Inseris XR (Bula do profissional de saúde)
APSEN FARMACEUTICA S/A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Inseris XR®
cloridrato de trazodona
Comprimidos 150 mg ou 300 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido revestido de liberação prolongada 24 horas
Caixas com 10 e 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Inseris XR® 150 mg contém:
cloridrato de trazodona (equivalente a 136,6 mg de trazodona) | 150 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: fosfato de hidroxipropildiamido, hipromelose, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
Cada comprimido de Inseris XR® 300 mg contém:
cloridrato de trazodona (equivalente a 273,2 mg de trazodona) | 300 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: fosfato de hidroxipropildiamido, hipromelose, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE1
INDICAÇÕES
Inseris XR® cujo princípio ativo é o cloridrato de trazodona, é indicado para o tratamento de episódios de transtorno depressivo maior.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Sheehan e cols. avaliaram a eficácia, a segurança e os benefícios clínicos da formulação de trazodona de liberação prolongada (comprimidos de liberação prolongada 24 horas nas concentrações 150 e 300 mg) no tratamento do transtorno depressivo em um estudo clínico duplo-cego que randomizou 412 pacientes para receber trazodona ou placebo2. A dose de trazodona foi titulada a cada três ou quatro dias, ao longo de duas semanas, com incrementos de 75 mg a partir de uma dose diária de 150 mg até a dose máxima de 375 mg. A seguir, os pacientes continuaram em tratamento por seis semanas; ajustes adicionais de dose foram permitidos com base na eficácia e na tolerabilidade. O desfecho primário foi a mudança no escore total de 17 itens da Escala de Depressão Hamilton (HAMD-17) da fase basal até a última visita do estudo; os desfechos secundários incluíram os respondedores e remitentes na HAMD, a mudança na condição basal da Escala de Depressão Montgomery-Asberg (MADRS), respondedores no Clinical Global Impression-improvement of Illness (CGI-I), respondedores no Patient Global Impression- Improvement of Illness (PGI-I), CGI-I e PGI-I na última visita do estudo, a qualidade do sono (qualidade geral do sono, problemas em adormecer, despertar durante a noite) e descontinuação devido à ausência de eficácia. A média de idade dos pacientes na fase basal foi de 43.9 (DP: 13.1) anos; 260 de 406 (64.0%) eram mulheres e 279 de 406 (68.7%) eram caucasianos. A tabela a seguir mostra as principais características clínicas dos pacientes na fase basal.
|
Trazodona |
Placebo2 |
Escore total HAMD-17 |
23.2 |
22.4 |
Escore total MADRS |
32.6 |
31.9 |
Clinical Global Impression (n) |
Levemente enfermo: 0 |
Levemente enfermo: 1 (0.5%) |
Moderadamente enfermo: 95 (47.0%) | Moderadamente enfermo: 115 (56.4%) | |
Marcadamente enfermo: 104 (51.5%) | Marcadamente enfermo: 104 (51.5%) | |
Severamente enfermo: 3 (1.5%) | Severamente enfermo: 3 (1.5%) |
Não houve diferenças marcantes entre os grupos de tratamento no que diz respeito à distribuição demográfica populacional, histórico de depressão e parâmetros de depressão da fase basal. Do final do período de titulação de dose até o final do período de seis semanas de tratamento, a média da dose máxima diária na população com intenção de tratamento foi de 310 mg para o grupo de tratamento ativo e 355 mg para o grupo placebo2. A tabela a seguir mostra os resultados dos parâmetros de eficácia primários e secundários em antidepressivos na população Intent To Treat (m-ITT) modificada.
