Cardcor (Bula do profissional de saúde)
LABORATÓRIO TEUTO BRASILEIRO S/A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Cardcor®
digoxina
Comprimidos 0,25 mg
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido
Embalagens contendo 20 e 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Cardcor® contém:
digoxina | 0,25 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: álcool etílico, amido, estearato de magnésio, povidona, manitol, talco, lactose1 monoidratada, laurilsulfato de sódio, crospovidona e água de osmose2 reversa.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE3
INDICAÇÕES
Insuficiência cardíaca4
Cardcor® é indicada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva5 quando o problema dominante é a disfunção sistólica. Nesse caso, o benefício terapêutico é maior nos pacientes com dilatação ventricular.
Cardcor® é indicada especificamente quando a insuficiência cardíaca4 é acompanhada de fibrilação atrial.
Arritmia6 supraventricular
Cardcor® também é indicada no tratamento de certas arritmias7 supraventriculares, particularmente fibrilação ou flutter atrial crônicos.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva5 de classes funcionais I e II, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo aumentou de forma significativa (4,1%) no grupo tratado com digoxina em comparação ao grupo placebo8 (1,3%; p<0,05).
DEC, GW. Digoxin remains useful in the management of chronic heart failure. Med Clin N Am, 87: 313-317, 2003.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
A digoxina aumenta a contratilidade do miocárdio9 por atividade direta. Esse efeito é proporcional à dose na faixa terapêutica10 mais baixa, e algum resultado é alcançado mesmo com doses muito baixas. O efeito ocorre até quando o miocárdio9 está normal, embora nesse caso não exista nenhum benefício fisiológico11. A ação primária da digoxina é, especificamente, inibir a adenosina trifosfatase e, dessa maneira, inibir também a bomba de sódio e potássio. A alteração da distribuição iônica através da membrana celular12 resulta em aumento do afluxo dos íons13 de cálcio e, consequentemente, da disponibilidade de cálcio no momento do acoplamento excitação- contração. A potência de digoxina pode, portanto, ser consideravelmente intensificada quando a concentração de potássio extracelular está baixa, ao passo que o efeito oposto é obtido na condição de hipercalemia14.
A digoxina exerce o mesmo efeito de inibição do mecanismo de troca de sódio e potássio nas células15 do sistema nervoso autônomo16, estimulando-as a exercer, por sua vez, atividade cardíaca indireta. O aumento dos impulsos vagais eferentes resultam na redução do tônus simpático17 e na diminuição da taxa de condução do impulso através dos átrios e do nódulo atrioventricular18. Desse modo, o efeito benéfico principal de digoxina é a redução da frequência ventricular.
Mudanças indiretas da contratilidade cardíaca também resultam em mudanças da complacência venosa, induzidas pela alteração da atividade autonômica e por estimulação venosa direta. O efeito recíproco entre a atividade direta e a indireta governa a resposta circulatória total, que não é idêntica para todos os pacientes. Na presença de certas arritmias7 supraventriculares, a redução da condução atrioventricular mediada neurogenicamente é maior.
O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca associa-se à deterioração clínica e ao aumento do risco de morte. A digoxina reduz a ativação do sistema nervoso19 simpático17 e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influência de modo favorável a sobrevida20. Ainda não se esclareceu se esse resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral, digoxina é absorvida no estômago21 e na parte superior do intestino delgado22. A administração após as refeições retarda a taxa de absorção, mas geralmente sem alterar a quantidade total de digoxina absorvida. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a absorção de digoxina pode ser menor.
Pela via oral, o início do efeito ocorre entre 0,5 e 2 horas, alcançando o máximo entre 2 e 6 horas. A biodisponibilidade de digoxina administrada por via oral, na forma de comprimido, é de aproximadamente 63%, enquanto a do elixir é de 75%.
Distribuição
A distribuição inicial de digoxina, do compartimento central aos compartimentos periféricos, requer geralmente de 6 a 8 horas. Em seguida, a diminuição da concentração plasmática de digoxina ocorre de forma mais gradual, dependente da eliminação do fármaco23 pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510L em voluntários sadios), e isso indica que digoxina se liga extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas da droga encontram-se no coração24, no fígado25 e nos rins26. No coração24, a média é 30 vezes superior à da circulação27 sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético28 seja muito menor, não pode ser ignorada, visto que ele representa 40% do peso total do corpo. Aproximadamente 25% de digoxina plasmática tem ligação com as proteínas29 plasmáticas.
