Alproxy

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Alproxy é indicado:
Em recém-nascidos com defeitos cardíacos congênitos¹ e defeitos cardíacos acompanhados de cianose², para manter a patência temporária do desvio entre a circulação³ sanguínea pulmonar e a sistêmica (ducto arterioso de Botalli). A terapia com este produto medicinal possibilita preencher o intervalo de tempo antes que uma cirurgia inevitável possa ser realizada para salvar a vida do paciente.

Defeitos cardíacos congênitos¹:

• Malformações⁴ com circulação³ sanguínea limitada dos pulmões⁵, tais como atresia⁶ pulmonar, estenose⁷ pulmonar, tetralogia de Fallot.
• Malformações⁴ com circulação³ sanguínea sistêmica limitada, tais como coartação aórtica, interrupção do arco aórtico⁸ com estenose⁷ da válvula ou atresia⁶ do coração⁹ esquerdo.
• Transposição dos grandes vasos, com ou sem outros defeitos.

No sentido de uma medida emergencial, como terapia adicional de insuficiência cardíaca¹⁰ crônica grave em candidatos a transplante cardíaco, que se tornaram extremamente sintomáticos e instáveis, apesar da medicação usual (inibidores de ECA, bloqueador do receptor da angiotensina, beta-bloqueadores, diuréticos¹¹). Nesses pacientes, a administração de Alproxy produz melhora cardiovascular significativa, redução de NT- proBNP (um marcador da probabilidade de sobrevida¹²) e um aumento da probabilidade de sobrevida¹² de transplante cardíaco em condições estáveis.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Alproxy causa uma vasodilatação (aumento do calibre dos vasos sanguíneos¹³) da musculatura lisa do ducto arterioso e reabre os ductos fechados dos recém-nascidos que apresentam malformação¹⁴ cardíaca para que haja uma perfeita circulação³ do fluxo sanguíneo.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Manutenção da patência do ducto arterioso de Botalli em recém-nascidos:

• Em casos de síndrome¹⁵ da angústia respiratória;
• Em casos de pressão arterial¹⁶ fortemente reduzida;
• Em casos de ducto arterioso de Botalli que permanece espontaneamente aberto.
• Em candidatos a transplante cardíaco com insuficiência cardíaca¹⁰ crônica grave:
• Pacientes com formas insuficientemente tratadas de arritmias¹⁷ cardíacas e distúrbio circulatório no músculo cardíaco¹⁸;
• Pacientes com infarto do miocárdio¹⁹ ou AVC em até 6 meses antes do início da terapia;
• Pacientes com suspeita clínica ou radiológica de acúmulo de fluido nos pulmões⁵ (edema pulmonar²⁰) ou sinais²¹ de acúmulo incipiente de fluido (congestão de uma seção pulmonar) presentes e em casos de distúrbios graves de ventilação²² pulmonar como resultado de constrição²³ crônica da passagem respiratória;
• Pacientes com sinais²¹ de lesão²⁴ hepática²⁵ aguda (parâmetros hepáticos elevados) ou lesão²⁴ hepática²⁵ grave conhecida;
• Caso se espere a ocorrência de complicações sanguíneas (úlceras²⁶ gástricas ou duodenais recentes, politraumas)
• Durante a amamentação²⁷ (consulte a seção gravidez²⁸ e lactação²⁹).

Este medicamento é contraindicado em casos de hipersensibilidade (alergia³⁰) a quaisquer dos componentes.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Alproxy deve ser administrado a recém-nascidos para manter a patência do ducto arterioso de Botalli somente em clínicas pediátricas que possuem instalações para diagnóstico³¹ cardiológico e tratamento pediátrico intensivo.
Os parâmetros a seguir devem ser monitorados regularmente em crianças com defeitos cardíacos congênitos¹:

• Medição da distribuição gasosa de oxigênio e dióxido de carbono no sangue³² (gases sanguíneos arteriais P02, PCO2);
• Medição do pH no sangue³² (pH do sangue³² arterial);
• Pressão arterial¹⁶;
• Eletrocardiograma³³;
• Frequência cardíaca;
• Frequência respiratória;
• Monitoramento inicialmente contínuo da respiração (status respiratório).

Em crianças com anomalias do arco aórtico⁸ (uma parte da aorta³⁴), os seguintes parâmetros também devem ser monitorados:

• Pressão arterial¹⁶ (a ser medida na aorta descendente³⁵ ou na extremidade inferior);
• Palpação³⁶ do pulso femoral (artéria³⁷ femoral);
• Medição da eliminação renal³⁸;

Em crianças com fluxo sanguíneo pulmonar reduzido, o aumento da ligação ao oxigênio (oxigenação) é inversamente proporcional aos níveis de oxigênio sanguíneo medidos (valores de pO2 basais). Uma resposta melhor à terapia foi observada em pacientes com baixos valores basais de pO2 (< 40 mmHg). Em pacientes com valores basais de pO2 elevados (> 40 mmHg), foi possível observar somente uma resposta inferior à terapia.