Parâmetro primário |
Trazodona |
Placebo2 |
Valor de P |
Alteração no escore total HAMD-17 da fase basal |
|||
N |
202 |
204 |
|
Média (desvio padrão) |
-11.4 (8.2) |
-9.3 (7.9) |
0.012 |
Parâmetros secundários |
Trazodona |
Placebo2 |
Valor de P |
Alteração no escore total MADRS |
|||
N |
178 |
182 |
|
Média (desvio padrão) |
-16.6 (11.3) |
-14.1 (11.9) |
0.036 |
Respondedores HAMD-17 |
|||
N |
202 |
204 |
|
Respondedores, n |
109 (54.0%) |
84 (41.2%) |
0.003 |
Remitentes HAMD-17 |
|||
N |
202 |
204 |
|
Remitentes, n |
72 (35.6%) |
65 (31.9%) |
0.22 |
Respondedores CGI-I |
|||
N |
180 |
183 |
|
Respondedores, n |
95 (53.3%) |
89 (48.6%) |
0.22 |
Respondedores PGI-I |
|||
N |
176 |
183 |
|
Respondedores, n |
90 (51.1%) |
80 (43.7%) |
0.15 |
CGI-I na última visita do estudo |
|||
N |
178 |
182 |
|
Melhora muito acentuada, n |
52 (29.2%) |
57 (31.3%) |
0.22 |
Melhora acentuada, n |
44 (24.7%) |
32 (17.6%) |
|
Melhora mínima, n |
43 (24.2%) |
42 (23.1%) |
|
Sem alteração, n |
33 (18.5%) |
45 (24.7%) |
|
Piora mínima, n |
4 (2.2%) |
2 (1.1%) |
|
Piora acentuada, n |
1 (0.6%) |
3 (1.6%) |
|
Piora muito acentuada, n |
1 (0.6%) |
1 (0.5%) |
|
PGI-I na última visita do estudo |
|||
N |
176 |
183 |
|
Melhora muito acentuada, n |
35 (19.9%) |
34 (18.6%) |
0.084 |
Melhora acentuada, n |
55 (31.3%) |
46 (25.1%) |
|
Melhora mínima, n |
48 (27.3%) |
48 (26.2%) |
|
Sem alteração, n |
31 (17.6%) |
39 (21.3%) |
|
Piora mínima, n |
3 (1.7%) |
10 (5.5%) |
|
Piora acentuada, n |
3 (1.7%) |
3 (1.6%) |
|
Piora muito acentuada, n |
1 (0.6%) |
3 (1.6%) |
|
Descontinuação por falta de eficácia |
|||
N |
202 |
204 |
|
Descontinuações, n |
8 (4.0%) |
9 (4.4%) |
>0.99 |
No que diz respeito ao parâmetro de eficácia primário, uma diferença estatisticamente significante entre a trazodona e o placebo2 no escore HAMD-17 médio foi observada já na primeira semana de tratamento e se manteve nas visitas subsequentes. Diferenças estatisticamente significativas a favor da trazodona também foram encontradas nas alterações de escore total MADRS e respondedores HAMD-17.
Referências:
- Sheehan DV, Croft HA, Gossen ER, et al. Extended-release Trazodone in Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-blind, Placebo2-controlled Study. Psychiatry (Edgmont). 2009;6(5):20–33.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A trazodona é um derivado da triazolopiridina que difere quimicamente dos demais antidepressivos disponíveis. Embora a trazodona apresente certa semelhança com os benzodiazepínicos, fenotiazidas e antidepressivos tricíclicos, seu perfil farmacológico difere desta classe de drogas. O mecanismo de ação antidepressiva da trazodona no homem ainda não está completamente elucidado. Estudos em animais demonstraram inibição seletiva da recaptação da serotonina no cérebro3 e outras ações farmacológicas em receptores adrenérgicos4.
Em animais, a trazodona inibe seletivamente a recaptação da serotonina pelos sinaptossomas do cérebro3 e potencializa as alterações do comportamento induzidas pelo precursor de serotonina, o 5-hidroxitriptofano. A trazodona não é um inibidor da enzima5 monoamina oxidase (MAO6) e, ao contrário de drogas do tipo anfetaminas, não estimula o sistema nervoso central7 (SNC8). A atividade anticolinérgica da trazodona é menor do que a apresentada pelos antidepressivos tricíclicos em estudos animais e, este fato foi confirmado em estudos clínicos em pacientes deprimidos.
Farmacocinética
Depois da administração de uma dose oral única de 300 mg da trazodona de liberação prolongada 24 horas, uma concentração plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 1.179 ng/ml é alcançada com um tempo para a Cmax (Tmax) de 7 horas e uma área sob a curva (ASC) de aproximadamente 30.983 h.ng/mL Após doses orais múltiplas de 300 mg de trazodona de liberação prolongada 24 horas, uma Cmax de aproximadamente 2.366 ng/ml é alcançada com um Tmax de 7 horas. A ASC é de aproximadamente 36.534 h.ng/mL. Após a primeira administração, a meia-vida da trazodona de liberação prolongada é de aproximadamente 13 horas.
Transporte e Metabolismo9
In vitro, a trazodona é 89% a 95% ligada às proteínas10 plasmáticas nas concentrações terapêuticas.
O volume de distribuição (Vd) após a administração intravenosa de 25 mg de trazodona variou de 0,9 l/Kg a 1,5 l/Kg, mostrando diferenças relacionadas à faixa etária e ao sexo: valores maiores foram observados nos idosos em relação aos jovens e em mulheres em relação aos homens.
A trazodona (20 ng/ml) foi detectada no líquido cefalorraquidiano11 de pacientes psiquiátricos depois da administração da droga, e o metabólito12 m-clorofenil-piperazina (mCPP) não foi detectado.
