Lucentis

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Lucentis®
ranibizumabe
Injeção¹ 10 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução para injeção¹
Embalagem com 1 frasco-ampola contendo 2,3 mg de ranibizumabe em 0,23 mL de solução e uma agulha com filtro para retirada do conteúdo do frasco

VIA INTRAVÍTREA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (VIDE INDICAÇÕES)

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Lucentis® contém:

Veículo: alfa, alfa-trealose di-hidratada, cloridrato de histidina monoidratado, histidina, polissorbato 20, água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Lucentis® é indicado em adultos para:

• o tratamento da degeneração macular³ neovascular (exsudativa⁴ ou úmida) relacionada à idade (DMRI);
• o tratamento de deficiência visual devido ao edema macular⁵ diabético (EMD);
• o tratamento de retinopatia diabética⁶ proliferativa (RDP);
• o tratamento da deficiência visual devido ao edema macular⁵ secundário à oclusão de veia da retina⁷ (OVR);
• o tratamento do comprometimento visual devido à neovascularização⁸ coroidal (NVC). Lucentis® é indicado em bebês⁹ prematuros para:
• o tratamento da retinopatia da prematuridade (RP) com zona I (fase 1+, 2+ 3 ou 3+), zona II (estágio 3+) ou RP-PA (RP posterior agressiva).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Tratamento da forma neovascular da DMRI

Na forma neovascular da DMRI, a segurança e a eficácia clínica de Lucentis® foram avaliadas em três estudos randomizados, duplo-mascarados, controlados com injeções ativas ou simuladas*, em pacientes com DMRI neovascular (FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) e FVF3192g (PIER))^{1, 2, 3, 4, 5, 6}. Um total de 1.323 pacientes (879 ativos e 444 controles) foram incluídos nesses estudos⁵.

– Estudo FVF2598g (MARINA) e estudo FVF2587g (ANCHOR)

Nos 24 meses do estudo FVF2598g (MARINA)^1,3, pacientes com NVC minimamente clássica ou oculta sem componente clássico receberam injeções intravítreas mensais de Lucentis® 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas. Um total de 716 pacientes foram incluídos neste estudo (injeções simuladas, 238; Lucentis® 0,3 mg, 238; Lucentis® 0,5 mg, 240).

Nos 24 meses do estudo FVF2587g (ANCHOR)², pacientes com lesões¹⁰ NVC predominantemente clássicas receberam: 1) injeções intravítreas mensais de Lucentis® 0,3 mg e terapia fotodinâmica (TFD) simulada; 2) injeções intravítreas mensais de Lucentis® 0,5 mg e TFD simulada; ou 3) injeções intravítreas simuladas e TFD ativa com verteporfina. TFD com verteporfina ou simulada foi aplicada com a injeção¹ inicial de Lucentis® (ou simulada) e a cada 3 meses se a angiografia¹¹ com fluoresceína mostrasse persistência ou recorrência¹² de vazamento vascular¹³. Um total de 423 pacientes foram incluídos nesse estudo (Lucentis® 0,3 mg, 140; Lucentis® 0,5 mg, 140; TFD com verteporfina,143).

*O procedimento controle de injeção¹ simulada de Lucentis® envolve a anestesia¹⁴ do olho¹⁵ de forma idêntica à injeção¹ intravítrea de Lucentis®. A ponta de uma seringa¹⁶ sem agulha é então pressionada contra a conjuntiva¹⁷ e o êmbolo¹⁸ da seringa¹⁶ sem agulha é empurrado.

Os principais resultados estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 e na Figura 1.

Tabela 1. Resultados no mês 12 e no mês 24 no estudo FVF2598g (MARINA)

^ap < 0,01

Tabela 2. Resultados nos meses 12 e 24 no estudo FVF2587g (ANCHOR)

^ap < 0,01

Figura 1. Alteração média na acuidade visual¹⁹ a partir do início até o mês 24 no estudo FVF2598g (MARINA) e no estudo FVF2587g (ANCHOR): população ITT

Pacientes no grupo tratado com Lucentis® tiveram, em média, crescimento observável mínimo da lesão²¹ NVC. No mês 12 a alteração média na área total da lesão²¹ NVC foi de 0,1 a 0,3 AD para o Lucentis® versus 2,3 a 2,6 AD para os braços controle⁵.

Os resultados de ambos estudos indicaram que o tratamento continuado com ranibizumabe pode ser um benefício também em pacientes que perderam ≥ 15 letras da melhor acuidade visual¹⁹ corrigida (MAVC) no primeiro ano de tratamento⁷.

Em ambos os estudos MARINA e ANCHOR, a melhora na acuidade visual¹⁹ observada com Lucentis® 0,5 mg em 12 meses foi acompanhada por benefícios relatados por pacientes, medidos pelas pontuações do Questionário de Função Visual do Instituto Nacional do Olho¹⁵ (VFQ-25). As diferenças entre Lucentis® 0,5 mg e os dois grupos controle foram avaliadas com valores “p” variando de 0,009 a < 0,0001 ^5,6.

– Estudo FVF3192g (PIER)

O estudo FVF3192g (PIER)^4,8 foi um estudo de dois anos, controlado com injeções simuladas, duplo-mascarado, randomizado²² desenhado para avaliar a segurança e a eficácia de Lucentis® em 184 pacientes com DMRI neovascular (com ou sem componente clássico de NVC). Os pacientes receberam injeções intravítreas de Lucentis® 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeções simuladas uma vez ao mês por 3 doses consecutivas, seguidas por uma dose administrada uma vez a cada 3 meses. A partir do mês 14 do estudo, os pacientes tratados com injeções simuladas foram realocados para começar a receber ranibizumabe e a partir do mês 19, tratamentos mais frequentes foram possíveis. Pacientes tratados com Lucentis® no PIER receberam uma média de 10 tratamentos durante o estudo ^5,8.

O indicador primário de eficácia foi a alteração média na acuidade visual¹⁹ no mês 12 comparado com o início. Em média, após um aumento inicial na acuidade visual¹⁹ (seguida de doses mensais), pacientes que receberam uma dose a cada três meses com Lucentis® perderam acuidade visual¹⁹, retornando ao basal no mês 12 e este efeito foi mantido na maioria dos pacientes tratados com Lucentis® (82%) no mês 24. Dados de um número limitado de indivíduos que foram realocados para receber ranibizumabe após mais de um ano de tratamento com injeções simuladas sugerem que o início precoce do tratamento pode estar associado a uma melhor preservação da acuidade visual^{19 5,8}.

– Estudo FVF3689g(SAILOR)

O estudo FVF3689g (SAILOR)⁹ foi um estudo multicêntrico de um ano, fase IIIb, simples mascarado, em pacientes não tratados e tratados previamente com neovascularização⁸ de coroide²³ secundária à DMRI. O objetivo primário do estudo foi estimar a incidência²⁴ de reações adversas sérias oculares e não oculares em pacientes tratados por 12 meses. No geral, 2.378 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber uma injeção¹ intravítrea com 0,3 mg ou 0,5 mg de ranibizumabe todo mês, por três meses consecutivos seguidos por um retratamento se necessário, não mais que uma vez por mês.

Em resumo, nenhum desequilíbrio entre os dois grupos de dose foi observado na frequência de reações adversas oculares e não oculares. Houve uma tendência estatisticamente não significativa em relação a maiores taxas de acidente vascular cerebral²⁵ no grupo de 0,5 mg comparado ao grupo de 0,3 mg. Os respectivos 95% dos ICs para a taxa de acidente vascular cerebral²⁵ total foram amplos (0,3% para 1,3% para o grupo de 0,3 mg vs 0,7% para 2,0% para o grupo de 0,5 mg). O número de acidentes vasculares²⁶ cerebrais foi pequeno em ambos os grupos de doses, e não há evidências suficientes para concluir (ou excluir) que existe uma diferença real nas taxas de acidente vascular cerebral²⁵ entre os dois grupos de tratamento9. A diferença das taxas de acidente vascular cerebral²⁵ pode ser maior em pacientes com fator de risco²⁷ conhecido para acidente vascular cerebral²⁵, incluindo histórico anterior de acidente vascular cerebral²⁵ ou ataque isquêmicotransitório¹⁰.

Tratamento de deficiência visual devido ao EMD

A eficácia e segurança do Lucentis® foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-mascarados, controlado por simulado ou ativo com duração de 12 meses em pacientes com deficiência visual devido a edema macular⁵ diabético (Estudos D2301 (RESTORE) e D2201 (RESOLVE)). Um total de 496 pacientes (336 ativos e 160 controle) foram incluídos nestes estudos, a maioria tinha diabetes²⁸ tipo II, 28 pacientes tratados com ranibizumabe tinham diabetes²⁸ tipo I.