De acordo com estudos clínicos, o sucesso do tratamento diminui com a idade do recém-nascido ou bebê. A parada respiratória (apneia³⁹) ocorre principalmente em recém-nascidos cianóticos⁴⁰ com peso ao nascer inferior a 2 Kg durante as primeiras horas da infusão. Está descrito que 10% a 12% das crianças com defeitos cardíacos congênitos¹ são afetadas. As opções de intubação e aspiração crônica devem estar disponíveis. Isso se aplica também a eventuais transportes. Caso a redução da dose não seja tolerada antes do transporte, deve- se considerar a realização de intubação antes do transporte.

Crianças com peso ao nascer inferior a 2 Kg são especialmente vulneráveis aos seguintes efeitos colaterais⁴¹: efeitos colaterais⁴¹ cardiovasculares, depressão respiratória (enfraquecimento da respiração); crianças cianóticas⁴² são especialmente vulneráveis a um enfraquecimento da respiração (depressão respiratória). Da mesma maneira, existe esse risco quando uma infusão é administrada por mais de 48 horas (efeitos colaterais⁴¹ cardiovasculares e do sistema nervoso central⁴³) e a um pH de 7,1 ou menos (efeitos colaterais⁴¹ do sistema nervoso central⁴³).

Em recém-nascidos que recebem este medicamento durante um período de mais de 5 dias, o possível surgimento de um espessamento dose-dependente da mucosa⁴⁴ gástrica no tubo estomacal ou do fechamento do tubo estomacal devem ser monitorados com cuidado. O surgimento desse efeito colateral⁴⁵ é descrito em 7% dos pacientes.

Estudos clínicos demonstraram que, para o tratamento crônico⁴⁶, 50% a 60% dos pacientes desenvolvem proliferação óssea dos ossos longos⁴⁷ dos braços e pernas (hiperostose), distúrbios de mineralização dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) e aumento na fosfatase alcalina⁴⁸ (enzima⁴⁹ que pode fornecer evidências de doenças hepáticas⁵⁰ e esqueléticas), que foram resolvidos após a descontinuação do produto. A maioria das alterações regrediu em 6 a 12 semanas; em alguns casos, pareceram persistir por 38 semanas. A frequência e a gravidade da formação óssea adicional foram associadas à duração do tratamento e à dose total; no entanto, não foi determinada nenhuma associação com a administração.

Além disso, a lesão²⁴ ao ducto arterioso de Botalli, à artéria pulmonar⁵¹ ou à aorta³⁴ (enfraquecimento da parede com formação de inchaço⁵², ruptura e/ou alargamento), bem como diarreia⁵³ resistente à terapia foram observados histologicamente com o tratamento crônico⁴⁶. Essas incidências mostraram ser dose-dependentes.

Em recém-nascidos com síndrome¹⁵ da angústia respiratória, a aplicação de PGE1 deve ser absolutamente evitada. Em todas as situações, a síndrome¹⁵ da angústia respiratória precisa ser avaliada em cada caso, para evitar confusão com defeito cardíaco congênito⁵⁴. Caso não seja possível efetuar uma avaliação diagnóstica rápida e completa, o diagnóstico³¹ clínico deve ser feito utilizando cianose² (pO2 < 40 Torr), bem como o diagnóstico³¹ radiológico utilizando o fluxo sanguíneo pulmonar reduzido.

Recém-nascidos com tendência a sangramento devem ser rigorosamente monitorados. PGE1 deve ser utilizada com cautela especial, uma vez que a agregação plaquetária diminui significativamente.

Durante o tratamento, a pressão arterial¹⁶ deve ser rigorosamente monitorada em intervalos cateter da artéria³⁷ umbilical ou artéria³⁷ radial (A. radialis), ausculta⁵⁵ ou ultrassonografia⁵⁶ (transdutor de Doppler). Se ocorrer hipotensão arterial⁵⁷ considerável, a velocidade de infusão deve ser diminuída imediatamente.

Considerando a incidência⁵⁸ mais alta de infecções⁵⁹ secundárias durante o tratamento com Alproxy, recomenda- se tratamento profilático com antibióticos.

A maior parte dos efeitos colaterais⁴¹ é dose-dependente. Insuficiência respiratória⁶⁰, vermelhidão da pele⁶¹, febre⁶², hiperexcitação, diminuição da frequência cardíaca e/ou diminuição da pressão arterial¹⁶ são sinais²¹ de efeito excessivo de prostaglandina⁶³ e da necessidade de redução da dose.