A trazodona é amplamente metabolizada no fígado13 por hidroxilação, alquilação e N-oxidação. O metabólito12 mCPP é formado pela N-alquilação do nitrogênio piperazinil. A transformação da trazodona em seu metabólito12 mCPP foi estudada in vitro usando preparações microssomais do fígado13 humano e enzimas do citocromo P450 humano. A cinética14 da formação de mCPP foi determinada e três experimentos in vitro foram realizados para identificar a enzima5 P450 envolvida. Apenas incubações com citocromo P4503A4 (CY3A4) resultaram na formação de mCPP, indicando que a trazodona é um substrato para CYP3A4 e que esta é a principal isoforma envolvida na produção de mCPP.
De acordo com estes achados, a possibilidade das interações droga-droga com a trazodona e outros substratos, indutores e/ou inibidores do CYP3A4, foi confirmada. Uma vez que os níveis de CYP3A4 variam de 5 a 20-vezes entre indivíduos e porque CYP3A4 é inibida e induzida por muitas drogas comumente usadas e por compostos ambientais, é importante estar consciente que a trazodona é um substrato do CYP3A4 e consequentemente, está sujeita a muitos fatores que podem alterar sua concentração plasmática.
A significância clínica deste potencial de interação foi notada com a carbamazepina, um indutor da CYP3A4, que diminui as concentrações plasmáticas de trazodona e de mCPP.
Por outro lado, quando a trazodona é o competidor da enzima5 contra outras drogas com pequeno índice terapêutico, como a terfenadina, poderá haver significante interação clínica.
Excreção
A meia-vida de eliminação terminal da trazodona em voluntários sadios variou de 9,1 a 10,79 horas.
A eliminação da trazodona é bifásica, consistindo de uma fase inicial (meia-vida de 1 hora), seguida de uma fase mais lenta (meia-vida de 13 horas) A excreção é predominantemente renal15 (70 – 75% dentro de 72 horas). Menos que 1% da dose é excretada inalterada na urina16 e fezes.
A excreção no leite materno foi estudada em seis mulheres lactantes17 seguido da administração oral de um comprimido único de 50 mg de trazodona. A proporção leite/plasma18 de trazodona baseado na ASC no plasma18 no e leite foi pequena: 0,142 ± 0,045 (média ± desvio padrão). Supondo que os bebês19 beberiam 500 ml/12h, eles seriam expostos a menos que 0,005 mg/kg, em comparação a 0,77 mg/kg nas mães. Concluiu-se que a exposição de bebês19 à trazodona, via amamentação20, é muito pequena. De qualquer maneira, o uso durante a gravidez21 e a lactação22 deverá ser limitado para casos selecionados e apenas depois de avaliação médica da relação risco benefício.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos: As características farmacocinéticas de uma dose oral única de 100 mg de trazodona foram comparadas em 12 jovens (idade média 24 anos) e 10 idosos (idade média 69,5 anos) voluntários. A Cmax da trazodona foi similar em ambos os grupos, mas a meia-vida de eliminação terminal da trazodona foi significantemente prolongada (6,4 versus 11,6 horas, p<0.05) e a ASC plasmática concentração-tempo foi significantemente maior (10,1 versus 18,0, p<0.01) nos idosos. Aparentemente o clearance oral foi significantemente diminuído (10,8 versus 6,3, p<0.01) nos idosos. Diferenças similares foram igualmente detectadas após a administração de 25 mg de trazodona intravenosa. Em adição, uma ampla variação interindividual no clearance foi observada.
A diferença nas características farmacocinéticas da trazodona entre jovens e idosos pode estar relacionada a uma redução da atividade hepática23 de metabolismo9 da droga relacionada à idade ou a uma diferença na distribuição regional. O clearance e a excreção da droga são mais lentos nos idosos. A redução no tamanho do fígado13 e no número de células24 hepáticas25 funcionais, juntamente com a redução do fluxo sanguíneo no fígado13, são provavelmente responsáveis pela significante redução observada no clearance oral de muitas drogas, bem como a trazodona.
CONTRAINDICAÇÕES
Inseris XR® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à trazodona ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
Está contraindicado o uso de Inseris XR® concomitantemente ou dentro de 14 dias da descontinuação do tratamento com medicamentos inibidores da enzima5 MAO6. Também está contraindicado o uso de Inseris XR® em pacientes recebendo o antibiótico linezolida e em casos de intoxicação por álcool ou hipnóticos.
Inseris XR® não é recomendado para pacientes26 em fase de recuperação de um infarto do miocárdio27.