– Estudo D2301 (RESTORE)

No estudo D2301 (RESTORE)^11,12,13, um total de 345 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular⁵ foram randomizados para receber ou injeção¹ intravítrea inicial de ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação a laser simulada (n = 116), ou ranibizumabe 0,5 mg e fotocoagulação a laser combinados (n = 118), ou injeção¹ simulada e fotocoagulação a laser (n = 111). O tratamento com ranibizumabe foi iniciado com injeções intravítreas mensais e continuado até que a acuidade visual¹⁹ estivesse estável por pelo menos três avaliações mensais consecutivas. O tratamento foi reiniciado, quando houve uma redução da MAVC, devido à progressão do EMD. A fotocoagulação a laser foi aplicada no início no mesmo dia, pelo menos 30 minutos antes da injeção¹ de ranibizumabe e, em seguida, conforme necessário com base em critérios do Estudo de Tratamento Precoce de Retinopatia Diabética⁶ (ETDRS).

Os principais resultados estão resumidos na Tabela 3 e na Figura 2.

Tabela 3. Resultados no mês 12 do estudo D2301 (RESTORE)

^bp < 0,0001, ^cp = 0,0004, ^dp = 0,0001, ^ep = 0,0032, ^fp = 0,0021

Figura 2. Variação média da MAVC do basal ao longo do tempo no estudo D2301 (RESTORE)

BL = linha de base; EPM = erro padrão da média

– Estudo D2301E1 (Extensão do RESTORE)

O estudo de extensão D2301E1 (Extensão do RESTORE)¹⁴ foi um estudo aberto, multicêntrico, de 24 meses de extensão. Duzentos e quarenta (240) pacientes que completaram o estudo principal de 12 meses entraram no estudo de extensão e foram tratados com ranibizumabe 0,5 mg pro re nata (PRN) no mesmo olho¹⁵ que foi selecionado como o olho¹⁵ do estudo no estudo principal. O tratamento foi administrado mensalmente devido a uma redução de acuidade visual¹⁹ por EMD até que a MAVC tenha se mantido estável. Além disso, o tratamento a laser foi administrado, se considerado necessário pelo investigador, e com base nas diretrizes do ETDRS.

Em média, 6,4 injeções de ranibizumabe foram administradas por paciente no período de extensão de 24 meses empacientes que foram tratados com ranibizumabe no estudo principal. Dos 74 pacientes do estudo principal de tratamento a laser, 59 (79%) dos pacientes receberam ranibizumabe, em algum momento durante a fase de extensão. Em média, esses 59 pacientes receberam 8,1 injeções de ranibizumabe por paciente ao longo dos 24 meses do estudo de extensão. As proporções de pacientes que não necessitaram de qualquer tratamento de ranibizumabe durante a fase de extensão foram 19%, 25% e 20% antes de ranibizumabe, antes de ranibizumabe + laser, e antes do grupo de laser, respectivamente. As principais medidas do desfecho estão resumidas na Tabela 4.

Tabela 4. Desfechos no mês 36 no estudo D2301E1 (Extensão do RESTORE)

n O número de pacientes com um valor tanto no basal principal (mês 0) quanto na visita do mês 36.
* Dos 74 pacientes com tratamento anterior a laser, 59 (79%) dos pacientes receberam ranibizumabe no estudo de extensão.

Pontuações VFQ-25 em pacientes que foram previamente tratados com ranibizumabe PRN no estudo principal estabilizaram-se durante a fase de extensão. Aqueles tratados com laser no grupo controle do estudo principal, e que então trocaram o tratamento para ranibizumabe PRN na fase de extensão, demonstraram uma melhoria nas pontuações VFQ-25. O perfil de segurança a longo prazo de ranibizumabe observado neste estudo de extensão de 24 meses é consistente com o perfil de segurança conhecido de Lucentis®.

– Estudo D2201 (RESOLVE)

No estudo D2201 (RESOLVE)^15,11,13, um total de 151 pacientes com acometimento macular central causando deficiência visual foram tratados com ranibizumabe (6 mg/mL, n = 51, 10 mg/mL, n = 51) ou injeção¹ simulada (n = 49); por injeções intravítreas mensais até que os critérios pré-definidos de parada do tratamento fossem atingidos. A dose inicial de ranibizumabe (0,3 mg ou 0,5 mg) poderia ser dobrada em qualquer momento durante o estudo após a primeira injeção¹ se o pesquisador avaliasse que a resposta ao tratamento não foi suficientemente alcançada. O tratamento de resgate com fotocoagulação a laser foi autorizado a partir do mês 3 em ambos os braços de tratamento. O estudo foi composto de duas partes: uma parte exploratória (os primeiros 42 pacientes analisados no mês 6) e uma parte de confirmação (os restantes 109 pacientes analisados no mês 12). Os principais resultados da parte de confirmação do estudo (2/3 dos pacientes) estão resumidos na Tabela 5 e na Figura 3.

Tabela 5. Resultados do mês 12 no estudo D2201 (RESOLVE) (população total do estudo)

^bp < 0,0001, ^gp = 0,0043

Figura 3. Variação média da acuidade visual¹⁹ a partir do basal ao longo do tempo no estudo D2201 (RESOLVE) (população total)

BL = Linha de base; EPM = erro padrão da média

Os pacientes tratados com ranibizumabe apresentaram uma redução contínua na espessura central da retina⁷ (do inglês: central retinal tickness ou CRT). Em 12 meses, a variação média da CRT comparado ao basal foi de - 194 micrômetros para o ranibizumabe versus - 48 micrômetros para o placebo²⁹.

Globalmente, os resultados de segurança ocular e não ocular em pacientes com EMD de ambos estudos D2201 e D2301 foram comparáveis com o perfil de segurança conhecido previamente observado em pacientes com a forma neovascular da DMRI16.

– Estudo D2304 (RETAIN)

No estudo D2304 fase IIIb (RETAIN)^{17, 18, 19, 20}, 372 pacientes comdeficiência visual devido ao EMD foram randomizados para receber injeção¹ intravítrea de:

• ranibizumabe 0,5 mg com concomitante fotocoagulação a laser em um regime tratar e estender (do inglês: treat-and-extend ou TE) (n = 121);
• monoterapia com ranibizumabe 0,5 mg em regime TE (n = 128); ou
• monoterapia com ranibizumabe 0,5 mg em regime pro re nata (PRN) (n = 123).

Em todos os grupos, o tratamento com ranibizumabe foi iniciado com injeções intravítreas mensais e continuou até que a MAVC ficasse estável por pelo menos três avaliações mensais e consecutivas. A fotocoagulação a laser foi administrada no início, no mesmo dia da primeira injeção¹ de ranibizumabe, e depois, se necessária com base em critérios de ETDRS. No regime TE, ranibizumabe foi então administrado pelo tratamento programado em intervalos de 2–3 meses. Em regime PRN, a MAVC foi avaliada mensalmente e o ranibizumabe foi administrado em seguida, durante a mesma visita, se necessário. Em todos os grupos, o tratamento mensal foi reiniciado após a diminuição da MAVC devido à progressão do EMD e continuou até que a MAVC ficasse estável novamente. A duração do estudo foi de 24 meses.

No estudo RETAIN o número de visitas de tratamento programados necessárias pelo regime TE foi 40% menor do que o número de visitas mensais exigidas pelo regime PRN. Em ambos os regimes, mais de 70% dos pacientes foram capazes de manter a MAVC com uma frequência de visita de ≥ 2 meses.

As principais medidas do resultado estão resumidas na Tabela 6.

Tabela 6. Resultados do estudo D 2304 (RETAIN)

^bp < 0,0001

Em estudos de EMD, a melhora da MAVC foi acompanhada por uma redução ao longo do tempo da CRT média em todos os grupos de tratamento.

Não houve diferença nos resultados da MAVC ou da CRT dos pacientes no estudo RETAIN que receberam ou não tiazolidinedionas concomitantes.

– Estudo D2303 (REVEAL)

O estudo D2303 (REVEAL)^31,32 foi um estudo clínico de 12 meses, randomizado²², duplo-cego de fase IIIb, conduzido em pacientes asiáticos. Semelhante ao estudo RESTORE de 12 meses em relação ao desenho do estudo clínico e aos critérios de inclusão/exclusão, 390 pacientes com deficiência visual devido ao edema macular⁵ foram randomizados para receber ou injeção¹ de ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia e fotocoagulação a laser de simulada (n = 133), ou injeção¹ de ranibizumabe 0,5 mg e fotocoagulação a laser (n = 129), ou injeção¹ simulada e fotocoagulação a laser (n = 128). A alteração média na acuidade visual¹⁹ no mês 12 em relação à linha de base foi de + 6,6 letras no grupo da monoterapia de ranibizumabe, + 6,4 letras no grupo do ranibizumabe mais laser e + 1,8 letras no grupo do laser. No geral, os resultados de eficácia e segurança do estudo REVEAL em pacientes asiáticos com EMD são consistentes com os do estudo RESTORE em pacientes caucasianos comEMD.

