAVITY, 2014
Referências bibliográficas:
- BAYS, H. E. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up- titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). The American Journal of Cardiology, v. 108, n. 4, p. 523-30, 2011;
- BALLANTYNE, C. M. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis, v. 232, n. 1, p. 86-93, 2014.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação: Plenance EZE® tem como princípios ativos a rosuvastatina e a ezetimiba. A rosuvastatina é um inibidor seletivo potente da HMG-CoA redutase, enzima12 responsável pela conversão da 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol5. Os triglicérides6 (TG) e o colesterol5 são incorporados no fígado13 à apolipoproteína B (ApoB) e liberados no plasma14 como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), sendo então distribuídos aos tecidos periféricos. As partículas de VLDL são ricas em TG. A lipoproteína de baixa densidade (LDL4-C), rica em colesterol5, é formada a partir do VLDL, e é captada pelo receptor de LDL4-C no fígado13. A rosuvastatina exerce adicionalmente efeitos sobre os lípides de duas maneiras: aumenta o número de receptores de LDL4 hepáticos, incrementando a captação e o catabolismo15 do LDL4-C, e inibindo a síntese hepática16 de VLDL, reduzindo assim, o VLDL e o LDL4 na superfície celular. A lipoproteína de alta densidade (HDL7), que contém a apoproteína A1 (ApoA-I), está envolvida no transporte do colesterol5 dos tecidos de volta para o fígado13 (transporte reverso de colesterol5), e tem seus níveis aumentados pela medicação.
O envolvimento do LDL4-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis elevados de LDL4-C e de TG, assim como baixos de HDL7-C e de ApoA-I estão associados com o aumento do risco de doenças cardiovasculares17 (CV). Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução do LDL4-C e dos TG, e da elevação do HDL7-C nas as taxas de mortalidade18 e de eventos CV.
A ezetimiba inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol5 e de fitosterois relacionados. É ativa e potente por via oral, e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que se caracteriza pela inibição do transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol5 e de fitosterois. Atua na borda em escova das células19 do intestino delgado20, onde inibe a absorção do colesterol5, reduzindo o aporte de colesterol5 para o fígado13, o que leva à redução do estoque de colesterol5 hepático e ao aumento da depuração do colesterol5 sérico. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar e não inibe a síntese hepática16 de colesterol5. Em um estudo com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol5 em 54% em comparação com placebo21. As estatinas reduzem a síntese hepática16 de colesterol5. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol5.
Estudos pré-clínicos mostraram que a ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol5 sem exercer efeito na absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol e das vitaminas lipossolúveis A e D.
A associação rosuvastatina/ezetimiba diminui a captação de colesterol5 e de fitosterois no intestino e contribui para incrementar a redução dos níveis séricos do colesterol5 total, LDL4-C, apo B e TG e para elevar o HDL7-C de forma mais intensa do que cada tratamento isoladamente.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção: A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos da rosuvastatina 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas, e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Ocorre acúmulo mínimo com dose única diária repetida.
Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; para a ezetimiba a concentração máxima é atingida em 4-12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque este agente é praticamente insolúvel em meio aquoso. A administração com alimentos não altera a biodisponibilidade oral.
Plenance EZE® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição: Aproximadamente 90% da rosuvastatina se liga às proteínas22 plasmáticas, principalmente à albumina23.
A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas22 plasmáticas de seres humanos, respectivamente.
Metabolismo24: Mais de 90% da atividade inibitória da rosuvastatina sobre a HMG-CoA redutase é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo24 limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N desmetila.
A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado20 e no fígado13, pela conjugação do glicuronídeo (reação de fase II) e da excreção biliar. Ocorreu metabolismo24 oxidativo mínimo (reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados detectados no plasma14, constituindo 10-20% e 80-90% do total, respectivamente. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma14, e sofrem recirculação êntero-hepática16 significativa. A meia-vida de ambos é de cerca de 22 horas.
Eliminação: Noventa por cento da rosuvastatina é eliminada de forma inalterada nas fezes, sendo o restante excretado pela urina25.
Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg, a ezetimiba total respondeu por 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente, 78% e 11% da carga radioativa foi recuperada nas fezes e na urina25, respectivamente, em um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade se mostraram indetectáveis.