Os antidepressivos podem diminuir a capacidade mental e/ou física exigidas para o desempenho de tarefas potencialmente perigosas, tais como dirigir veículos ou operar máquinas.
Inseris XR® não deve ser usado em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos de idade. Pacientes com idade inferior a 18 anos têm risco aumentado de efeitos colaterais28 como tentativa de suicídio, hostilidade e planejamento suicida (essencialmente agressividade, comportamento oposicional e raiva29). Também não estão disponíveis os dados de segurança do uso prolongado de Inseris XR® sobre o crescimento e sobre o desenvolvimento cognitivo30 e comportamental.
Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gerais
- Embora 75% dos pacientes apresentem melhora em 2 semanas, às vezes é necessário um período superior a 30 dias para produzir efeitos terapêuticos significativos.
- Suspender a medicação gradualmente.
- Evitar bebidas alcoólicas ou outros depressores do SNC8.
- Orientar que o paciente tenha cuidado ao levantar-se ou sentar-se abruptamente, pode ocorrer vertigem31.
- Orientar que o paciente evite atividades nas quais a falta de atenção aumente o risco de acidentes.
- O risco/benefício deve ser considerado em situações clínicas como doenças cardíacas, alcoolismo, comprometimento hepático ou renal15 e gravidez21.
Deve-se ter cautela ao administrar cloridrato de trazodona a pacientes com epilepsia32, hipertireoidismo33, desordens miccionais (como hipertrofia34 prostática), glaucoma35 de ângulo fechado e aumento da pressão intraocular36.
Assim como ocorre com todos os antidepressivos, o uso da trazodona deve ser recomendado pelo médico levando em consideração se os benefícios da terapia superam os potenciais riscos.
Esquizofrenia37 ou outras desordens psiquiátricas: A trazodona pode piorar o quadro psiquiátrico em pacientes com esquizofrenia37 ou outras desordens psiquiátricas, pensamentos paranoicos podem ser intensificados ou precipitar uma mudança para mania ou hipomania em pacientes com transtorno bipolar. Em todos os casos, a trazodona deve ser descontinuada.
Icterícia38: No caso de aparecimento de icterícia38, a trazodona deve ser suspensa.
Cirurgia: Pouco se sabe sobre a interação entre a trazodona e anestésicos em geral; portanto, antes de cirurgia eletiva39, o tratamento com trazodona deve ser interrompido pelo tempo que for clinicamente viável.
Glaucoma35 de ângulo fechado: A trazodona pode causar dilatação pupilar leve que, em indivíduos susceptíveis, pode desencadear episódios de glaucoma35 de ângulo fechado.
Síndrome serotoninérgica40: Síndrome serotoninérgica40 potencialmente fatal pode ocorrer em pacientes fazendo uso de agentes serotoninérgicos, particularmente em combinação com outros agentes serotoninérgicos (por exemplo, triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano, buprenorfina e Hypericum perforatum [erva de São João]) ou com agentes que diminuem o metabolismo9 da serotonina (por exemplo, inibidores da MAO6). Inibidores da MAO6 podem aumentar os eventos adversos de antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina, como a trazodona (veja também o item 6 – Interações Medicamentosas). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para os sinais41 de Síndrome serotoninérgica40, quais sejam, alterações no estado mental (agitação, alucinações42, delirium43, coma44), instabilidade autonômica (taquicardia45, diaforese46, instabilidade da pressão arterial47), alterações neuromusculares (tremores, rigidez, mioclonia48), sintomas49 gastrointestinais (náusea50, vômitos51, diarreia52) e convulsões. Deve-se interromper o tratamento imediatamente em caso de suspeita de Síndrome serotoninérgica40.
Interrupção do tratamento: Síndrome53 de descontinuação da terapia antidepressiva pode ocorrer com a interrupção abrupta do tratamento. Os sintomas49 mais comuns incluem náusea50, vômitos51, diarreia52, cefaleia54, tontura55, redução do apetite, sudorese56, tremores, parestesias57, fadiga58, sonolência e distúrbios do sono. Sintomas49 menos comuns incluem sensações de choque59 elétrico, arritmias60 cardíacas, mialgias61, parkinsonismo, artralgias62, dificuldade de manter o equilíbrio e sintomas49 psicológicos (agitação, ansiedade, acatisia63, ataques de pânico, irritabilidade, agressividade, piora do humor, labilidade emocional, hiperatividade, mania/hipomania, diminuição na capacidade de concentração, confusão mental, comprometimento da memória). Riscos maiores de desenvolvimento desta Síndrome53 estão presentes com antidepressivos de curta meia-vida e maior duração do tratamento.