A administração de Alproxy a candidatos a transplante cardíaco com insuficiência cardíaca¹⁰ crônica grave é restrita a centros médicos com experiência apropriada no tratamento de candidatos a transplante cardíaco e unidades de processamento para pacientes⁶⁴ de monitoramento intensivo (monitoramento hemodinâmico invasivo) durante um período de 48 a 72 horas e fornecendo aos pacientes ambulatoriais instruções individuais para terapia crônica por infusão.

Se o paciente responder à administração de Alproxy, a terapia crônica por infusão é justificada, contanto que também seja tolerada de forma simultânea e subjetiva. Para fins da infusão, é implantado um cateter permanente venoso central que é conectado a uma bomba portátil automática. A terapia crônica por infusão de pacientes ambulatoriais com Alproxy deve ser monitorada semanalmente durante o primeiro mês e, subsequentemente, a cada mês, em um centro médico equipado para insuficiência cardíaca¹⁰. Nos primeiros dias do tratamento inicial em casa, um enfermeiro ambulatorial deve ser consultado.

Este tipo de aplicação prolongada de Alproxy requer um alto grau de aderência em nome do paciente, por exemplo, preparação asséptica das soluções para infusão, autoadministração consciente da infusão, manipulação cuidadosa do cateter. É absolutamente necessário que o médico lhe forneça instruções adequadas
sobre o treinamento no uso seguro e os sinais²¹ de possíveis infecções⁵⁹ do cateter permanente. O preparo da solução para infusão de forma asséptica é especificamente de grande importância.

A infusão estável e contínua com Alproxy é absolutamente necessária. Mesmo breves interrupções da infusão contínua levarão a uma deterioração rápida de seus sintomas⁶⁵.
É frequentemente necessário que o tratamento prossiga sem interrupções e durante um período mais longo de tempo. Isso exige que você tenha um alto grau de responsabilidade pessoal, caso você aceite esta forma de terapia.

Uma vez que não há dados sobre o uso de Alproxy em mulheres grávidas, Alproxy não deve ser utilizado durante a gravidez²⁸, a menos que claramente necessário. Em todas as etapas da insuficiência cardíaca¹⁰ deve-se utilizar contracepção⁶⁶ eficaz e confiável, por motivos médicos.

Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com insuficiência renal⁶⁷, uma vez que estudos clínicos fornecem dados insuficientes a respeito de uma recomendação clara sobre a dose. Embora efeitos positivos de PGE1 em termos de melhora da função renal³⁸ sejam descritos, pode ocorrer uma limitação na produção urinária devido à dilatação dos vasos sanguíneos¹³.

GRAVIDEZ²⁸ E AMAMENTAÇÃO²⁷
Informe seu médico antes de utilizar o medicamento se você estiver grávida ou amamentando. Peça a recomendação do seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

GRAVIDEZ²⁸
Uma vez que não há dados suficientes que se aplicam a humanos, Alproxy não deve ser administrado durante a gravidez²⁸, a menos que absolutamente necessário. Em todas as etapas da insuficiência cardíaca¹⁰ deve-se utilizar contracepção⁶⁶ confiável, por motivos médicos.

AMAMENTAÇÃO²⁷
Uma vez que não há experiência com o uso de Alproxy durante a lactação²⁹, a amamentação²⁷ deve ser descontinuada antes da administração de Alproxy.

FERTILIDADE
Não há dados disponíveis a respeito do efeito sobre a fertilidade durante o tratamento com Alproxy.

EFEITOS NA CAPACIDADE DE DIRIGIR E OPERAR MÁQUINAS
Não foram realizados estudos sobre os possíveis efeitos de Alproxy na capacidade de dirigir e utilizar máquinas em pacientes com insuficiência cardíaca¹⁰ crônica grave. Uma condição de insuficiência cardíaca¹⁰ crônica já existente ou seu tratamento pode levar a um comprometimento da capacidade de dirigir e operar máquinas.
O médico deverá decidir, para cada caso individual, se tal comprometimento deve ser pressuposto.

INFORMAÇÕES IMPORTANTES SOBRE O USO DOS COMPONENTES DE ALPROXY
Este produto medicinal contém 790 mg de etanol (álcool) por mL, ou seja, até 1 mL de cerveja ou 0,4 mL de vinho por Kg/hora para a dose única máxima indicada para patência do ducto arterioso de Botalli, ou até 2,3 mL de cerveja ou 1 mL de vinho por Kg/ 24 horas para a dose única máxima indicada para insuficiência cardíaca¹⁰ crônica grave. Este medicamento é prejudicial para pacientes⁶⁴ que sofrem de alcoolismo. O medicamento deve ser considerado em grávidas ou lactantes⁶⁸, crianças e grupos de alto risco, tais como pacientes com doença hepática²⁵ ou epilepsia⁶⁹.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE CARDÍACO
Para assegurar um efeito hemodinâmico ideal na circulação³ total com PGE1, deve-se assegurar um equilíbrio positivo de fluidos com monitoramento hemodinâmico simultâneo.
Doze horas após a administração contínua da dose de manutenção individual ideal, deve-se realizar uma nova avaliação hemodinâmica⁷⁰. Nesse momento, a manutenção do aumento agudo⁷¹ do índice cardíaco em ao menos 20% em comparação ao valor basal (antes da administração de PGE1) e, se necessário, a redução da resistência vascular⁷² pulmonar para ao menos 4 unidades Wood são consideradas melhoras hemodinâmicas suficientes. Cálculo⁷³ das unidades Wood:

Pressão arterial¹⁶ pulmonar média – pressão de oclusão capilar⁷⁴ Débito cardíaco⁷⁵

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Conservar o produto sob-refrigeração em temperatura entre 2°C e 8°C. Observar o prazo de validade, que é de 24 meses, após a data de fabricação.
Controlar cuidadosamente a temperatura de armazenamento do produto, pois o armazenamento em condições inadequadas pode interferir deleteriamente sobre as propriedades do produto.
Não use Alproxy se você perceber o seguinte: turvação da solução ou descoloração do recipiente.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, descartar qualquer quantidade remanescente no frasco.
Após preparo, este medicamento pode ser utilizado em 24 horas.
Líquido incolor, sem evidência visível de contaminação.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Alproxy pode ser administrado apenas por médicos experientes ou equipe médica que trabalhe sob a supervisão de médicos experientes.

DOSE:

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE BOTALLI:
Inicialmente 0,05 – 0,1 µg de PGE1/Kg/min.

Após alcançar o efeito, o que em bebês⁷⁶ com função pulmonar comprometida significa melhora do suprimento de oxigênio e em bebês⁷⁶ com fluxo sanguíneo sistêmico⁷⁷ comprometido significa melhora da pressão arterial¹⁶ sistêmica e do pH sanguíneo, a velocidade de infusão deve ser reduzida na menor dose ainda eficaz. Isso pode ser alcançado por redução da dose para 0,01 – 0,025 microgramas/Kg/min.

Recomenda-se a administração prematura para evitar o fechamento do ducto arterioso de Botalli, uma vez que a nova abertura – se ocorrer – pode ser alcançada somente com uma dose mais alta (> 0,1 micrograma/Kg/min).

A dose pode ser aumentada até no máximo 0,4 microgramas/Kg/min., casos nos quais o efeito terapêutico foi insuficiente após a administração de 0,05 – 0,1 micrograma/Kg/min. No entanto, velocidades de infusão mais altas levam a efeitos mais pronunciados apenas em casos raros, ainda que frequentemente envolvam efeitos colaterais⁴¹ sérios.

Em geral, pode-se esperar a ocorrência de abertura do ducto arterioso de Botalli em crianças cianóticas⁴² em 30 minutos até 3 horas após o tratamento inicial com PGE1, ao passo que se pode perceber o aumento da pressão parcial de oxigênio (pressão parcial de oxigênio dissolvido no sangue³²) de 20 – 30 mmHg, em média.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE CARDÍACO:
O tratamento com Alproxy é iniciado pelo médico e pode ser realizado subsequentemente em casa, com a ajuda de uma enfermeira ambulatorial e após treinamento apropriado. A terapia com infusão crônica ambulatorial com Alproxy deve ser monitorada semanalmente durante o primeiro mês e, depois disso, em intervalos mensais em um centro de insuficiência cardíaca¹⁰. Este tipo de uso crônico⁴⁶ de Alproxy requer um alto grau de envolvimento do paciente, como a preparação asséptica das soluções para infusão, a autoadministração consciente da infusão, a manipulação cuidadosa do cateter. É especialmente importante que a dose determinada pelo médico seja obedecida. Se o efeito terapêutico for insuficiente ou se o uso de Alproxy estiver relacionado a efeitos adversos, o médico responsável pelo tratamento deve ser consultado imediatamente. Não se deve realizar a descontinuação abrupta ou uma redução maior de Alproxy, uma vez que mesmo interrupções curtas da infusão contínua podem causar agravamento rápido dos seus sintomas⁶⁵. O ajuste da velocidade de infusão de Alproxy é permitido apenas em situações de risco à vida (por exemplo, inconsciência⁷⁸, colapso⁷⁹ etc.) e somente sob solicitação de um médico.

Com base em um estudo clínico recente são recomendadas uma dose inicial menor e uma dose de manutenção de 2,5 nanogramas/Kg/min. Devido a esta dose baixa, não é permitido efetuar reduções adicionais da dose no caso de efeitos colaterais⁴¹; se ocorrerem efeitos colaterais⁴¹, as infusões devem ser descontinuadas.
Se os efeitos colaterais⁴¹ não cessarem em até 24 horas (especialmente no caso de pressão arterial¹⁶ baixa), pode- se pressupor que esses efeitos colaterais⁴¹ não estejam relacionados à dose; deve-se considerar a progressão da doença. Nesses casos, o tratamento deve continuar após o médico ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios.