Foi conduzido estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado com voluntários sadios a fim de avaliar a bioequivalência entre a monoterapia Plenance EZE® versus o uso concomitante de rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10mg. O estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado mostrou que não houve efeito na área sob a curva (ASC) ou na Cmáx da ezetimiba ou da rosuvastatina ao administrar concomitantemente ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 20 mg ou Plenace EZ®.
A ASC média de ezetimiba foi igual ao Plenance EZE® (99% [IC de 90%, 93,79-105,38%].A Cmáx média de ezetimiba foi igual ao Plenance EZE® (105,95% [IC de 90%, 94,94–118,22%].
A ASC média de rosuvastatina foi igual ao Plenance EZE® (102% [IC de 90%, 96,73-108,05%]. A Cmáx média de rosuvastatina foi igual ao Plenance EZE® (99,98% [IC de 90%, 93,04–107,44%].
Populações especiais
Idade e sexo: Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. Não há necessidade de ajuste de dose em idosos.
A concentração plasmática da ezetimiba total é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos a partir de 65 anos em comparação com a faixa etária de 18-45 anos. A redução de LDL4-C e o perfil de segurança são comparáveis em idosos e adultos mais jovens. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes26 idosos. A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL4-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.
Raça: Estudos farmacocinéticos com a rosuvastatina mostraram elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da ASC em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da rosuvastatina na população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou em grupos de afro-caribenhos. A dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes26 descendentes asiáticos.
Uma metanálise de estudos de farmacocinética da ezetimiba mostrou que não há diferença entre negros e brancos.
Insuficiência renal27: Em estudo que avaliou indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal27, a doença renal28 de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, na insuficiência renal27 grave (depuração de creatinina29 <30 mL/min), ocorreu aumento de 3 vezes na concentração plasmática da rosuvastatina em comparação com o observado em voluntários sadios.
Após administração de 10 mg de ezetimiba a pacientes com depuração de creatinina29 <30 mL/min, a ASC média da ezetimiba total aumentou 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis, o que não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de ezetimiba na presença de insuficiência renal27. Após transplante renal28 com administração de múltiplos fármacos (incluindo ciclosporina), um paciente deste estudo teve exposição à ezetimiba aumentada em 12 vezes.
Insuficiência hepática30: Em estudo que envolveu indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática30, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 casos de doença hepática16 mais grave (escore de Child-Pugh de 8 e 9), nos quais a exposição sistêmica à rosuvastatina dobrou em comparação com os que apresentavam um grau menor de Child-Pugh. A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática30 de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática30 grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado.
Após a utilização de uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a média da ASC para a ezetimiba total aumentou cerca de 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática30 leve (escore Child-Pugh: 5 - 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em estudo de doses múltiplas com duração de 14 dias (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática30 moderada (escore de Child-Pugh: 7- 9), a ASC média da ezetimiba total aumentou em torno de 4 vezes no 1º e no 14º dia, em comparação com indivíduos saudáveis. Em razão dos efeitos desconhecidos desta exposição aumentada, a ezetimiba não é recomendada para pacientes26 com insuficiência hepática30 moderada ou grave (escore de Child- Pugh >9). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática30 leve.2 (ver item “5. Advertências e Precauções”).
Polimorfismos genéticos: A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve o OATP1B1 e as proteínas22 transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe maior risco de exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com um aumento de exposição (ASC) de aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais da rosuvastatina em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia31 de segurança, toxicidade32 de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade32 reprodutiva.
CONTRAINDICAÇÕES
Plenance EZE® é contraindicado em pacientes:
- Com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste medicamento;
- Grávidas e lactantes33 e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam adotando precauções contraceptivas adequadas (ver item “5. Advertências e Precauções);
- Com doença hepática16 ativa, incluindo elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas e qualquer elevação das transaminases séricas que exceda 3 vezes o limite superior do normal (LSN) (ver item “5. Advertências e Precauções”);
- Com insuficiência renal27 grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2).
- Com miopatia34.
Categoria de risco na gravidez35 X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Ácido fusídico: Na terapia com ácido fusídico (ver item “6. Interações Medicamentosas”) existe risco de lesão36 muscular e de rabdomiólise37. Eventos musculares, incluindo rabdomiólise37, foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e do ácido fusídico. O tratamento com Plenance EZE® e ácido fusídico deve ser evitado.
Varfarina: Se Plenance EZE® for acrescentado à terapia com varfarina ou outro anticoagulante38 cumarínico a Razão Normalizada Internacional (RNI) deve ser adequadamente monitorada.