Síndrome53 da secreção inapropriada de hormônio64 antidiurético (ADH): Alguns agentes antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina) estão associados ao aparecimento de Síndrome53 da secreção inapropriada de hormônio64 antidiurético (ADH). Casos de hiponatremia65 já foram relatados, incluindo casos graves, com concentrações séricas de sódio < 110 mEq/L, principalmente em indivíduos idosos.
Priapismo66: Como foi relatada a ocorrência do priapismo66 em pacientes que receberam cloridrato de trazodona, os pacientes com ereção67 prolongada ou inapropriada devem interromper imediatamente o tratamento com o medicamento e consultar o médico.
Foram relatados casos de detumescência68 do priapismo66 com estimulantes alfa-adrenérgicos4, tais como epinefrina e metaraminol. Em um caso de priapismo66 (de 12 a 24 horas de duração) em paciente tratado com trazodona no qual foi aplicado injeção69 intracavernosa de epinefrina, houve detumescência68 imediata com retorno de atividade erétil normal. Esse procedimento deve ser realizado sob a supervisão de um urologista70 ou um médico familiarizado com o tratamento e não deve ser iniciado sem consulta urológica, se o priapismo66 persistir por mais de 24 horas.
Risco de suicídio: A possibilidade de suicídio em pacientes seriamente deprimidos é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra melhora significativa do quadro depressivo. Portanto, deve-se prescrever o menor número possível de comprimidos a esses pacientes, adequando o tratamento às necessidades do paciente. Os pacientes com história de pensamentos ou comportamentos suicidas antes do início do tratamento devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento.
Hipotensão71 ortostática e síncope72: Há relatos sobre a ocorrência de hipotensão71, incluindo a hipotensão71 ortostática e síncope72 em pacientes em tratamento com cloridrato de trazodona, especialmente idosos. A administração concomitante de terapia anti-hipertensiva com trazodona pode exigir uma redução da dose do medicamento anti- hipertensivo.
Risco de sangramento: Medicamentos que interferem com a recaptação de serotonina estão associados com sangramento (desde pequenos hematomas73 e epistaxe74 até hemorragias75 importantes). A trazodona também pode diminuir a agregação plaquetária, resultando em risco aumentado de sangramentos, especialmente se usada concomitantemente à aspirina, varfarina, anti-inflamatórios não esteroides e outros anticoagulantes76.
Populações especiais
Uso em pacientes com problemas cardíacos: Deve-se ter cautela ao administrar cloridrato de trazodona a pacientes com distúrbios cardíacos e tais pacientes devem ser monitorados cuidadosamente, visto que medicamentos antidepressivos (incluindo a trazodona) estão associados com a ocorrência de arritmias60 cardíacas; raramente foram notificados casos de prolongamento do intervalo Q-T com a trazodona. Estudos clínicos recentes em pacientes com distúrbios cardíacos pré-existentes indicam que a trazodona pode ser arritmogênica em alguns pacientes desse grupo. Devido a sua fraca atividade adrenolítica, a trazodona pode provocar bradicardia77 e hipotensão71 acompanhada de eventual taquicardia45 compensatória, o que exige cuidados no uso em pacientes cardiopatas, especialmente nos que apresentam distúrbios de condução ou bloqueio atrioventricular.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Insuficiência renal78 e hepática23: A trazodona deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal78 ou hepática23. A trazodona sofre extensa metabolização hepática23 e pode associar-se a hepatotoxicidade79, portanto, ela deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência hepática80, especialmente insuficiência hepática80 grave. Monitoração periódica da função hepática23 deve ser considerada.
Carcinogênese, Mutagênese, Diminuição da Fertilidade
Não houve evidências de ocorrência de carcinogênese relacionada com o medicamento em ratos que receberam o cloridrato de trazodona em doses diárias orais de até 300 mg/kg durante 18 meses.
Gravidez21 e Lactação22
Não há estudos adequados e bem controlados sobre os efeitos em mulheres grávidas. A trazodona não deve ser usada durante os três primeiros meses da gravidez21, e nos meses restantes apenas se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto81. Quando a trazodona é usada próxima ao parto, deve-se monitorar o recém-nascido, devido à ocorrência de sintomas49 de abstinência.
O cloridrato de trazodona está classificado na categoria C de risco na gravidez21.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião dentista.
A trazodona é excretada no leite humano e concentrações máximas são alcançadas ~2 horas após sua administração. Não se recomenda administrar o cloridrato de trazodona para lactantes17.