Por princípio, é possível realizar ajustes da dose caso você não responda a essa dose inicial baixa. Em estudos clínicos, a dose máxima tolerada foi determinada em 5 – 40 nanogramas/Kg/min. Uma indicação importante é a hipertensão⁸⁰ pulmonar reduzida de forma insuficiente. O aumento significativo do risco de efeitos colaterais⁴¹ deve ser ponderado pelo médico em relação ao possível benefício terapêutico.

Ao aumentar a dose, a dose eficaz e tolerável deve ser determinada para cada paciente individual, utilizando um cateter no coração⁹ direito por 24-72 horas. Antes de iniciar o tratamento e antes de cada aumento da dose, um check-up cardiovascular completo (frequência cardíaca, pressão arterial¹⁶ periférica, pressão pulmonar, pressão venosa central, pressão capilar⁷⁴ pulmonar parcial) deve ser realizado com um cateter cardíaco direito, utilizando termodiluição e determinação dos valores laboratoriais, principalmente valores renais (creatinina⁸¹). Um aumento no índice cardíaco de pelo menos 20% é considerado um parâmetro hemodinâmico de sucesso.

PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL³⁸ COMPROMETIDA
Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com função renal³⁸ comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

PACIENTES COM FUNÇÃO HEPÁTICA²⁵ COMPROMETIDA
Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com função hepática²⁵ comprometida, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

PACIENTES COM FUNÇÃO PULMONAR COMPROMETIDA
Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes com função pulmonar comprometida, uma vez que os dados de estudos clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

IDOSOS
Alproxy deve ser utilizado com cautela em pacientes idosos, uma vez que os dados clínicos são insuficientes para uma recomendação de dose definitiva neste grupo de pacientes.

MÉTODO DE ADMINISTRAÇÃO:

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE BOTALLI
Preferencialmente, Alproxy é administrado por infusão intravenosa contínua em uma veia grande, utilizando bombas de infusão automática apropriadas. Alproxy deve ser diluído antes da administração. As soluções apropriadas para diluição são solução fisiológica⁸² ou solução de glicose⁸³ a 5%.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE CARDÍACO
Somente após diluição com solventes apropriados para infusão venosa central contínua, utilizando bombas de infusão automática adequadas.

Alproxy não deve ser armazenado na forma não diluída em recipientes plásticos. As soluções apropriadas para diluição são solução fisiológica⁸² ou solução de glicose⁸³ a 5%.

INSTRUÇÕES PARA DILUIÇÃO

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE CARDÍACO
Como regra, 1 mL de Alproxy é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico⁸⁴ estéril ou solução aquosa de glicose⁸³ a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 mL. Esta solução para infusão é infundida durante um período de 48 horas.

Para uma velocidade de infusão de 2,5 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alproxy da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
100	5	0,03

Alproxy não deve ser armazenado na forma não diluída em recipientes plásticos. O contato direto do concentrado com superfícies plásticas pode levar à lixiviação dos plastificantes. Isso pode levar à turvação da solução e à descoloração do recipiente. Nesse caso, o produto e o recipiente devem ser descartados. Esse fenômeno parece ser dependente da concentração. Para evitar isso, recomenda-se que o concentrado seja diretamente adicionado à solução já preparada evitando o contato direto com as paredes do recipiente.

Soluções preparadas há mais de 24 horas que não foram infundidas devem ser descartadas.

DURAÇÃO DO TRATAMENTO

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE BOTALLI
Em geral, Alproxy deve ser aplicado somente 2 a 3 dias antes da data programada da cirurgia. No entanto, após ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios pelo médico, o tratamento pode ser prolongado (até 3 semanas) em casos excepcionais.

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE CARDÍACO
A duração do tratamento depende das exigências clínicas.

CASO VOCÊ TENHA RECEBIDO MAIS ALPROXY DO QUE DEVERIA:

EM RECÉM-NASCIDOS E BEBÊS⁷⁶:

Parada respiratória, batimentos cardíacos lentos, febre⁶², pressão arterial¹⁶ baixa e erupções cutâneas⁸⁵ podem ser sinais²¹ de superdosagem.
No caso de parada respiratória e batimentos cardíacos lentos, a infusão deve ser descontinuada e o tratamento medicamentoso adequado deve ser iniciado.
Deve-se ter cautela quando o tratamento continuar. No caso de febre⁶² ou pressão arterial¹⁶ baixa, a velocidade de infusão deve ser reduzida até que os sintomas⁶⁵ cessem.
As erupções cutâneas⁸⁵ normalmente são causadas por um cateter arterial inserido de forma inadequada e podem ser remediadas alterando-se a posição da ponta do cateter.