Fibratos: A coadministração de Plenance EZE® com fibratos não foi estudada, portanto, a coadministração de Plenance EZE® e fibratos não é recomendada.
Ciclosporina: Deve-se ter cautela ao prescrever Plenance EZE® para pacientes26 que estejam utilizando ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas nesses pacientes.
Interações com exames laboratoriais: Plenance EZE® pode provocar aumento dos níveis séricos de CK, bem como de ALT/TGP e AST/TGO além de elevação da glicemia39 e da HbA1c40. Na urina25 pode apresentar proteinúria41 no teste de fita que, na maioria dos casos, diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do tratamento e não é um indicativo de doença renal28 aguda ou progressiva.
Fígado13
Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser utilizados com cautela em pacientes que utilizam quantidades excessivas de álcool ou com histórico de doença hepática16. A coadministração de ezetimiba com estatina pode levar a elevações consecutivas das transaminases (≥3 vezes o LSN).Recomenda-se que as enzimas hepáticas42 sejam avaliadas antes e por 12 semanas após o início da terapia com Plenance EZE® e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo, semestralmente).
Considerando que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática30 moderada ou grave não são conhecidos, Plenance EZE® não é recomendado para estes pacientes. Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática30 leve.
Sistema músculo-esquelético
Inibidores da HMG-CoA redutase estão associados a efeitos musculoesqueléticos como mialgia43, miopatia34 e, raramente, rabdomiólise37. Doses mais altas de inibidores da HMG-CoA redutase utilizadas no período pós-comercialização aumentaram a frequência da rabdomiólise37. Estudos clínicos com ezetimiba não demostraram excesso de miopatia34 ou rabdomiólise37, uma que vez a incidência44 de creatinoquinase (CK) >10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo21, e de 0,1% para ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para a estatina isoladamente. Porém, na experiência pós-comercialização com ezetimiba foram relatados casos de miopatia34 e de rabdomiólise37, independentemente de causalidade. Todos os pacientes que iniciam tratamento com Plenance EZE® devem ser alertados sobre o risco de miopatia34 e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. A presença desses sintomas45 e de nível de CK >10 vezes o LSN indica miopatia34.2 Portanto, deve-se dosar CK sérica nos pacientes que desenvolverem quaisquer sinais46 ou sintomas45 sugestivos de miopatia34 e o tratamento com Plenance EZE® deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem >10 vezes o LSN ou se houver diagnóstico47 ou suspeita de miopatia34.
Ocorreram relatos muito raros de miopatia34 necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal48 persistente e elevação da CK sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de inibidores da HMG-CoA redutase. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos. Foi observado aumento da incidência44 de miosite e miopatia34 em pacientes que estavam recebendo inibidores da HMG-CoA redutase em conjunto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico (genfibrozila e fenofibrato), niacina, antifúngicos do grupo azol e antibióticos macrolídeos. Plenance EZE® deve ser prescrito com cautela para pacientes26 com fatores de risco para miopatia34, como insuficiência renal27, idade avançada e hipotireoidismo49, ou em situações em que pode ocorrer aumento de seus níveis plasmáticos (ver itens “3. Características Farmacológicas” e “6. Interações Medicamentosas”).
Plenance EZE® deve ser suspenso temporariamente em pacientes com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia34 ou que predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal27 secundária à rabdomiólise37 (exemplos: sepsis; hipotensão50; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não controladas).
Pâncreas51
Há citações na literatura de aumento do risco de pancreatite52 pelo uso de estatinas, incluindo rosuvastatina, assim como da ezetimiba. No entanto, é difícil confirmar, de forma consistente, a relação de causalidade.
Pneumopatia
Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial53 foram relatados com algumas estatinas, especialmente com terapia em longo prazo. Caso haja suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial53, o tratamento com Plenance EZE® deve ser descontinuado até melhor esclarecimento.
Miopatia34 secundária a outros agentes hipolipemiantes
Pacientes que desenvolveram miopatia34 induzida por outras estatinas ou ezetimiba não devem receber Plenance EZE®.
Diabetes Mellitus54
Pacientes tratados com Plenance EZE® podem experimentar aumento dos níveis séricos de HbA1c40 e da glicemia39, que em alguns casos, podem alcançar o limiar de diagnóstico47 de diabetes55, principalmente em pacientes de alto risco para desenvolver diabetes mellitus54 (ver item “9. Reações Adversas”).