Uso pediátrico: A segurança e eficácia em crianças abaixo de 18 anos ainda não estão bem determinadas. Comportamento suicida e hostilidade foram observados em estudos clínicos com crianças e adolescentes tratados com medicamentos antidepressivos. Além disso, dados de segurança de longo prazo relativos ao crescimento e desenvolvimento comportamental e cognitivo30 não estão disponíveis.
Geriatria: O uso em pacientes idosos – acima de 65 anos de idade – é limitado, portanto Inseris XR® deve ser usado com atenção em pacientes geriátricos, conforme especificado em Posologia e Modo de Usar.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações medicamentos-exame laboratorial
Ocasionalmente foram observadas contagens baixas de leucócitos82 e neutrófilos83 no sangue84 de pacientes que receberam cloridrato de trazodona que, em geral, não exigiram a suspensão do medicamento; contudo, o tratamento deve ser suspenso em pacientes cuja contagem absoluta de leucócitos82 ou neutrófilos83 no sangue84 caia abaixo dos valores normais. Contagens de leucócitos82 totais são recomendadas para pacientes26 que apresentem febre85 e dor de garganta86 (ou outros sinais41 de infecção87) durante a terapia.
Interações medicamento-medicamento
Deve-se evitar a administração do medicamento concomitante à terapia por eletrochoque pela ausência de estudos clínicos nessa área.
Há relatos de ocorrência de aumento e diminuição de tempo de protrombina88 em pacientes sob tratamento com varfarina e trazodona. A trazodona na dose de 175 mg/dia não interfere com a terapia anticoagulante89 com cumarínicos, embora modere o efeito da heparina.
O uso concomitante com depressores do SNC8 (antipsicóticos, hipnóticos, ansiolíticos, relaxantes musculares, anestésicos voláteis e medicamentos anti-histamínico) pode causar depressão excessiva do SNC8. O uso concomitante de anti-hipertensivos pode causar hipotensão71 grave.
Há relatos da ocorrência de aumento nas concentrações de digoxina e fenitoína no sangue84 de pacientes que recebem trazodona juntamente com um desses medicamentos. Foi descrito um caso de possível intoxicação digitálica precipitada pela trazodona em um paciente geriátrico, sugere-se especial cuidado nestes casos.
Os inibidores da MAO6 podem aumentar os eventos adversos dos antidepressivos inibidores de recaptação da serotonina. Não é recomendada a administração concomitante da trazodona com inibidores da MAO6, ou a administração no período de duas semanas após a descontinuação do tratamento com trazodona. Também não é recomendada a administração de inibidores da MAO6 por duas semanas após encerrar o tratamento com trazodona.
Existe a possibilidade de interação medicamentosa de Inseris XR® em combinação com outros agentes serotoninérgicos (por exemplo, triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano, buprenorfina e Hypericum perforatum [erva de São João]) ou com agentes que diminuem o metabolismo9 da serotonina, que pode levar a uma síndrome serotoninérgica40. Portanto, quando for clinicamente relevante que seja feito, o uso concomitante deve ser monitorado (especialmente no início da terapia ou durante aumento de dose).
Existe a possibilidade de interações droga-droga entre a trazodona e substratos indutores ou inibidores (eritromicina, cetoconazol, ritonavir etc) da CYP3A4; por exemplo, a carbamazepina, um indutor da CYP3A4, diminui as concentrações plasmáticas de trazodona e de seu metabólito12 mCPP. Por outro lado, quando a trazodona é o competidor da enzima5 contra outras drogas com pequeno índice terapêutico, como a terfenadina, poderá haver significante interação clínica. Foram notificados casos raros de aumento nas concentrações plasmáticas de trazodona quando de sua administração concomitante com a fluoxetina, um inibidor do CYP1A2/2D6.
O uso concomitante de trazodona com fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, levomepromazina e perfenazina) pode causar hipotensão71 ortostática grave.
Os antidepressivos podem acelerar o metabolismo9 da levodopa.
O uso concomitante de trazodona com fármacos conhecidos por prolongarem o intervalo Q-T pode aumentar o risco de arritmias60 ventriculares, incluindo Torsade de Pointes.
A trazodona é um inibidor muito fraco da recaptação da noradrenalina90 e não altera a resposta da pressão arterial47 à tiramina, é improvável a interferência com a ação hipotensora de compostos do tipo da guanetidina. No entanto, estudos realizados em animais de laboratório sugerem que a trazodona pode inibir a maioria das ações agudas da clonidina. Apesar de não terem sido relatadas interações, deve ser considerada a possibilidade de potencialização no caso de outros tipos de fármacos anti-hipertensivos.
Os efeitos indesejáveis podem ser mais frequentes quando trazodona é administrada juntamente com preparações que contém Hypericum perforatum.