Tratamento de retinopatia diabética⁶ proliferativa (RDP)

A segurança clínica e a eficácia de Lucentis em pacientes com retinopatia diabética⁶ proliferativa (RDP) foram abordadas no Protocolo S, que avaliou o tratamento com injeções intravítreas de ranibizumabe 0,5 mg, em comparação com panfotocoagulação (PRP). O desfecho primário foi a alteração da acuidade visual¹⁹ média no ano 2. Adicionalmente, mudança na gravidade da retinopatia diabética⁶ foi avaliada com base em fotografias de fundo de olho³⁰ utilizando o score de gravidade de retinopatia diabética⁶ (DRSS).

O Protocolo S foi um estudo de Fase 3 multicêntrico, randomizado²², com controle ativo, de atribuição paralela e de não inferioridade que incluiu 305 pacientes (394 olhos³¹ estudados) com RDP com ou sem EMD no início do estudo e comparou injeções intravítreas de ranibizumabe 0,5 mg ao tratamento padrão com a PRP. Um total de 191 olhos³¹ (48,5%) foram randomizados para ranibizumabe 0,5 mg e 203 olhos³¹ (51,5%) foram randomizados para PRP. Um total de 88 olhos³¹ (22,3%) tinham EMD no início do estudo: 42 (22,0%) e 46 (22,7%) olhos³¹ nos grupos ranibizumabe e PRP, respectivamente.

Neste estudo, a alteração média da acuidade visual¹⁹ no ano 2 foi de +2,7 letras no grupo ranibizumabe, em comparação com 0,7 letras no grupo PRP. A diferença nas médias dos mínimos quadrados foi de 3,5 letras (IC 95%: [0,2 a 6,7]).

No ano 1, 41,8% dos olhos³¹ apresentaram melhora de ≥2 estágios da DRSS quando tratados com ranibizumabe (n = 189) em comparação com 14,6% dos olhos³¹ tratados com PRP (n = 199). A diferença estimada entre o ranibizumabe e o laser foi de 27,4% (IC 95%:[18.9, 35.9]).).

Tabela 7. Melhora ou agravamento no DRSS ≥ 2 ou ≥ 3 estágios no ano 1 no Protocolo S (Método LOCF)

DRSS = escore de gravidade da retinopatia diabética⁶, n = número de pacientes que satisfizeram a condição na consulta, N = número total de olhos³¹ do estudo.

No ano 1 no grupo tratado com ranibizumabe no Protocolo S, a melhora ≥2 estágios no DRSS foi consistente tanto nos olhos³¹ sem EMD no momento basal (39,9%) quanto nos com EMD no momento basal (48,8%).

Uma análise de dados de 2 anos do Protocolo S demonstrou que 42,3% (n=80) dos olhos³¹ no grupo tratado com ranibizumabe apresentaram uma melhoria de ≥ 2 estágios no DRSS em relação aos valores iniciais, em comparação com 23,1%(n=46) dos olhos³¹ no grupo de PRP. No grupo tratado com ranibizumabe, observou-se uma melhora ≥ 2 estágios no DRSS desde o início do estudo em 58,5% (n=24) dos olhos³¹ com EMD na baseline e 37,8% (n=56) olhos³¹ sem EMD na baseline.

O score de gravidade da retinopatia diabética⁶ (DRSS) também foi avaliado em três estudos fase III separados de EMD (ranibizumabe 0,5 mg PRN vs laser) ativos controlados que incluíram um total de 875 pacientes, dos quais aproximadamente 75% eram de origem asiática. Em uma meta-análise desses estudos, 48,4% dos 315 pacientes com score DRSS graduáveis no subgrupo de pacientes com retinopatia diabética⁶ não proliferativa moderadamente grave (RNDP) ou grave apresentaram no início do estudo uma melhora ≥ 2 etapas no DRSS no mês 12 quando tratados com ranibizumabe (n = 192) vs 14,6% dos pacientes tratados com laser (n = 123). A diferença estimada entre o ranibizumabe e o laser foi de 29,9% (IC95%: [20,0, 39,7]). Nos 405 pacientes de DRSS graduáveis com RDNP moderado ou melhor, foi observada uma melhora de ≥ 2 etapas na DRSS em 1,4% e 0,9% dos grupos ranibizumabe e laser, respectivamente.

Tratamento da deficiência visual devido ao edema macular⁵ secundário à OVR^{21, 22, 23, 24}

– Estudo FVF4165g (BRAVO) e estudo FVF4166g (CRUISE)

A segurança e eficácia clínica de Lucentis® em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular⁵ secundário à OVR foram avaliadas nos estudos randomizados, duplo-cego, controlados, BRAVO e CRUISE que recrutaram pacientes com ORVR (n = 397) e OVCR (n = 392), respectivamente. Nos dois estudos, os pacientes receberam injeções intravítreas de ranibizumabe 0,3 mg ou 0,5 mg ou injeção¹ simulada. Após 6 meses, os pacientes no braço controle com injeção¹ simulada foram passados para ranibizumabe 0,5 mg. No estudo BRAVO, a fotocoagulação a laser como tratamento de resgate foi permitida em todos os braços a partir do 3º mês.

Resultados positivos dos estudos BRAVO e CRUISE estão resumidos nas Tabelas 8 e 9 e nas Figuras 4 e 5.

Tabela 8. Resultados no Mês 6 e 12 (BRAVO)

^bp < 0,0001

Figura 4. Alteração média dos valores basais de MAVC ao longo do tempo até o mês 6 e o mês 12 (BRAVO)

BL= linha de base; EPM = erro padrão da média

Tabela 9. Resultados do mês 6 e 12 (CRUISE)

^bp < 0,0001

Figura 5. Alteração média dos valores basais de MAVC ao longo do tempo até o mês 6 e mês 12 (CRUISE)

BL= linha de base; EPM = erro padrão da média

Em ambos os estudos, a melhora da visão²⁰ foi acompanhada por uma diminuição contínua no edema macular⁵ medida pela espessura central da retina⁷.

A melhora da acuidade visual¹⁹ com o tratamento com ranibizumabe nos meses 6 e 12, foi acompanhada de benefícios relatados pelo paciente, medidos pelas subescalas do Questionário do Instituto Nacional do Olho¹⁵ e Função Visual (VFQ-25), subescalas relacionadas às atividades para longe e perto, um desfecho de eficácia secundário pré-especificado. A diferença entre Lucentis® 0,5 mg e o grupo controle foi avaliada no Mês 6, com valores de p de 0,02 a 0,0002.

– Estudo E2401 (CRYSTAL) e estudo E2402 (BRIGHTER)^33,34,35

A segurança e eficácia clínica a longo prazo (24 meses) de Lucentis® em pacientes com deficiência visual devido ao edema macular⁵ secundário à OVR foram avaliadas nos estudos BRIGHTER e CRYSTAL, os quais recrutaram indivíduos com ORVR (n = 455) e OVCR (n = 357), respectivamente. Em ambos os estudos, os pacientes receberam um regime de dose de ranibizumabe 0,5 mg PRN, direcionado por critérios de estabilização individualizados. O BRIGHTER foi um estudo de três braços, randomizado²², controlado ativamente, que comparou ranibizumabe 0,5 mg administrado como monoterapia ou em combinação com fotocoagulação a laser adjuvante, com a fotocoagulação a laser isolada. Após 6 meses, os indivíduos do braço da monoterapia a laser receberam ranibizumabe 0,5 mg. O CRYSTAL foi um estudo de braço único³² com ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia.

As medidas dos resultados-chave dos estudos BRIGHTER e CRYSTAL são apresentadas na Tabela 10 e nas Figuras 6 e 7.

Tabela 10. Resultados do Mês 6 (BRIGHTER) e Mês 24 (BRIGHTER e CRYSTAL)

*O tratamento com ranibizumabe 0,5 mg foi permitido a partir do Mês 6 (24 pacientes foram tratados apenas com laser).
b: p < 0,0001 para ambos os comparadores em BRIGHTER no Mês 6: Lucentis® 0,5 mg vs Laser e Lucentis® 0,5 mg + Laser vs Laser.
bp < 0,0001 para hipótese nula em CRYSTAL, na qual a alteração média no Mês 24 a partir da linha de base é zero.