Raça
Inibidores da HMG-CoA redutase tem sua exposição aumentada em pacientes asiáticos quando comparados com caucasianos (ver itens “3. Características Farmacológicas” e “8. Posologia e Modo de Usar”). Metanálise de estudos farmacocinéticos da ezetimiba não mostra diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
O componente rosuvastatina de Plenance EZE® não tem efeito sedativo. O componente ezetimiba de Plenance EZE® não tem estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Porém, certas reações adversas que foram relatadas com ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para executar essas tarefas. As respostas individuais dos pacientes com Plenance EZE® podem variar (ver item “9. Reações adversas”).
Gravidez35 e Lactação56
A segurança de Plenance EZE® durante a gravidez35 e a lactação56 não foi estabelecida. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados (ver item “4. Contraindicações”).
Plenance EZE® deve ser evitada também na fase de lactação56, uma vez que sua segurança não foi estabelecida durante os períodos de gravidez35 e lactação56.
Categoria de risco na gravidez35: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento
Plenance EZE® contém LACTOSE1 e portanto deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose1.
Populações especiais
Idosos: Não há restrição da dose dos inibidores da HMG-CoA redutase nessa faixa etária em comparação com subgrupos populacionais mais jovens. A concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos idosos (>65 anos) em relação aos mais jovens (18–45 anos de idade), com redução do LDL4-C e perfil de segurança comparáveis entre idosos e jovens. Não é necessário ajuste posológico de Plenance EZE® nos idosos. Como a idade avançada (≥ 65 anos) é um fator predisponente para miopatia34 por estatina, Plenance EZE® deve ser prescrito com cautela a idosos.
Crianças e adolescentes até 17 anos de idade: Não há estudos disponíveis para comprovar a segurança de uso de Plenance EZE® em população de crianças e adolescentes. O uso de Plenance EZE® não é recomendado nessa população.
Insuficiência Renal27: A doença renal28 leve a moderada tem pouca influência nas concentrações plasmáticas dos inibidores da HMG-CoA redutase. Como na insuficiência renal27 grave observou-se aumento de 3 vezes na concentração plasmática do inibidor da HMG-CoA redutase em comparação com o observado em voluntários sadios, Plenance EZE® é contraindicado em pacientes com insuficiência renal27 grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2).
Sexo: Não há diferenças significativas relacionadas ao gênero em relação ao perfil farmacológico, eficácia e segurança de Plenance EZE®, de modo que não é necessário ajuste de dose de Plenance EZE® em função do sexo.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeito de medicamentos coadministrados na área sob a curva (ASC) da rosuvastatina
A rosuvastatina não tem interação significativa com o citocromo P450. A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas22 transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante com fármacos inibidores dessas proteínas22 pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia34. A ciclosporina pode aumentar a ASC da rosuvastatina em até 7,1 vezes, o atazanavir em 3,1 vezes, o simeprevir em 2,8 vezes, o lopinavir em 2,1 vezes, o clopidogrel em 2 vezes, a genfibrozila em 1,9 vezes, o eltrombopag em 1,6 vezes, o darunavir em 1,5 vezes, o tripanavir, o dronedarona e o itraconazol em 1,4 vezes, e a ezetimiba em 20%. Fosamprenavir/ritonavir, aleglitazar, silimarina, fenofibrato, rifampicina, cetoconazol e fluconazol não interferem na ASC da rosuvastatina. A eritromicina, por sua vez, pode diminuir em 20% a ASC e a baicalina diminuir em 47%.
Quando for necessária a administração de Plenance EZE® concomitante com agentes que aumentam a exposição da rosuvastatina, a dose deste componente deve ser ajustada. Por exemplo, se o risco de aumento de exposição de dose desta estatina for ≥ 2 vezes, deve-se iniciar o tratamento com 5 mg de rosuvastatina. A dose máxima diária de rosuvastatina deve ser ajustada e então a exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma dose diária de 40 mg de rosuvastatina quando administrada sem medicamentos que possam interagir. Por exemplo, uma dose de 5 mg de rosuvastatina com ciclosporina leva a aumento de 7,1 vezes a exposição, uma dose de 10 mg de rosuvastatina com ritonavir/atazanavir combinados leva a aumento de 3,1 vezes e uma dose de 20 mg de rosuvastatina com genfibrozila a aumento de 1,9 vezes.