EM ADULTOS:
Os efeitos colaterais⁴¹ podem ocorrer com maior frequência em adultos; especificamente, pode ocorrer uma redução da pressão arterial¹⁶ e uma frequência cardíaca reflexa acelerada (pulso elevado) em resposta aos efeitos vasodilatadores do medicamento.
Você deve informar seu médico imediatamente caso esses sintomas⁶⁵ ocorram.

NO CASO DE ESQUECIMENTO DA ADMINISTRAÇÃO DE ALPROXY:

Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em contato com um médico imediatamente.

CASO A ADMINISTRAÇÃO DE ALPROXY SEJA INTERROMPIDA:
Sua condição cardiovascular pode piorar. Nesses casos, entre em contato com um médico imediatamente. Se você tiver qualquer dúvida sobre o uso deste produto, pergunte ao seu médico ou farmacêutico.

INSTRUÇÕES PARA DILUIÇÃO

MANUTENÇÃO DA PATÊNCIA DO DUCTO ARTERIOSO DE BOTALLI:

Em geral, 1 mL de Alproxy é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico⁸⁴ estéril ou solução aquosa de glicose⁸³ a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 - 250 mL. A solução preparada contém 500 microgramas de PGE1.
Para uma velocidade de infusão de 50 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alproxy da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
250	2	1,5
100	5	0,6

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE EM CANDIDATOS A TRANSPLANTE CARDÍACO
Em geral, 1 mL de Alproxy é diluído com solução de cloreto de sódio isotônico⁸⁴ estéril ou solução aquosa de glicose⁸³ a 5% em condições assépticas para produzir um volume final de 100 mL. Esta solução para infusão é infundida durante um período de 48 horas.

Para uma velocidade de infusão de 2,5 nanogramas/Kg/min., os seguintes valores são aplicáveis:

Solução para infusão, incluindo o volume da ampola (mL)	Concentração de Alproxy da solução (mcg/mL)	Velocidade de infusão (mL/Kg/h)
100	5	0,03

O contato direto do concentrado com superfícies plásticas deve ser evitado. Dessa forma, recomenda-se adicionar Alproxy diretamente na solução já preparada após a retirada do volume análogo evitando, assim, o contato direto com as paredes do recipiente.

Soluções preparadas há mais de 24 horas que não foram infundidas devem ser descartadas.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Este produto é de uso exclusivo hospitalar, com indicações estritas e só deve ser utilizado por pessoal especializado em situações específicas em Terapia Intensiva⁸⁶ em neonatologia. Deste modo, é responsabilidade do médico verificar cuidadosamente a prescrição do produto, e do pessoal de enfermagem a correta e cuidadosa administração do mesmo.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Da mesma forma que todos os medicamentos, Alproxy pode causar efeitos colaterais⁴¹, embora nem todas as pessoas apresentem esses efeitos.
Se qualquer efeito colateral⁴⁵ se tornar sério ou se você perceber qualquer efeito colateral⁴⁵ não listado nesta bula, informe seu médico ou farmacêutico.
As terminologias a seguir foram utilizadas para classificar a ocorrência de efeitos indesejáveis

Muito comum	>= 1/10
Comum	>= 1/100 a < 1/10
Incomum	>= 1/1.000 a < 1/100
Raro	>= 1/10.000 a < 1/1.000
Muito raro	< 1/10.000
Desconhecido	Não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis

Efeitos colaterais⁴¹ muito comuns e comuns, tais como parada respiratória, vermelhidão da pele⁶¹, febre⁶², frequência cardíaca lenta e pressão arterial¹⁶ lenta são efeitos dose-dependentes.

EM CRIANÇAS COM DEFEITOS CARDÍACOS CONGÊNITOS¹ GRAVES FORAM OBSERVADOS OS SEGUINTES EFEITOS COLATERAIS⁴¹:

DISTÚRBIOS DO SANGUE³² E SISTEMA LINFÁTICO⁸⁷
COMUNS:
Coagulação⁸⁸ sanguínea excessivamente forte, na qual são consumidos fatores coagulantes, ocasionalmente resultando em tendência a sangramento (coagulação⁸⁸ intravascular⁸⁹ disseminada).
INCOMUNS:
Anemia⁹⁰, perfusão excessiva dos vasos sanguíneos¹³, diminuição de plaquetas⁹¹, sangramento, aumento de proteína C reativa (indicando doença inflamatória)
RAROS:
Alterações no número de leucócitos⁹², aumento de plaquetas⁹¹.

DISTÚRBIOS METABÓLICOS E NUTRICIONAIS MUITO COMUNS:
Aumento da fosfatase alcalina⁴⁸ (enzima⁴⁹ encontrada no sistema esquelético⁹³, fígado⁹⁴ e ductos biliares⁹⁵) no caso de tratamento crônico⁴⁶.
COMUM: hipocalemia⁹⁶ (baixa concentração de potássio no sangue³²).
INCOMUM:
Aumento da concentração de dióxido de carbono no sangue³², níveis elevados de potássio sérico, níveis baixos de cálcio sérico, níveis baixos de açúcar⁹⁷ no sangue³², aumento de corpos cetônicos (“corpos cetônicos” é um termo para determinadas substâncias, tais como acetona e acetaldeído, que são produzidas como produto intermediário durante a decomposição das gorduras) quando administrado a recém-nascidos de um diabético.