Figura 6. BRIGHTER: Alteração média da MAVC da linha de base até 24 meses

Figura 7. CRYSTAL: Alteração média da MAVC da linha de base até 24 meses

Ampliar

No BRIGHTER, o tratamento com ranibizumabe 0,5 mg e terapia a laser adjuvante demonstrou não inferioridade em relação à ranibizumabe como monoterapia desde a linha de base até o Mês 24, como avaliado pela alteração média da MAVC. Não houve diferença entre os dois grupos no número de injeções de ranibizumabe administradas durante este período.

Em ambos os estudos, uma redução rápida e significativa na espessura do subcampo da retina⁷ central versus a linha de base,foi observada no Mês 1. Este efeito foi mantido até o Mês 24.

O efeito benéfico do tratamento com ranibizumabe foi semelhante, independente da presença de isquemia³³ retiniana. No BRIGHTER, pacientes com presença (n = 87) ou ausência (n = 35) de isquemia³³ retiniana, e tratados com ranibizumabe como monoterapia, apresentaram uma alteração média a partir da linha de base de +15,4 e +12,9 letras, respectivamente, no mês 24. No CRYSTAL, pacientes com presença (n = 107) ou ausência (n = 109) de isquemia³³ retiniana, tratados com ranibizumabe como monoterapia, apresentaram alteração média a partir da linha de base de +11,1 e +12,9 letras, respectivamente.

O efeito benéfico em termos de melhora visual foi observado em todos os pacientes tratados com ranibizumabe 0,5 mg como monoterapia, independentemente da duração da doença em ambos os estudos BRIGHTER e CRYSTAL. Em pacientes com duração da doença < 3 meses, um aumento na acuidade visual¹⁹ de 13,3 e 10,0 letras foi visto no Mês 1; e 17,7 e 13,2 letras no Mês 24 em BRIGHTER e CRYSTAL, respectivamente. O início do tratamento no momento do diagnóstico³⁴ deve ser considerado.

O perfil de segurança a longo prazo de ranibizumabe, observado nestes estudos de 24 meses, é consistente com o perfil de segurança conhecido de Lucentis®.

Tratamento do comprometimento visual devido à NVC

A partir do Mês 2, todos os pacientes receberam tratamento aberto com ranibizumabe, conforme necessário. O desfecho primário foi avaliado pela melhor alteração na acuidade visual¹⁹ corrigida (MAVC) desde o início até o Mês 2.

Os resultados principais do MINERVA estão resumidos na Tabela 11 e 12 e Figura 8.

Tabela 11. Resultados no Mês 2 (MINERVA)

ESCC = Espessura do subcampo central
a: Um lado p<0,001em comparação com controle simulado

Figura 8. Alteração média da MAVC da linha de base ao longo dos 12 meses (MINERVA)

Tabela 12. Efeito do tratamento geral e efeito do tratamento entre os subgrupos de etiologias de base para a variável primária no Mês 2 (MINERVA)

a Compreende etiologias de NVC que não se enquadram nos outros subgrupos
* Número de pacientes com dados disponíveis na análise

A melhora na visão²⁰ foi acompanhada por uma redução na espessura do subcampo central durante o período de 12 meses. O número médio de injeções de ranibizumabe aplicadas no olho¹⁵ estudado ao longo de 12 meses foi de 5,8 no braço de ranibizumabe contra 5,4 no grupo de pacientes em simulação de ranibizumabe. No braço de simulação, 7 dos 59 pacientes não receberam nenhum tratamento com ranibizumabe no olho¹⁵ estudado durante o período de 12 meses.

Uma tendência nos benefícios relatados pelo paciente, como medida pela pontuação composta NEI VFQ-25, foi observada desde o início até o Mês 2 para os pacientes que recebem tratamento com ranibizumabe em relação ao grupo controle de simulação. Esta tendência manteve-se até ao Mês 12.

O tratamento de deficiência visual decorrente de NVC deve ser determinado individualmente por paciente, com base na atividade da doença. Alguns pacientes podem precisar de apenas uma injeção¹ durante os primeiros 12 meses; outros podem precisar de uma frequência maior de tratamento, inclusive injeções mensais. Em relação a NVC decorrente de miopia³⁷ patológica (MP), muitos pacientes podem precisar de apenas uma ou duas injeções durante o primeiro ano.

Pacientes pediátricos

Cinco pacientes adolescentes com idade entre 12 a 17 anos com comprometimento visual secundário à NVC receberam tratamento aberto com ranibizumabe 0,5 mg no início do estudo seguido por um regime de tratamento individualizado com base na evidência de atividade da doença (por exemplo, comprometimento de AV, fluido intra/sub-retinal, hemorragia³⁸ ou extravasamento de fluido). A mudança na MAVC desde o início até o Mês 12 melhorou em todos os cinco pacientes, variando de 5 a 38 letras (média de 16,6 letras). A melhora na visão²⁰ foi acompanhada por estabilização ou redução da espessura do subcampo central durante o período de 12 meses. O número médio de injeções de ranibizumabe aplicadas no olho¹⁵ estudado ao longo de 12 meses foi de três (vide “Posologia e Modo de Usar – Pacientes pediátricos”).

Tratamento do comprometimento visual devido à NVC secundária devido à Miopia³⁷ Patológica ^{25, 26, 27, 28, 29, 30}

– Estudo F2301(RADIANCE)

A segurança e a eficácia clínica de Lucentis® nos pacientes com comprometimento visual devido à NVC em MP foram avaliadas com base nos dados de 12 meses do estudo randomizado³⁹, duplo-cego, estudo pivotal controlado F2301 (RADIANCE) que foi desenhado para avaliar dois regimes de doses diferentes de 0,5 mg de ranibizumabe recebido como injeção¹ intravítrea, comparados à terapia fotodinâmica com verteporfina TFD (vTFD, terapia fotodinâmica com Visudyne®).

Os 277 pacientes foram randomizados para um dos seguintes braços:

– Estudo G2301 (MINERVA)^36,37

A segurança e eficácia clínica de Lucentis® em pacientes com comprometimento visual devido à NVC secundária a outras etiologias que não DMRI e MP foram avaliadas com base nos dados de 12 meses do estudo pivotal randomizado²², duplo-cego, controlado com simulação G2301 (MINERVA). Devido às múltiplas etiologias de base envolvidas, cinco subgrupos (estrias angióides, retinocoroidopatia pós-inflamatória, coriorretinopatia serosa central, coriorretinopatia idiopática³⁵ e etiologia³⁶ diversa) foram pré-definidos para análise. Neste estudo, 178 pacientes foram randomizados em uma razão de 2:1 para um dos seguintes braços:

• ranibizumabe 0,5 mg no início do estudo, seguido por um regime de dose individualizado baseado na atividade da doença.
• injeção¹ simulada no início do estudo seguido por um regime de tratamento individualizado baseado na atividade da doença.
• Grupo I (ranibizumabe 0,5 mg, regime de dose direcionado pelo critério de “estabilidade” definido como sem mudanças da MAVC, comparadas a duas avaliações mensais precedentes);
• Grupo II (ranibizumabe 0,5 mg, regime de dose direcionado pelo critério de “atividade da doença” definido como comprometimento visual atribuível do fluído intra-ou-sub-retiniano ou ao vazamento ativo devido à lesão²¹ NVC como avaliado pela OCT e/ou FA);
• Grupo III (vPDT – pacientes foram autorizados a receber tratamento com ranibizumabe por 3 meses).

Ao longo dos 12 meses de estudo os pacientes receberam em média, 4,6 injeções (variação 1-11) no Grupo I e 3,5 injeções (variação 1-12) no Grupo II. No Grupo II (em que os pacientes receberam o esquema de tratamento preconizado com base na atividade da doença, vide “Posologia e modo de usar”), 50,9% dos pacientes necessitaram de 1 ou 2 injeções, 34,5% necessitaram de 3 a 5 injeções e 14,7% necessitaram de 6 a 12 injeções durante o período de estudo de 12 meses. No Grupo II, 62,9% dos pacientes não necessitaram de injeções no segundo semestre do estudo.

Os principais resultados do estudo RADIANCE estão resumidos na Tabela 13 e na Figura 9.

Tabela 13. Resultados no 3° mês e no 12° mês (RADIANCE)

*Comparativo com controle até o 3° mês. Os pacientes randomizados para vPDT foram autorizados a receber tratamento com ranibizumabe a partir do 3° mês (no Grupo III, 38 pacientes receberam tratamento com ranibizumabe a partir do 3° mês adiante).
hp < 0,00001 comparado com vPDT controle

Figura 9. Alteração média da MAVC basal ao longo do tempo até 12 meses (RADIANCE)

BL= linha de base
EPM = erro padrão da média

Pacientes randomizados para vPDT foram autorizados a receber o tratamento com ranibizumabe a partir do 3 mês.