Antiácidos57: A administração simultânea de rosuvastatina com hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina em aproximadamente 50%. Este efeito foi reduzido quando o antiácido58 foi administrado 2 horas após a rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada. Plenance EZE® deve ser administrado pelo menos duas horas antes ou depois do uso de antiácidos57.
Ácido fusídico: Estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados, incluindo rabdomiólise37, foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com Plenance EZE® pode ser apropriada.
Varfarina: A farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada pela rosuvastatina. No entanto, o uso concomitante desses agentes pode resultar em aumento da RNI em comparação com a varfarina isolada. Para pacientes26 em uso de antagonistas da vitamina59 K, recomenda-se a monitorização da RNI tanto no início do tratamento com Plenance EZE®, quanto no caso de modificação de dose e no término do tratamento.
Ciclosporina: A coadministração de rosuvasvatina com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina. O uso concomitante da ciclosporina pode aumentar o risco de miopatia34/rabdomiólise37. Se for necessária a coadministração com Plenance EZE®, a dose de rosuvastatina deve ser limitada a 5mg e de ezetimiba a 10mg, uma vez ao dia.
Inibidores de protease: Incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, o uso concomitante de Plenance EZE® com agentes desta classe pode aumentar a exposição sistêmica à rosuvastatina e deve ser feito com cautela. A dose de rosuvastatina não deve ultrapassar 10mg por dia e o paciente deve ser monitorado quanto à ocorrência de sintomas45 compatíveis com miopatia34.
Fibrato: Em geral, Plenance EZE® deve ser evitado associado a genfibrozila, fenofibrato e outros ácidos fíbricos, pois pode aumentar o risco de miopatia34. A coadministração de Plenance EZE® com fibratos não foi estudada e, portanto, não é recomendada. Se for necessária uma terapia simultânea, considerar utilizar as doses de 5mg ou no máximo 10mg de rosuvastatina e monitorar o paciente para detectar sinais46 e sintomas45 de miopatia34 ou rabdomiólise37 (dor, fraqueza ou sensibilidade muscular). Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol5, levando à colelitíase60. Outra complicação potencial é a ocorrência de colecistopatia.
Outros medicamentos: Não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina e ezetimiba. Em estudos clínicos, a rosuvastatina foi coadministrada com anti- hipertensivos, antidiabéticos e com terapia de reposição hormonal. Não houve evidência de interações medicamentosas clinicamente significativas.
Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que a rosuvastatina em monoterapia não reduz a concentração plasmática de cortisol basal ou altere a reserva adrenal, deve-se ter cautela no uso concomitante com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.
Efeito de medicamentos coadministrados na ASC da ezetimiba
Em estudos pré-clínicos, a ezetimiba não induziu enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas relevantes com medicamentos metabolizados pelas vias 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P-450 ou a N-acetiltransferase.
A ezetimiba não influencia a farmacocinética de: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida61, tolbutamida ou midazolam. A cimetidina não afetou a biodisponibilidade da ezetimiba.
Antiácidos57: A administração concomitante de antiácidos57 reduziu a absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. A redução da absorção não foi clinicamente relevante. Devido ao componente rosuvastatina de Plenance EZE®, este deve ser administrado pelo menos duas horas antes ou depois do uso de antiácidos57.
Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina reduziu a ASC média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em cerca de 55%. A redução do LDL4-C pela ezetimiba pode ser minimizada por essa interação.
Ciclosporina: Em estudo com oito pacientes submetidos a transplante renal28, com clearance de creatinina29 >50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da ASC média da ezetimiba total em comparação com uma população controle sadia de outro estudo (n= 17). Em estudo específico, um paciente submetido a transplante renal28 com insuficiência renal27 grave (clearance de creatinina29 de 13,2 mL/min/1,73 m2) que utilizava diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, houve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles. Em um estudo cruzado, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias em concomitância com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia (n=20) a indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na ASC da ciclosporina (variação: ↓10% a ↑51%) em comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever Plenance EZE® para pacientes26 que estejam utilizando ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas nesses pacientes.
Fibratos: A segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico; a coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol5, levando à colelitíase60. A coadministração de Plenance EZE® com fibratos não é recomendada.
Fenofibratos: Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Devido ao componente rosuvastatina de Plenance EZE®, este não deve ser usado junto com fenofibratos.
Genfibrozila: Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.
Estatinas: Não foram observadas interações farmacocinéticas significantes quando a ezetimiba foi coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.