Interações medicamentos-substâncias químicas
Os pacientes devem abster-se de bebidas alcoólicas durante o tratamento, pois a trazodona pode intensificar o efeito do álcool.
CUIDADOS COM O ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Inseris XR® deve ser armazenado em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e da umidade.
Prazo de validade:
- Inseris XR® 150 mg: 48 meses a partir da data de fabricação.
- Inseris XR® 300 mg: 60 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Caso o medicamento seja partido para o uso, cada metade do comprimido é válida por 7 dias.
Características físicas e organolépticas do produto
- Os comprimidos de Inseris XR® 150 mg são oblongos, bege amarelado, com vinco em ambos os lados.
- Os comprimidos de Inseris XR® 300 mg são oblongos, bege alaranjado, com vinco em ambos os lados.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Inseris XR® é apresentado na forma de comprimido revestido de liberação prolongada 24 horas de 150 mg e 300 mg para administração por via oral.
Os comprimidos são vincados e podem ser divididos, com o objetivo de permitir um aumento gradual da dose, dependendo da gravidade da doença, do peso corpóreo, da idade e das condições gerais do paciente.
O comprimido de Inseris XR® deve ser tomado com um copo de água e de estômago91 vazio.
Quando uma resposta terapêutica92 adequada for alcançada, a dose pode ser reduzida gradualmente, com ajustes subsequentes dependendo da resposta terapêutica92. Pacientes devem ser monitorados para sintomas49 de abstinência quando o tratamento com cloridrato de trazodona for descontinuado (ver também o item 5 – Advertências e Precauções). A dose deve ser reduzida gradualmente quando possível.
A eficácia de Inseris XR® para manutenção do tratamento para transtorno maior de depressão não foi avaliado. É recomendado que o tratamento seja continuado por vários meses após a resposta terapêutica92 inicial. Pacientes devem ser mantidos na menor dose que apresente eficácia com reavaliações periódicas para determinar a necessidade de manutenção do tratamento.
Adultos
Um comprimido de 300 mg em uma dose única diária à noite, de preferência, antes de deitar.
Sugere-se uma dose inicial de 150 mg/dia, por via oral, em adultos. A dose pode ser aumentada em 75 mg/dia a cada três dias, até uma dose máxima de 375 mg uma vez ao dia.
Pacientes idosos
A dose inicial recomendada é de 75 mg/dia em idosos, sendo esta a menor dose disponível. Esta dose pode ser aumentada gradualmente sob supervisão médica, de acordo com a tolerância e eficácia observadas ao longo do tratamento, dada as características farmacocinéticas da trazodona em idosos (ver item 3 – “Características Farmacológicas”). Doses acima de 300 mg/dia não são normalmente recomendadas.
REAÇÕES ADVERSAS
A tabela apresentada abaixo apresenta o sumário das reações adversas ao medicamento durante a execução da investigação clínica duplo-cego e com controle utilizando placebo2 para Inseris XR®, referenciado na seção 2 – Resultados de eficácia.
Eventos adversos ao medicamento estão classificados pelo Sistema de órgãos afetado de acordo com classificação MedDRA e elencados pela frequência de ocorrência conforme critério abaixo: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1,000 a < 1/100), raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muito raro (<1 /10,000) e frequência desconhecida (não pode ser estimada com os dados disponíveis).