A melhora da visão²⁰ foi acompanhada pela redução na espessura central da retina⁷.

Os benefícios relatados pelo paciente foram observados nos grupos que utilizaram ranibizumabe versus o grupo que usou o TFD (com p < 0,05), em relação à melhora dos escores compostos e em uma série de sub-escalas (visão²⁰ geral, atividade próximas, saúde² mental e dependência), no Questionário de Função Visual do Instituto Nacional dos Olhos³¹ (VFQ-25).

Tratamento da Retinopatia da Prematuridade em prematuros

– Estudo H2301 (RAINBOW)

A segurança clínica e a eficácia de Lucentis® 0,2 mg para o tratamento da RP em prematuros foram avaliadas com base nos dados de 6 meses do estudo de superioridade H2301 (RAINBOW), randomizado²², aberto, de 3 braços, de grupos paralelos, que foi desenvolvido para avaliar ranibizumabe 0,2 mg e 0,1 mg administrados como injeções intravítreas em comparação com a terapia a laser. Os pacientes elegíveis tiveram que ter um dos seguintes achados de retina⁷ em cada olho¹⁵:

• Zona I, doença em estágio 1+, 2+, 3 ou 3+; ou
• Zona II, doença em estágio 3+; ou
• Retinopatia da prematuridade agressiva posterior (RP-AP)

Neste estudo, 225 pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 para receber ranibizumabe intravítreo 0,2 mg (n = 74), 0,1 mg (n = 77), ou terapia com laser (n = 74).

O sucesso do tratamento, medido pela ausência de RP ativa e ausência de desfechos estruturais desfavoráveis em ambos os olhos³¹ 24 semanas após o primeiro estudo, foi maior com ranibizumabe 0,2 mg (80,0%) em comparação com a terapia a laser (66,2%). A diferença entre o ranibizumabe 0,2 mg e o laser foi clinicamente relevante com uma razão de probabilidade (OR) de 2,19 (intervalo de confiança de 95% (IC) [0,9932, 4,8235]). O desfecho primário não atingiu significância estatística (ver Tabela 14).

Tabela 14. Resultados da semana 24 (RAINBOW)

A maioria dos pacientes tratados com ranibizumabe 0,2 mg (78,1%) recebeu uma injeção¹ única por olho¹⁵. Dos pacientes restantes tratados com ranibizumabe 0,2 mg que receberam pelo menos um tratamento adicional em um ou ambos os olhos³¹, dois (2,7%) pacientes receberam dois tratamentos adicionais em um ou ambos os olhos³¹. Durante as 24 semanas de estudo, poucos pacientes de 0,2 mg de ranibizumabe mudaram para outra modalidade de tratamento devido à falta de resposta em comparação com o grupo de laser (14,9% vs 24,3%). Desfechos estruturais desfavoráveis foram menos frequentemente relatados para ranibizumabe 0,2 mg (1 paciente, 1,4%) em comparação com a terapia a laser (7 pacientes, 10,1%). Além disso, 75% dos pacientes obtiveram resolução de mais doença em 8 dias com ranibizumabe 0,2 mg comparado a 22,5 dias em pacientes tratados com laser.

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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo Farmacoterapêutico: agentes antineovascularizantes.

Código ATC: S01LA04.

Mecanismo de ação

O ranibizumabe é um fragmento⁴² de anticorpo⁴³ monoclonal recombinante humanizado que tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular¹³ humano A (VEGF-A). Liga-se com alta afinidade às isoformas do VEGF-A (p. ex.: VEGF110, VEGF121 e VEGF165), deste modo prevenindo a ligação do VEGF-A aos seus receptores VEGFR-1 e VEGFR- 2.

Farmacodinâmica

A ligação do VEGF-A aos seus receptores leva à proliferação das células⁴⁴ endoteliais e neovascularização⁸, assim como ao vazamento vascular¹³, os quais acredita-se que contribuem para a progressão da forma neovascular de degeneração macular³ relacionada à idade, para o desenvolvimento da NVC, incluindo NVC secundária à miopia³⁷ patológica ou para o edema macular⁵ causando dano visual na diabetes²⁸ e oclusão de veia da retina⁷.

Farmacocinética

Absorção: Após a administração intravítrea mensal de Lucentis® em pacientes com DMRI neovascular, as concentrações séricas de ranibizumabe foram geralmente baixas, com níveis máximos (Cmáx) geralmente abaixo da concentração de ranibizumabe necessária para inibir a atividade biológica do VEGF a 50% (11 a 27 ng/mL, conforme avaliado em um ensaio de proliferação celular in vitro). A Cmáx foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dose de 0,05 a 1,0 mg/olho¹⁵. Após a administração intravítrea mensal de Lucentis® 0,5 mg/olho¹⁵, a Cmax sérica de ranibizumabe, alcançada cerca de 1 dia após a administração, é prevista geralmente entre 0,79 e 2,90 ng/mL, e Cmin é prevista geralmente entre 0,07 e 0,49 ng/mL. Concentrações séricas de ranibizumabe em pacientes com EMD e OVR foram semelhantes às observadas em pacientes com DMRI neovascular.

Distribuição e eliminação: Baseado na análise da farmacocinética da população e no desaparecimento do ranibizumabe no soro⁴⁵ de pacientes com DMRI neovascular tratados com dose de 0,5 mg, a média da meia-vida de eliminação vítrea de ranibizumabe é de aproximadamente 9 dias. Espera-se que a exposição sérica de ranibizumabe seja aproximadamente 90.000 vezes mais baixa que a exposição vítrea de ranibizumabe.

Populações especiais

População Pediátrica (bebês⁹ prematuros com RP): Após a administração intravítrea de Lucentis® em bebês⁹ prematuros com RP, em uma dose de 0,2 mg (por olho¹⁵), as concentrações séricas de ranibizumabe foram superiores às observadas em doentes adultos com DMRI da fase neovascular que receberam 0,5 mg em um olho¹⁵. Com base numa análise farmacocinética populacional, as diferenças na Cmax e AUC⁴⁶ inf foram aproximadamente 16 vezes e 12 vezes superiores, respectivamente. A aparente meia-vida sistêmica foi de aproximadamente 6 dias. Nesta análise, não foi determinada a relação entre as concentrações sistêmicas de ranibizumabe e as concentrações sistêmicas de VEGF.

Insuficiência renal⁴⁷: Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Lucentis® em pacientes com insuficiência renal⁴⁷. Em uma análise farmacocinética da população de pacientes com DMRI neovascular, 68% (136 de 200) tinham insuficiência renal⁴⁷ (46,5% leve [50 a 80 mL/min], 20% moderada [30 a 50 mL/min] e 1,5% severa [<30 mL/min]). Em pacientes com OVR, 48,2% (253 de 525) tinham insuficiência renal⁴⁷ (36,4% leve, 9,5% moderada e 2,3% grave). O clearance (depuração) sistêmico⁴⁸ foi ligeiramente mais baixo, mas não foi clinicamente significante

Insuficiência hepática⁴⁹: Não foram conduzidos estudos formais para verificar a farmacocinética de Lucentis® em pacientes com insuficiência hepática⁴⁹.

Dados de segurança pré-clínicos

A administração intravítrea bilateral de ranibizumabe em macacos cynomolgus de doses entre 0,25 mg/olho¹⁵ e 2,0 mg/olho¹⁵ uma vez a cada 2 semanas por até 26 semanas resultou em efeitos oculares dose-dependentes.

Intraocularmente, ocorreram aumentos, dose-dependentes, do flare da câmara anterior⁵⁰ e do número de células⁴⁴, com um pico 2 dias após a injeção¹. A gravidade da resposta inflamatória geralmente diminuiu com injeções subsequentes ou durante a recuperação. No segmento posterior ocorreram infiltrações celulares vítreas e moscas volantes, que também tenderam a ser dose-dependentes e geralmente persistiram até o fim do período de tratamento. Na semana 26 do estudo, a gravidade da inflamação⁵¹ vítrea aumentou com o número de injeções. Entretanto, evidências de reversibilidade foram observadas após a recuperação. A natureza e o tempo da inflamação⁵¹ do segmento posterior são sugestivos de uma resposta imuno-mediada por anticorpos⁵², que pode ser clinicamente irrelevante. Formação de catarata⁵³ foi observada em alguns animais após um período relativamente longo de inflamação⁵¹ intensa, sugerindo que alterações do cristalino⁵⁴ foram secundárias à inflamação⁵¹ grave. Um aumento transitório na pressão intraocular⁵⁵ pós-dose foi observado após injeções intravítreas, independente da dose.