Anticoagulantes62: A administração concomitante de ezetimiba (10 mg/dia) não apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina ou o tempo de protrombina63 em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de aumento da RNI pela associação de ezetimiba com varfarina ou fluindiona. A maioria dos pacientes, no entanto, utilizava outros medicamentos.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e da umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação
Após aberto, válido por 30 dias, desde que seguidas estas orientações e mantido em sua embalagem original.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Plenance EZE® 5/10 mg de ezetimiba apresenta-se na cor laranja claro;
Plenance EZE® 10/10 mg de ezetimiba apresenta-se na cor branca e laranja;
Plenance EZE® 20/10 mg de ezetimiba apresenta-se na cor laranja.
As cápsulas duras contêm pó na cor branca a quase branca e comprimidos revestidos circulares na cor branca a quase branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com Plenance EZE®.
Plenance EZE® deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, com ou sem a ingestão de alimentos.
A dose inicial recomendada é de Plenance EZE® 5/10 mg ou Plenance EZE® 10/10 mg, uma vez por dia, com ou sem a ingestão de alimentos.
A terapia deve ser individualizada, podendo ser aumentada até Plenance EZE® 20/10 mg uma vez por dia, com ou sem a ingestão de alimentos, de acordo com os níveis lipídicos desejados, o objetivo recomendado da terapia e a resposta do paciente.
Se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 4 semanas.
Hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica
Para pacientes26 com hipercolesterolemia3 grave (incluindo hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL4-C, pode-se considerar uma dose inicial de Plenance EZE® 20/10 mg.
Populações especiais
Idosos: Não é necessário ajuste posológico para pacientes26 idosos.
Insuficiência renal27: Não é necessário ajuste posológico para pacientes26 com insuficiência renal27 leve a moderada. Plenance EZE® é contraindicado em pacientes com insuficiência renal27 grave (TFGe < 30 Ml/min/1,73 m2).
Pacientes com insuficiência hepática30: Não é necessário ajuste posológico para pacientes26 com insuficiência hepática30 leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). Plenance EZE® não é recomendado para pacientes26 com insuficiência hepática30 moderada ou grave.
Etnia: A dose inicial de Plenance EZE® 5/10 mg deve ser considerada para pacientes26 descendentes asiáticos. A dose máxima de segurança de Plenance EZE® em populações asiáticas e seus descendentes é de Plenance EZE® 20/10 mg uma vez ao dia. A literatura tem demonstrado aumento da concentração plasmática deste fármaco64 nesse grupo étnico (ver itens “3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas” e “5. Advertências e Precauções”). O aumento da exposição sistêmica deve ser considerado no tratamento de descendentes asiáticos.
Polimorfismo genético: Genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm sido associados a aumento da exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2. Para os pacientes com genótipo65 c.521CC ou c.421AA, recomenda-se a dose máxima de Plenance EZE® 20/10 mg uma vez ao dia (ver itens “3. Características Farmacológicas”, “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”). Terapia concomitante: A rosuvastatina é substrato de várias proteínas22 transportadoras (por exemplo: OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia34 (incluindo rabdomiólise37) é maior quando da administração concomitantemente com medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas22 transportadoras [por exemplo: ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir (ver itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”)]. O médico deve consultar informações relevantes sobre esses medicamentos quando planejar a administração conjunta. Medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, deve-se proceder à interrupção temporária de Plenance EZE®. Quando a coadministração for inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e o ajustes da posologia devem ser cuidadosamente considerados (ver item “6. Interações Medicamentosas”). Plenance EZE® pode aumentar cerca de 15% nos níveis séricos de ciclosporina quando da administração concomitante.
Interações medicamentosas e interações que requerem ajuste de dose: Ver item “6. Interações Medicamentosas”.
Conduta em caso de esquecimento de dose: Não é necessário tomar uma dose esquecida, mas apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca se deve tomar uma dose dobrada para compensar a dose perdida.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
A associação de rosuvastatina com ezetimiba foi avaliada em dois estudos clínicos que, juntos, avaliaram 612 pacientes recebendo esta associação medicamentosa.