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO⁹⁸
MUITO COMUNS:
Febre⁶², superaquecimento do organismo.
COMUNS:
Convulsões cerebrais (originadas no cérebro⁹⁹), contração do músculo convulsivo, dores de cabeça¹⁰⁰.
INCOMUNS:
Estiramento excessivo do pescoço¹⁰¹, irritabilidade, nervosismo, letargia¹⁰², tontura¹⁰³, parestesia¹⁰⁴ (por exemplo, formigamento) nas mãos¹⁰⁵ e nos pés.
RAROS: Confusão.

DISTÚRBIOS CARDÍACOS
COMUNS:
Pressão arterial¹⁶ baixa, frequência cardíaca mais lenta ou acelerada, paradas cardíacas.
INCOMUNS:
Choque¹⁰⁶, insuficiência cardíaca congestiva¹⁰⁷, arritmias¹⁷ cardíacas, acúmulo de fluidos nos pulmões⁵ devido à insuficiência cardíaca¹⁰, dor torácica, palpitações¹⁰⁸ cardíacas, tontura¹⁰³.

DISTÚRBIOS VASCULARES¹⁰⁹
MUITO COMUNS:
Vermelhidão da pele⁶¹.
COMUNS:
Pressão arterial¹⁶ baixa.
DESCONHECIDO:
No caso de lesão²⁴ ao ducto arterioso de Botalli, à artéria pulmonar⁵¹ ou à aorta³⁴ devido ao tratamento crônico⁴⁶ (enfraquecimento da parede com acúmulo de fluido, ruptura e/ou alargamento dos vasos sanguíneos¹³).

DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, TORÁCICOS E MEDIASTINAIS
MUITO COMUNS:
Insuficiência respiratória⁶⁰ (dose-dependente).
INCOMUNS:
Acúmulo repentino de fluido nos pulmões⁵, respiração lenta ou rápida, falta de ar, incluindo enfraquecimento da respiração.

DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS
COMUNS:
Diarreia⁵³, espessamento da mucosa⁴⁴ gástrica no tubo estomacal ou fechamento do tubo estomacal no caso de tratamento crônico⁴⁶ (dose-dependente).
INCOMUNS:
Doença inflamatória do esôfago¹¹⁰, a qual é causada por um refluxo anormalmente longo do ácido estomacal, com sintomas⁶⁵ mais comuns de azia¹¹¹ e peritonite¹¹², enterocolite necrosante¹¹³ (doença inflamatória do intestino delgado¹¹⁴ e grosso, com destruição da mucosa intestinal¹¹⁵).

DISTÚRBIOS HEPATOBILIARES¹¹⁶
INCOMUNS:
Valores hepáticos aumentados (bilirrubina¹¹⁷ e transaminases).

DISTÚRBIOS DA PELE⁶¹ E DO TECIDO SUBCUTÂNEO¹¹⁸
COMUNS:
Vermelhidão, inchaço⁵².
RAROS:
Reações alérgicas (incluindo erupção¹¹⁹ cutânea¹²⁰, prurido¹²¹, febre⁶², sensação de calor, calafrios¹²², sudorese¹²³).

DISTÚRBIOS MUSCULOESQUELÉTICOS E DO TECIDO CONJUNTIVO¹²⁴
MUITO COMUNS:
Formação óssea aumentada de ossos longos⁴⁷, distúrbios de mineralização óssea dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) no caso de tratamento crônico⁴⁶.
INCOMUNS:

Dor articular.

DISTÚRBIOS RENAIS E URINÁRIOS
INCOMUNS:
Insuficiência renal⁶⁷, produção de urina¹²⁵ muito reduzida ou ausente, urina¹²⁵ contendo sangue³².

DISTÚRBIOS GERAIS E CONDIÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
MUITO COMUNS:
Febre⁶².
COMUNS:
Intoxicação do sangue³² (sepse¹²⁶).
INCOMUNS:
Infecções⁵⁹, hipotermia¹²⁷, urticária¹²⁸, desenvolvimento de tolerância, ardor¹²⁹, inchaço⁵², dor, edema¹³⁰ localizado no local de administração, vermelhidão da veia de infusão, dor vascular⁷², inflamação¹³¹ dos vasos sanguíneos¹³. Esses efeitos são, em grande parte, reversíveis e podem melhorar com a redução da dose.
RAROS:
Coágulos sanguíneos (trombose¹³²) na ponta do cateter e sangramento local.
MUITO RAROS:
Reações alérgicas (hipersensibilidade) que podem estar associadas à redução na pressão arterial¹⁶, tontura¹⁰³ e náusea¹³³.