Alterações oculares microscópicas foram relacionadas à inflamação⁵¹ e não indicam processos degenerativos⁵⁶. Alterações inflamatórias granulomatosas foram observadas no disco óptico⁵⁷ de alguns olhos³¹. Essas alterações no segmento posterior diminuíram e em algumas instâncias foram resolvidas durante o período de recuperação. Após a administração intravítrea não foram detectados sinais⁵⁸ de toxicidade⁵⁹ sistêmica. Foram encontrados anticorpos⁵² ao ranibizumabe no soro⁴⁵ e no vítreo⁶⁰ em um grupo de animaistratados.

Nenhum dado de carcinogenicidade e mutagenicidade está disponível.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade ao princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes. Pacientes com infecções⁶¹ oculares ou perioculares ativas ou suspeitas. Pacientes com inflamação⁵¹ intraocular ativa.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Reações relacionadas às injeções intravítreas‌

Injeções intravítreas, incluindo aquelas com Lucentis®, têm sido associadas com endoftalmite, inflamação⁵¹ intraocular, descolamento de retina⁷ regmatogênico, ruptura da retina⁷ e catarata⁵³ traumática iatrogênica⁶² (vide “Reações Adversas”). Técnicas de injeção¹ asséptica apropriadas devem sempre ser utilizadas na administração de Lucentis®. Além disso, pacientes devem ser monitorados durante a semana seguinte à injeção¹ para permitir um tratamento precoce caso ocorra uma infecção⁶³. Os pacientes devem ser orientados a relatar quaisquer sintomas⁶⁴ sugestivos de endoftalmite ou qualquer dos eventos mencionados acima sem atraso.

Aumentos na pressão intraocular⁵⁵

Em adultos aumentos transitórios na pressão intraocular⁵⁵ (PIO) têm sido observados nos primeiros 60 minutos após a injeção¹ de Lucentis® (vide “Reações Adversas”). Aumentos sustentados da pressão intraocular⁵⁵ (PIO) também têm sido relatados. Tanto a pressão intraocular⁵⁵ quanto a perfusão da cabeça do nervo óptico⁶⁵, devem ser apropriadamente monitoradas e controladas.

Os pacientes devem ser informados dos sintomas⁶⁴ e potenciais reações adversas além de, serem instruídos a informar ao médico sobre o aparecimento de possíveis sinais⁵⁸ oculares como dor no olho¹⁵ ou desconforto aumentado, piora da vermelhidão, visão²⁰ desfocada ou diminuída, o aumento do número de partículas pequenas na visão²⁰ ou o aumento da sensibilidade à luz (vide “Reações Adversas”).

Eventos tromboembólicos arteriais

Existe um risco potencial de eventos tromboembólicos arteriais após o uso intravítreo de inibidores de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular¹³). Em estudos de fase III da forma neovascular da DMRI, as frequências totais de eventos tromboembólicos arteriais foram similares entre ranibizumabe e o controle. Uma taxa de acidente vascular cerebral²⁵ numericamente maior foi observada em pacientes tratados com ranibizumabe 0,5 mg comparado com ranibizumabe 0,3 mg ou controle, entretanto, as diferenças não foram estatisticamente significantes. A diferença nas taxas de acidente vascular cerebral²⁵ pode ser maior em pacientes com fator de risco²⁷ conhecido para o acidente vascular cerebral²⁵, incluindo histórico de acidente vascular cerebral²⁵ anterior ou ataque isquêmico⁶⁶ transitório. Portanto, estes pacientes devem ser cuidadosamente avaliados por seus médicos se o tratamento com Lucentis® é adequado e se os benefícios sobrepõem o potencial risco.

Imunogenicidade

Assim como todas as proteínas⁶⁷ terapêuticas existe um potencial de imunogenicidade com Lucentis®. Uma vez que existe um potencial para uma exposição sistêmica aumentada em indivíduos com EMD, um risco aumentado de desenvolver hipersensibilidade nessa população de pacientes não pode ser excluído. Os pacientes também devem ser instruídos a informar ao médico se uma inflamação⁵¹ intraocular aumenta em gravidade, o que pode ser um sinal⁶⁸ clínico atribuível à formação de anticorpos⁵² intraoculares.

Tratamento bilateral

Dados disponíveis não sugerem um aumento no risco de reações adversas sistêmicas com o tratamento bilateral.

População de pacientes com dados limitados

Lucentis® não foi estudado em pacientes com infecções⁶¹ sistêmicas ativas ou em pacientes com condições oculares simultâneas como descolamento de retina⁷ ou buraco macular.

Existe apenas uma experiência limitada no tratamento de indivíduos com EMD devido à diabetes²⁸ tipo I. Também não há experiência de tratamento com Lucentis® empacientes diabéticos com HbA1c⁶⁹ acima de 12% e hipertensão⁷⁰ não controlada. Essa falta de informação deve ser considerada pelo médico ao tratar esses pacientes.

Não há dados suficientes para concluir sobre o efeito de Lucentis® em pacientes com OVR apresentando perda de função visual isquêmicairreversível.

Em pacientes com MP, existem dados limitados sobre o efeito de Lucentis® em pacientes que já foram submetidos ao tratamento mal sucedido com a terapia fotodinâmica com verteporfina (vTFD). Alémdisso, enquanto um efeito consistente foi observado em indivíduos com lesões¹⁰ subfoveais e justafoveais, não há dados suficientes para concluir sobre o efeito de Lucentis® emindivíduos com MP com lesões¹⁰ extrafoveais.

Ruptura do epitélio⁷¹ pigmentado na retina⁷

Um dos fatores de risco associado ao desenvolvimento da ruptura do epitélio⁷¹ pigmentar da retina⁷ após a terapia com anti- VEGF na DMRI neovascular e potencialmente também em outras formas de neovascularização⁸ coroidal, inclui a presença de descolamentos do epitélio⁷¹ pigmentar grandes em volume e/ou altura. Portanto, ao iniciar a terapia comranibizumabe, precaução deve ser utilizada em pacientes com esse fator de risco²⁷ para a ruptura do epitélio⁷¹ pigmentar da retina⁷.

Descolamento da retina⁷

O tratamento deve ser descontinuado em pacientes que apresentam descolamento de retina⁷ regmatogênico ou buraco macular (estágios 3 ou 4).

Uso concomitante de outros anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular¹³)

Lucentis® não deve ser administrado simultaneamente com outros medicamentos anti-VEGF (sistêmicos⁷² ou oculares).

Suspensão do tratamento com Lucentis®

A dose deve ser suspensa e o tratamento não deverá ser retomado antes da próxima consulta médica, no caso de eventos como:

• diminuição da acuidade visual¹⁹ corrigida (MAVC) de ≥ 30 letras em comparação com a acuidade visual¹⁹ anteriormente avaliada;
• pressão intraocular⁵⁵ de ≥ 30 mmHg;
• ruptura da retina⁷;
• hemorragia³⁸ subretiniana envolvendo o centro da fóvea, ou, se o tamanho da hemorragia³⁸ for ≥ 50% da área total da lesão²¹;
• realização ou planejamento de cirurgia intraocular dentro dos 28 dias anteriores ou posteriores.

Gravidez⁷³

Não existem dados clínicos disponíveis de exposição de grávidas ao ranibizumabe.

Estudo em macacos cynomolgus não indicou efeitos prejudiciais diretos ou indiretos relacionados à gravidez⁷³ ou ao desenvolvimento embrionário/fetal (vide “Dados de segurança pré-clínicos”). A exposição sistêmica ao ranibizumabe é baixa após administração ocular, mas devido ao seu mecanismo de ação, o ranibizumabe deve ser considerado como potencialmente teratogênico⁷⁴ e embrio-fetotóxico. Portanto, o ranibizumabe não deve ser usado durante a gravidez⁷³ a menos que o benefício esperado supere o risco potencial para o feto⁷⁵. Para as mulheres que desejam engravidar e têm sido tratadas com ranibizumabe, é recomendável esperar pelo menos 3 meses após a última dose de ranibizumabe antes de engravidar.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez⁷³ C, portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Dados em animais

Em macacas grávidas, a administração intravítrea de ranibizumabe não provocou toxicidade⁵⁹ ou teratogenicidade no desenvolvimento, e não teve efeito sobre o peso ou estrutura da placenta. No entanto, devido a restrições ditadas pela via de administração intravítrea, as doses utilizadas no estudo não atingiram a toxicidade⁵⁹ materna, mas atingiram um múltiplo (até 100 vezes) em relação à exposição sistêmica humana.