No estudo ACTE com duração de 6 semanas, 98 pacientes receberam rosuvastatina 5 mg + ezetimiba 10 mg e 121 pacientes receberam rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg. Todas as doses de rosuvastatina (5 e 10 mg) associadas a ezetimiba 10 mg foram geralmente bem toleradas durante o estudo de 6 semanas. A incidência44 de EA foi semelhante entre as diferentes doses de rosuvastatina (5 e 10 mg) associada a ezetimiba 10 mg e de rosuvastatina (10 e 20 mg) isolada (Tabela 3). Nenhum Evento Adverso (EA) grave relacionado à medicação do estudo foi observado. Interrupções do tratamento relacionadas à associação rosuvastatina/ezetimiba foram secundárias: artralgia66 leve ou moderada, constipação67, mialgia43, dermatite68 alérgica ou eczema69. Apenas 1 paciente do grupo rosuvastatina 5 mg/ezetimiba 10 mg teve aumento de Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes o Limite Superior do Normal (LSN), sem relação com o tratamento. Apenas 1 paciente do grupo rosuvastatina 20 mg teve aumento assintomático de Creatinoquinase (CK) ≥ 10 vezes o LSN, sem relação com o tratamento. Os EA relacionados ao tratamento mais comuns foram gastrointestinais. Em 10 pacientes do grupo rosuvastatina (5 ou 10 mg)/ezetimiba 10 mg observou-se distensão abdominal (n=1), dor abdominal (n=1), boca70 seca (n=1), náusea71 (n=1), artralgia66 (n=1), dermatite68 (n=1), eczema69 (n=1), constipação67 (n=2) e mialgia43 (n=2). Seis pacientes do grupo rosuvastatina isolada (10 ou 20 mg) apresentaram os seguintes EA relacionados com o fármaco64: obstipação72 (n=2), astenia73 (n=1), fadiga74 (n=1), mialgia43 (n=1) e esfoliação da pele75 (n=1) (Bays HE et al. Am J Cardiol 2011; 108: 523-30).
Tabela 3. Eventos adversos relatados com o tratamento com rosuvastatina 10 ou 20 mg isolada versus rosuvastatina (5 ou 10 mg) associada à ezetimiba 10 mg no estudo ACTE.
Eventos adversos |
Rosuvastatina 5-10 mg + Ezetimiba 10 mg |
Rosuvastatina 10-20 mg isolada |
Distensão abdominal |
0,5% |
0 |
Dor abdominal |
0,5% |
0 |
Boca70 seca |
0,5% |
0 |
Náusea71 |
0,5% |
0 |
Artralgia66 |
0,5% |
0 |
Dermatite68 |
0,5% |
0 |
Eczema69 |
0,5% |
0 |
Constipação67 / obstipação72 |
0,9% |
0,9% |
Mialgia43 |
0,9% |
0,5% |
Astenia73 |
0 |
0,5% |
Fadiga74 |
0 |
0,5% |
Esfoliação da pele75 |
0 |
0,5% |
EA relacionadas à hepatite76 |
0 |
0,9% |
Litíase77 biliar |
0 |
0 |
Elevação de ALT ≥3X |
0,5% |
0,0% |
Elevação de CK ≥10X |
0,0% |
0,5% |
Elevação de CK ≥10X + sintomas45 musculares |
0 |
0 |
EA, evento adverso
No estudo GRAVITY com duração de 6 semanas, 210 pacientes receberam rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg e 204 pacientes receberam rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg. Os EA ocorreram em cerca de 30% dos pacientes de cada grupo de estudo (Tabela 4). A incidência44 de EA hepático, muscular e renal28 foi baixa em todos os grupos de tratamento, com dois casos de miopatia34 no grupo rosuvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg. Nenhum caso de rabdomiólise37 foi relatado. Os EA mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram fadiga74, espasmos78 musculares e tontura79, cada um ocorrendo em um paciente de cada grupo. Dezesseis pacientes (2,1%) experimentaram um EA sério durante a terapia combinada11, sendo o mais frequente a angina80 instável (dois pacientes do grupo rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg e três pacientes do grupo sinvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg). Nenhum óbito81 ocorreu durante o estudo (Ballantyne CM et al. Atherosclerosis 2014; 232: 86-93.
Tabela 4. Eventos adversos relatados com o tratamento com rosuvastatina 10 ou 20 mg associada a ezetimiba 10 mg versus sinvastatina 40 ou 80 mg associada a ezetimiba 10 mg no estudo GRAVITY.