Recém-nascidos com peso ao nascer de menos de 2 Kg apresentam predisposição a alguns efeitos colaterais⁴¹ (efeitos colaterais⁴¹ cardiovasculares, enfraquecimento da respiração); bebês⁷⁶ cianóticos⁴⁰ ao enfraquecimento da respiração.
Da mesma forma, existe risco para períodos de infusão de mais de 48 horas (efeitos colaterais⁴¹ cardiovasculares e do sistema nervoso central⁴³) e para acidez excessiva (valores de pH de 7,1 ou menos) (sistema nervoso central⁴³).

TRATAMENTO CRÔNICO⁴⁶
Para o tratamento crônico⁴⁶, 50% a 60% dos pacientes desenvolvem formação óssea aumentada de ossos longos⁴⁷ (hiperostose), distúrbios de mineralização dos ossos de proteção (ossos cerebrais e faciais) e aumento de determinados valores laboratoriais (fosfatase alcalina⁴⁸), os quais foram reversíveis após a descontinuação do produto.
Além disso, a lesão²⁴ do ducto arterioso de Botalli, da artéria pulmonar⁵¹ ou da aorta³⁴ (enfraquecimento da parede com acúmulo de fluido, ruptura e/ou alargamento), bem como diarreia⁵³ resistente à terapia foram observadas com o tratamento crônico⁴⁶.

No tratamento crônico⁴⁶, pode ocorrer espessamento da mucosa⁴⁴ gástrica no tubo estomacal ou o fechamento do tubo estomacal em casos isolados. O surgimento deste efeito colateral⁴⁵ é observado em 7% de todos os pacientes.

EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA¹⁰ CRÔNICA GRAVE FORAM OBSERVADOS OS SEGUINTES EFEITOS COLATERAIS⁴¹:

DISTÚRBIOS DO SANGUE³² E SISTEMA
LINFÁTICO¹³⁴ DESCONHECIDOS:
Aumento de plaquetas⁹¹, alterações no número de leucócitos⁹², aumento de proteína C reativa (indicando doença inflamatória).

DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO⁹⁸
MUITO COMUNS:
Dores de cabeça¹⁰⁰, febre⁶².
DESCONHECIDOS:
Parestesia¹⁰⁴ (formigamento) nos membros, tontura¹⁰³, confusão.

DISTÚRBIOS CARDÍACOS
COMUNS:
Frequência cardíaca acelerada.
DESCONHECIDOS:
Insuficiência cardíaca¹⁰, arritmia¹³⁵ cardíaca com batimentos cardíacos rápidos, palpitação¹³⁶ cardíaca, dor torácica, tontura¹⁰³.

DISTÚRBIOS VASCULARES¹⁰⁹
COMUNS:
Queda da pressão arterial¹⁶.

DISTÚRBIOS RESPIRATÓRIOS, TORÁCICOS E MEDIASTINAIS
DESCONHECIDOS:
Acúmulo agudo⁷¹ de fluido nos pulmões⁵ (edema¹³⁰).

DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS
MUITO COMUNS:
Vômito¹³⁷.
COMUNS:
Diarreia⁵³, dor abdominal.
DESCONHECIDOS:
Náusea¹³³, perda de apetite.

DISTÚRBIOS HEPATOBILIARES¹¹⁶
DESCONHECIDOS:
Inflamação¹³¹ da vesícula biliar¹³⁸, aumento das válvulas hepáticas⁵⁰ (transaminases).

DISTÚRBIOS DA PELE⁶¹ E DO TECIDO SUBCUTÂNEO¹¹⁸
MUITO COMUNS:
Rubor.

COMUNS:
Vermelhidão inflamatória da pele⁶¹.
DESCONHECIDOS:
Reações alérgicas (hipersensibilidade), prurido¹²¹.

DISTÚRBIOS MUSCULOESQUELÉTICOS E DO TECIDO CONJUNTIVO¹²⁴
MUITO COMUNS:
Dor articular e muscular.
DESCONHECIDOS:
Dificuldade articular, aumento da formação óssea (hiperostose) nos ossos longos⁴⁷ dos braços e pernas no caso de tratamento crônico⁴⁶.

DISTÚRBIOS RENAIS E URINÁRIOS
COMUNS:
Valor renal³⁸ comprometido (aumento na creatinina⁸¹ sérica).

DISTÚRBIOS GERAIS E CONDIÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO
MUITO COMUNS:
Agitação, febre⁶², mal-estar.
COMUNS:
Calafrios¹²², infecções⁵⁹ do cateter venoso central.
DESCONHECIDOS:
Intoxicação sanguínea (sepse¹²⁶), sensação de calor, sudorese¹²³, fadiga¹³⁹.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

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