A ausência de efeitos mediados pelo ranibizumabe no desenvolvimento embriofetal está plausivelmente relacionada à incapacidade do fragmento⁴² de ligação ao antígeno⁷⁶ (Fab) de atravessar a placenta devido à ausência de uma região Fc. No entanto, foi descrito um caso com altos níveis séricos de ranibizumabe e presença de ranibizumabe em soro⁴⁵ fetal, sugerindo que o anticorpo⁴³ anti-ranibizumabe atuou como proteína transportadora (contendo a região Fc) para o ranibizumabe, diminuindo a depuração sérica materna e possibilitando a transferência placentária. As investigações de desenvolvimento embrionário-fetal foram realizadas em animais prenhes saudáveis, e doenças (como diabetes²⁸) podem modificar a permeabilidade⁷⁷ da placenta em relação a um fragmento⁴² Fab.

Lactação⁷⁸

Não há dados disponíveis sobre a presença de ranibizumabe no leite humano, os efeitos do ranibizumabe no lactente⁷⁹ amamentado ou os efeitos do ranibizumabe na produção de leite/excreção. Como medida de precaução, a amamentação⁸⁰ não é recomendada durante o tratamento com Lucentis®.

Fertilidade

Mulheres com potencial reprodutivo devem usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com ranibizumabe.

Infertilidade⁸¹

Não há dados de fertilidade disponíveis

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

O procedimento de tratamento com Lucentis® pode induzir alterações visuais temporárias, que podem afetar a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas (vide “Reações adversas”). Pacientes que apresentarem esses sintomas⁶⁴ não devemdirigir veículos e/ou operar máquinas até que essas alterações visuais temporárias diminuam.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados estudos formais de interação.

Em estudos clínicos para o tratamento de deficiência visual devido ao EMD, o resultado com relação à acuidade visual¹⁹ ou a espessura central da retina⁷ em pacientes tratados com Lucentis® não foi afetado pelo tratamento concomitante com tiazolidinedionas (vide “Resultados de eficácia”).

Para o uso conjunto de fotocoagulação a laser e Lucentis® em EMD ou OVR vide “Resultados de eficácia” e “Posologia e modo de usar”.

Incompatibilidades‌

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Armazenar o produto sob refrigeração (entre 2 e 8 °C). Não congelar. Mantenha o frasco-ampola na embalagem externa para protegê-lo da luz. O prazo de validade é de 36 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Lucentis® é uma solução límpida a levemente opalescente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar‌

Lucentis® deve ser aplicado em hospitais, clínicas oftalmológicas especializadas ou salas de cirurgia ambulatorial⁸², sob visão²⁰ de microscópio, com o adequado monitoramento do paciente. Sua administração deve ser realizada somente por profissionais habilitados.

Assim como todos os medicamentos de uso parenteral, Lucentis® deve ser inspecionado visualmente para verificação de material particulado e descoloração antes da administração.

O procedimento de injeção¹ deve ser conduzido sob condições assépticas, que inclui o uso de desinfecção⁸³ cirúrgica das mãos⁸⁴, luvas estéreis, um campo cirúrgico estéril e um espéculo⁸⁵ de pálpebra estéril (ou equivalente) e o equipamento de paracentese⁸⁶ estéril deve estar disponível como medida de precaução. O histórico médico do paciente para reações de hipersensibilidade deve ser cuidadosamente avaliado antes de realizar o procedimento intravítreo (vide “Contraindicações”). Adequada anestesia¹⁴ e um microbicida tópico⁸⁷ de amplo espectro para desinfetar a pele⁸⁸ periocular, pálpebra e superfície ocular devem ser administrados antes da injeção¹.

Em adultos, a agulha de injeção¹ deve ser inserida a 3,5 a 4,0 mm posterior ao limbo, dentro da cavidade vítrea, evitando o meridiano horizontal e apontando para o centro do globo. O volume da injeção¹ de 0,05 mL é, então, injetado; o local de injeção¹ na esclera⁸⁹ deve ser alternado para injeções subsequentes.

Em bebês⁹ prematuros, a agulha da injeção¹ deve ser inserida 1,0 a 2,0 mm posterior ao limbo, com a agulha apontando para o nervo óptico. O volume de injeção¹ de 0,02 mL é então injetado.

Cada frasco-ampola é para ser utilizado uma única vez.

O frasco é estéril. Não utilize o frasco se a embalagem estiver danificada. A esterilidade⁹⁰ do frasco não pode ser garantida, a menos que o lacre da embalagem permaneça intacto. Não utilize o frasco se a solução estiver descolorida, turva ou contenha partículas.

Para preparar Lucentis® para a administração intravítrea, siga as instruções:

A.	Antes da retirada, remova a tampa do frasco-ampola e limpe o septo (com algodão embebido em álcool 70%, por exemplo) Encaixe a agulha com filtro de 5 micrômetros (fornecida) na seringa16 de 1 mL usando técnicas assépticas. Empurre a agulha não perfurante com filtro no centro da tampa do frasco-ampola até a agulha tocar o canto do fundo do frasco-ampola. Retire todo o líquido do frasco-ampola mantendo o frasco-ampola na posição vertical, levemente inclinado para facilitar a completa retirada.
B.	Assegure que o êmbolo18 está puxado o suficiente quando esvaziar o frasco- ampola a fim de esvaziar completamente a agulha com filtro. Deixe a agulha não perfurante com filtro no frasco-ampola e desconecte a seringa16. A agulha com filtro deve ser descartada após a retirada do conteúdo do frasco-ampola e não deve ser usada para a injeção1 intravítrea.
C.	Encaixe a agulha de injeção1 asséptica firmemente na seringa16. Cuidadosamente, remova a tampa da agulha de injeção1 semdesconectá-la da seringa16. Nota: Segure no centro da agulha de injeção1 enquanto retira a tampa.
D.	Cuidadosamente, retire o ar da seringa16 e ajuste a dose na marca apropriada na seringa16. A dose para adultos é de 0,05. A dose para prematuros é 0,02mL. A seringa16 está pronta para injeção1. Nota: Não limpe a agulha de injeção1. Não puxe de volta o êmbolo18.
	Após a injeção1, não tampe a agulha ou retire-a da seringa16. Descarte a seringa16 utilizada junto com a agulha em um recipiente de descarte de objetos cortantes ou de acordo com as exigênciaslocais.

Posologia

Frasco de uso único somente para injeção¹ intravítrea apenas. O uso de mais de uma injeção¹ por frasco pode levar à contaminação do produto e subsequente infecção⁶³ ocular.

Lucentis® deve ser administrado por um oftalmologista⁹¹ qualificado com experiência em injeções intravítreas.

Adultos: A dose recomendada de Lucentis® em adultos é de 0,5 mg administrada como injeção¹ intravítrea única. Isto corresponde a um volume injetado de 0,05 mL. O intervalo entre as duas doses injetadas no mesmo olho¹⁵ deve ser de no mínimo 4 semanas.

Bebês⁹ prematuros: A dose recomendada para o Lucentis® em bebês⁹ prematuros é de 0,2 mg administrada como uma única injeção¹ intravítrea. Isso corresponde a um volume de injeção¹ de 0,02 mL. O tratamento da RP é iniciado com uma dose única e pode ser administrado bilateralmente no mesmo dia. No total, podem ser administradas até três injeções por olho¹⁵ no período de seis meses após o início do tratamento, se houver sinais⁵⁸ de atividade da doença. A maioria dos pacientes (78%) no estudo clínico recebeu uma injeção¹ por olho¹⁵. A administração de mais de três injeções não foi estudada. O intervalo entre duas doses injetadas no mesmo olho¹⁵ deve ser de no mínimo 4 semanas.

População alvo geral:

– Tratamento da forma neovascular da DMRI, EMD, RDP, edema macular⁵ secundário a OVR, NVC ou NVC secundária a MP.

O tratamento é iniciado com uma injeção¹ por mês até que a acuidade visual¹⁹ máxima seja atingida e/ou não haja sinais⁵⁸ de atividade da doença.

Depois disso, os intervalos de monitoração e tratamento devem ser determinados pelo médico e deverão ser baseados na atividade da doença, bem como avaliado por meio da acuidade visual¹⁹ e/ou parâmetros anatômicos.

O monitoramento da atividade da doença pode incluir exame clínico, teste funcional ou técnicas de imagem(por exemplo, tomografia de coerência óptica ou angiofluoresceinografia⁹²).

Se os pacientes começaram o tratamento em regime de tratar-e-estender por exemplo, os intervalos de tratamento podem ser estendidos gradualmente até que os sinais⁵⁸ de atividade da doença ou deficiência visual se repitam. O intervalo de tratamento deve ser estendido por duas semanas de cada vez na forma neovascular da DMRI e na oclusão de veia central da retina⁷ (OVCR), ou por um mês de cada vez para o EMD e oclusão de ramo de veia da retina⁷ (ORVR). Se aatividade da doença é recorrente, o intervalo de tratamento deve ser reduzido adequadamente.