Eventos adversos |
RSV 10 mg/ |
RSV 20 mg/ |
SIM 40 mg/ |
SIM 80 mg/ |
Mialgia43 |
2% |
2,6% |
2,1% |
1,6% |
Nasofaringite |
1% |
2,6% |
1,1% |
1,6% |
Influenza82 |
0 |
2,1% |
1,6% |
0 |
Edema83 periférico |
0,5% |
0 |
1,1% |
2,1% |
Miopatia34 |
0 |
1% |
0 |
0 |
Fadiga74 |
0,5% |
0,5% |
0,5% |
0,5% |
Espasmos78 musculares |
0,5% |
0,5% |
0,5% |
0,5% |
Tontura79 |
0,5% |
0,5% |
0,5% |
0,5% |
Angina80 instável |
1% |
0 |
1,6% |
0 |
RSV, Rosuvastatina; EZE, Ezetimiba, SIM, sinvastatina
Para relatar os eventos adversos relacionados ao esquema de tratamento com Plenance EZE®, as seguintes categorias de frequência foram utilizadas
Categoria |
Frequência |
Muito comum |
≥ 10% |
Comum |
≥ 1% e < 10% |
Incomum |
≥ 0,1% e < 1% |
Raro |
≥ 0,01% e < 0,1% |
Muito raro |
< 0,01% |
Desconhecida |
Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de frequência (Tabela 5).
Tabela 5. Eventos adversos esperados para Plenance EZE®
Categoria de sistemas orgânicos |
Comum |
Incomum |
Desordens musculoesqueléticas e do tecido conectivo84 |
Mialgia43 Artralgia66 |
Miopatia34 Espasmos78 musculares |
Disfunções gastrointestinais |
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Constipação67 / obstipação72 Distensão abdominal Dor abdominal Náusea71 |
Infecções85 e infestações |
Nasofaringite |
Influenza82 |
Desordens de pele e tecido subcutâneo86 |
- |
Dermatite68 Eczema69 |
Investigacional |
- |
Elevação de ALT ≥3X |
Alterações gerais |
- |
Boca70 seca Fadiga74 Edema83 periférico Tontura79 |
Desordens cadíacas |
- |
Angina80 instável |
Os eventos adversos observados com a terapia com rosuvastatina isoladamente que não foram observados nos estudos clínicos ACTE e GRAVITY são:
- Reação comum: cefaleia87, astenia73.
- Reação incomum: prurido88, exantema89 e urticária90.
- Reação rara: reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema91), rabdomiólise37 e pancreatite52.
- Efeitos laboratoriais: aumento da HbA1c40.
- Experiência pós-comercialização: Distúrbios hematológicos
- Frequência desconhecida: trombocitopenia92.
Distúrbios hepatobiliares93
- Muito raras: icterícia94 e hepatite76.
Distúrbios músculo-esqueléticos
- Frequência desconhecida: miopatia34 necrotizante imunomediada.
Distúrbios do sistema nervoso95
- Muito raras: perda de memória.
- Frequência desconhecida: neuropatia periférica96.
Distúrbios psiquiátricos
- Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas97
- Frequência desconhecida: ginecomastia98.
Os eventos adversos observados com a terapia com ezetimiba isoladamente que não foram observados nos estudos clínicos ACTE e GRAVITY são:
Investigações:
- Incomuns: aumento de gama-glutamiltransferase.
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino99:
- Incomuns: tosse.
Distúrbios Gastrintestinais:
- Comuns: diarreia100; flatulência.
- Incomuns: dispepsia101; doença do refluxo gastroesofágico102.
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo103:
- Incomuns: dor no pescoço104.
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:
- Incomuns: diminuição do apetite.
Distúrbios Vasculares105:
- Incomuns: fogacho; hipertensão106.
Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:
- Incomuns: dor torácica; dor.
Experiência Pós-comercialização
- Distúrbios do Sangue107 e Sistema Linfático108: trombocitopenia92.
- Distúrbios do Sistema Nervoso95: parestesia109.
- Distúrbios Gastrintestinais: pancreatite52.
- Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo86: eritema multiforme110.
- Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo103: rabdomiólise37.
- Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação: astenia73.
- Distúrbios do Sistema Imunológico111: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia112, angioedema91, erupções cutâneas113 e urticária90.
- Distúrbios Hepatobiliares93: hepatite76; colelitíase60; colecistite114.
- Distúrbios Psiquiátricos: depressão.
Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise115 possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por Plenance EZE®.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS nº: 1.0033.0210
Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº: 25.125
Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Josef Kryss, 250 – São Paulo – SP
CNPJ: 61.230.314/0001-75
Fabricado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
Rua Alberto Correia Francfort, 88 – Embu das Artes – SP
Indústria Brasileira
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