Classificação do sistema de órgãos |
Muito comum |
Comum |
Incomum |
Rara |
Desconhecida |
Distúrbios do sistema imune93 |
|
|
Alta sensibilidade |
|
Reações alérgicas |
Distúrbios psiquiátricos |
|
Agitação, estado de confusão, desorientação |
|
|
Insônia, ansiedade, nervosismo, ilusão, pesadelos, diminuição da libido94 |
Distúrbios do sistema nervoso95 |
Sedação96, sonolência, dor de cabeça97, tontura55 |
Coordenação motora anormal, diminuição do paladar98, deficiência da memória, |
Amnésia99, dificuldade em se expressar, dormência100, distúrbio na fala |
|
Cansaço, diminuição da atenção, tremor, afasia101 de expressão, parestesia102, alterações do paladar98 |
|
|
enxaqueca103, formigamento, tremores |
|
|
|
Distúrbios dos olhos104 |
|
Visão105 turva, perturbação visual |
Secura, dor nos olhos104, incômodo com a luz |
|
|
Distúrbios do ouvido e do labirinto106 |
|
|
Surdez, zumbido, vertigem31 |
|
|
Distúrbios vasculares107 |
|
|
Vermelhidão |
|
Queda da pressão com a mudança de postura, aumento da pressão, desmaio |
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino108 |
|
Falta de ar |
|
|
Nariz109 entupido (Congestão nasal) |
Distúrbios gastrointestinais |
Boca110 seca, náusea50 |
Constipação111, diarreia52, dor abdominal, vômito112 |
Inflamação113 do esôfago114 por refluxo |
|
Desconforto digestivo, dor de estômago91, inflamação113 do revestimento estomacal |
Distúrbios da pele115 e do tecido subcutâneo116 |
|
Suor excessivo noturno |
Acne117, suor excessivo, reação fotossensível |
|
Manchas vermelhas na pele115, suor excessivo |
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conectivos |
|
Dor nas costas118, reclamação musculoesquel ética, dor muscular |
Espasmo119 muscular |
|
Dor nos membros, dor nas articulações120 |
Distúrbios renais e do trato urinário121 |
|
Urgência122 na hora de urinar |
Dor na bexiga123, incontinência urinária124 |
|
Alteração na hora de urinar |
Distúrbios generalizados e do local de administração |
Fadiga58 |
Inchaço125 |
Distúrbios do caminhar |
|
Fraqueza, inchaço125 |
Distúrbios do metabolismo9 e da nutrição126 |
|
|
|
|
Perda de peso, perda do apetite, aumento de apetite. |
Distúrbios do sistema cardíaco |
|
|
|
|
Taquicardia45 |
No estudo clínico duplo-cego controlado por placebo2, 12% dos pacientes tratados com Inseris XR® descontinuaram o tratamento motivados por eventos adversos.
Casos de comportamentos e pensamentos suicidas foram relatados durante o tratamento com trazodona ou logo após interrupção do tratamento.
Outros eventos adversos podem ocorrer com o uso da trazodona, conforme reportado na seção 5 – Advertências e Precauções.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Sinais41 e Sintomas49
Sintomas49 de superdosagem: sonolência, diminuição da coordenação muscular, náusea50 ou vômito112. Em casos mais graves, foram relatados coma44, taquicardia45, hipotensão71, convulsões e insuficiência respiratória127. Os sintomas49 podem surgir 24 horas ou mais após a superdosagem.
Superdose de trazodona em combinação com outros antidepressivos pode causar síndrome serotoninérgica40. As consequências da superdosagem em pacientes que ingerem cloridrato de trazodona e outra droga concomitantemente (por exemplo, álcool + hidrato de cloral + diazepam; amobarbital; clordiazepóxido; ou meprobamato) podem ser muito graves ou fatais.
As reações mais graves relatadas apenas com superdosagem de trazodona foram priapismo66, parada respiratória e alterações no ECG (por exemplo, bradicardia77, prolongamento do intervalo Q-T e Torsade de Pointes. As reações mais frequentes foram sonolência e vômitos51. A superdosagem pode causar um aumento na incidência128 ou gravidade de quaisquer das reações adversas relatadas (veja seção 9 - REAÇÕES ADVERSAS).
Tratamento
Não há um antídoto129 específico para a trazodona. O tratamento deve ser sintomático130 e de suporte no caso de hipotensão71 ou sedação96 excessiva. Todo paciente com suspeita de ter ingerido uma superdosagem de trazodona deve sofrer lavagem gástrica131. O tratamento da sobredosagem de trazodona deve ser baseado no seguinte:
Devem ser monitoradas a pressão arterial47, o pulso e a saturação de oxigênio;
Caso ocorra hipotensão71 grave, deve-se considerar o uso de drogas inotrópicas, por exemplo, dopamina132 ou dobutamina;
O uso de carvão ativado deve ser considerado em adultos que ingeriram mais que 1 g de trazodona ou em crianças que ingeriram mais de 150 mg de trazodona, dentro de 1 hora da ingestão;
A diurese133 forçada pode ser útil para facilitar a eliminação da droga;
Convulsões breves não necessitam tratamento, mas convulsões prolongadas ou frequentes devem ser controladas com diazepam intravenoso (0,1–0,3 mg/kg de peso) ou lorazepam intravenoso (4 mg em adultos e 0,05 mg/kg em crianças);
O paciente deve ser observado por pelo menos 12 horas após a ingestão.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Reg. M.S.: Nº 1.0118.0633
Farmacêutico Responsável: Rodrigo de Morais Vaz CRF-SP nº 39.282
Fabricado por:
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - ACRAF SpA
Via Vecchia Del Pinocchio, 22 – 60100
Ancona - Itália
Registrado, importado e comercializado por:
APSEN FARMACÊUTICA S/A
Rua La Paz, nº 37/67 - Santo Amaro
CEP 04755-020 - São Paulo - SP
CNPJ: 62.462.015/0001-29
Indústria Brasileira
SAC 0800 016 5678