O tratamento do comprometimento visual devido à NVC deve ser determinado individualmente, por paciente, baseado na atividade da doença. Alguns pacientes podem apenas necessitar de uma injeção¹ durante os primeiros 12 meses, outros pacientes podem necessitar de tratamento mais frequente, incluindo uma injeção¹ mensal. No tratamento do comprometimento visual devido à NVC secundária a MP muitos pacientes podem apenas necessitar de uma ou duas injeções durante o primeiro ano, enquanto alguns pacientes podem necessitar tratamento mais frequente (vide “Resultados de eficácia”).

– Lucentis® e fotocoagulação a laser no EMD e na OVR

Lucentis® tem sido utilizado concomitantemente com fotocoagulação a laser em estudos clínicos (vide “Resultados de eficácia”). Quando administrado no mesmo dia, Lucentis® deve ser administrado pelo menos 30 minutos após a fotocoagulação a laser. Lucentis® pode ser administrado em pacientes que receberam fotocoagulação a laser anteriormente.

– Tratamento da RP em prematuros

O tratamento em bebês⁹ prematuros é iniciado com uma única injeção¹. Outro tratamento pode ser administrado se houver sinais⁵⁸ de atividade da doença.

Populações especiais

Insuficiência renal⁴⁷: Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal⁴⁷ (vide “Farmacocinética”).

Insuficiência hepática⁴⁹: Lucentis® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática⁴⁹. Entretanto, como a exposição sistêmica é insignificante, nenhuma medida especial é considerada necessária nesta população.

Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia de Lucentis® em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade para outras indicações que não a retinopatia da prematuridade não foram estabelecidas. O uso de Lucentis® em crianças e adolescentes entre 12 e 17 anos não é recomendado.

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais): Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes idosos.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança População com a forma neovascular da DMRI

Um total de 1.315 pacientes fizeram parte da população de segurança em três estudos controle de fase III para a forma neovascular da DMRI (FVF2598g(MARINA), FVF2587g(ANCHOR) e FVF3192g (PIER)), com24 meses de exposição ao Lucentis® e 440 pacientes foram tratados com a dose recomendada de 0,5 mg.

Reações adversas graves relacionadas ao procedimento de injeção¹ incluíram endoftalmite, descolamento de retina⁷ regmatogênico, ruptura da retina⁷ e catarata⁵³ traumática iatrogênica⁶² (vide “Advertências e precauções”).

Outras reações oculares graves observadas entre os pacientes tratados com Lucentis® incluíram inflamação⁵¹ intraocular e aumento da pressão intraocular⁵⁵ (vide “Advertências e precauções”).

As reações adversas listadas a seguir, na Tabela 15, ocorreram numa proporção mais alta (pelo menos 2 pontos percentuais) em pacientes que receberam tratamento com Lucentis® 0,5 mg do que naqueles pacientes que receberam tratamento controle (injeções simuladas, como definido em “Resultados de Eficácia”, ou terapia fotodinâmica [TFD] com verteporfina) no conjunto de dados dos três estudos controlados da forma neovascular da DMRI. Estas foram, portanto, consideradas reações adversas potenciais relacionados ao medicamento. Os dados de segurança descritos a seguir também incluem todas as reações adversas suspeitas de estarem pelo menos potencialmente relacionadas ao procedimento de injeção¹ ou ao medicamento nos 440 pacientes com forma neovascular da DMRI tratados com 0,5 mg de Lucentis®.

População com EMD

A segurança do Lucentis® foi estudada em um estudo com simulação controlada de um ano (RESOLVE) e em um estudo laser controlado de um ano (RESTORE) conduzidos, respectivamente, com 102 e 235 pacientes com deficiência visual devido ao EMD tratados com ranibizumabe (vide “Resultados de eficácia”). A reação de infecção⁶³ do trato urinário⁹³, na categoria de frequência comum, preencheu os critérios de reação adversa da tabela abaixo; de maneira diferente as reações adversas oculares e não oculares nos estudos RESOLVE e RESTORE foram relatadas com uma frequência e gravidade semelhantes às observadas nos estudos com a forma neovascular da DMRI.

População de RDP

A segurança de Lucentis empacientes com retinopatia diabética⁶ proliferativa foi estudada até 24 meses no Protocolo S, incluindo 191 pacientes tratados com ranibizumabe (ver item 2. Resultados de Eficácia). Os eventos oculares e não oculares observados foram consistentes com o que seria esperado numa população de pacientes diabéticos com retinopatia diabética⁶, ou foram notificados com uma frequência e gravidade semelhantes aos observados em ensaios clínicos⁹⁴ anteriores com Lucentis.

População com OVR

A segurança do Lucentis® foi estudada em dois estudos de 12 meses (BRAVO e CRUISE) conduzidos, respectivamente, com 264 e 261 pacientes tratados com ranibizumabe com deficiência visual devido a edema macular⁵ secundário em ORVR e OVCR, respectivamente (vide “Resultados de eficácia). Reações oculares e não oculares nos estudos BRAVO e CRUISE foram relatadas com uma frequência e gravidade semelhantes às observadas nos estudos coma⁹⁵ forma neovascular da DMRI.

População com NVC

A segurança de Lucentis® foi estudada em um estudo clínico de 12 meses (MINERVA), que incluiu 171 pacientes com comprometimento visual devido à NVC tratados com ranibizumabe (vide “Resultados de Eficácia”). O perfil de segurança nestes pacientes foi consistente com os observados em estudos clínicos anteriores comLucentis®.

População com MP

Dados de segurança de 6 meses de Lucentis® de um estudo clínico de 12 meses (F2301), o qual incluiu 224 pacientes tratados com ranibizumabe com deficiência visual devido à NVC secundária a MP (vide “Resultados de Eficácia”), foram avaliados. Eventos oculares e não oculares neste estudo clínico foram relatados com a frequência e gravidade similares a aqueles vistos nos estudos clínicos da forma neovascular da DMRI.

Tabela de resumo das reações adversas dos estudos clínicos

As reações adversas medicamentosas dos estudos clínicos estão listadas por sistema classe-órgão MedDRA. Dentro de cada sistema classe-órgão, as reações adversas medicamentosas são classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas medicamentosas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa àdroga é baseada na seguinte convenção (CIOMS III): muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100, < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) e muito raro (< 1/10.000).

Tabela 15 - Reações adversas a medicamentos dos estudos clínicos

*** Observado apenas na população com EMD

Uma meta-análise de dados de segurança agrupados a partir de estudos globais, duplo-mascarados, randomizados, completos, demonstrou uma taxa maior de incidência²⁴ de feridas não graves e não oculares provenientes de infecção⁶³/inflamação⁵¹ em pacientes com EMD tratados com Lucentis® 0,5 mg (1,85/100 pacientes-ano) em comparação com o grupo controle (0,27/100 pacientes-ano). A relação com Lucentis® permanece desconhecida.

População de Retinopatia da Prematuridade (RP) - População pediátrica

A segurança de Lucentis® 0,2 mg foi estudada no ensaio clínico de 6 meses (RAINBOW), que incluiu 73 prematuros tratados com ranibizumabe com RP (ver Estudos clínicos). Os eventos oculares observados no estudo RAINBOW foram consistentes com os observados em adultos tratados com ranibizumabe 0,5 mg. Em geral, os eventos não oculares neste estudo foram consistentes com o que seria esperado para essa população de pacientes com múltiplas comorbidades¹¹⁹ devido à prematuridade. O perfil de segurança em longo prazo em prematuros ainda não foi estabelecido.

Atenção: este produto é um medicamento que tem uma Nova Indicação Terapêutica¹²⁰ no País e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa."

SUPERDOSE

Casos de superdose acidental (injeção¹ de volumes maiores do que o recomendado de 0,05 mL de Lucentis®) foram relatados nos estudos clínicos da forma neovascular da DMRI e após comercialização. As reações adversas mais frequentes associadas com estes casos relatados foram aumento da pressão intraocular⁵⁵ e dor no olho¹⁵. Se ocorrer superdose, a pressão intraocular⁵⁵ deve ser monitorada e tratada, caso seja considerado necessário pelo médico.

Em estudos clínicos, doses de até 2 mg de Lucentis® em um volume de injeção¹ de 0,05 mL a 0,10 mL foram administradas em pacientes com forma neovascular de DMRI e EMD. O tipo e a frequência das reações adversas oculares e sistêmicas foram consistentes com aquelas relatadas para dose de 0,5 mg (em 0,05 mL) de Lucentis®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS – 1.0068.1056
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 São Paulo - SP
CNPJ:56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça

SAC 0800 888 3003