Metabolismo30
Os principais metabólitos31 da digoxina são a di-hidrodigoxina e a digoxigenina.
Eliminação
A principal via de eliminação é a excreção renal32 da droga não modificada.
A digoxina é um substrato da glicoproteína P. Por se tratar de uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos33, a glicoproteína P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína P nos túbulos renais proximais34 parece ser um importante fator de eliminação renal32 da digoxina (ver a seção Interações Medicamentosas).
O clearance total de digoxina mostra-se diretamente relacionado à função renal32 e, dessa forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina35, que, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina35 sérica. Foram encontrados valores de clearance total de digoxina de 193 ± 25 mL/min e de clearance renal32 de 152 ± 24 mL/min em uma população de controle sadia.
Em um pequeno percentual de indivíduos, digoxina, administrada por via oral, se converte em produtos de redução cardioinativos (produtos de redução da digoxina, ou PRDs) através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nesses indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina36. O clearance renal32 encontrado dos dois metabólitos31 principais, a di-hidrodigoxina e a digoxigenina, foi de 79 ± 13 mL/min e de 100 ± 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal32 da droga inalterada.
A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal32 normal é de 30 a 40 horas.
Considerando-se que há maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação27, digoxina não é removida de modo eficaz durante a circulação27 extracorpórea. Além disso, apenas cerca de 3% da dose de digoxina é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise37.
Neonatos38 e crianças de até 10 anos de idade: O clearance renal32 de digoxina é menor em recém-nascidos, e são necessários ajustes de dosagem. Isso é especialmente importante no caso de bebês39 prematuros, visto que o clearance renal32 reflete a maturidade da função renal32. O clearance de digoxina é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2 aos 3 meses, em comparação com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2 nos recém-nascidos de 1 semana de vida. No período imediatamente posterior ao nascimento, as crianças, de modo geral, necessitam de doses proporcionalmente maiores que as dos adultos, baseadas no peso e na área de superfície corporal.
Insuficiência renal40: A meia-vida de eliminação terminal de digoxina prolonga-se em pacientes portadores de disfunção renal32 e, em pacientes anúricos, pode ser da ordem de 100 horas.
CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicada nos seguintes casos:
- presença de bloqueio cardíaco41 completo intermitente42 ou bloqueio atrioventricular de segundo grau, especialmente se houver história de síndrome43 de Stokes-Adams;
- arritmias7 causadas por intoxicação por glicosídeos cardíacos;
- arritmias7 supraventriculares associadas a uma via atrioventricular acessória, como na síndrome43 de Wolff-Parkinson-White, a menos que as características eletrofisiológicas da via acessória tenham sido avaliadas. Se a via acessória for conhecida ou se houver suspeita de sua existência, e não houver histórico de arritmias7 supraventriculares anteriores, digoxina será contraindicada da mesma forma;
- taquicardia44 ventricular ou fibrilação ventricular;
- cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica, a menos que haja fibrilação atrial e insuficiência cardíaca4 concomitantes, mas, mesmo nesse caso, digoxina deve ser utilizada com cautela;
- pacientes com conhecida hipersensibilidade a digoxina ou a outros glicosídeos digitálicos.
Risco Categoria C durante a gravidez45: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
O médico deve considerar o uso de Cardcor® por mulheres grávidas apenas quando os benefícios clínicos esperados do tratamento da mãe superarem qualquer possível risco para o feto46.
Este medicamento é contraindicado para menores de 10 anos.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
A intoxicação por digoxina pode precipitar arritmias7, algumas delas parecidas com as arritmias7 para as quais a droga é indicada. A taquicardia44 atrial com bloqueio atrioventricular variável, por exemplo, requer cuidado especial porque, clinicamente, o ritmo se parece com o da fibrilação atrial.
Muitos efeitos benéficos de digoxina sobre as arritmias7 resultam do grau de bloqueio da condução atrioventricular. Entretanto, se o bloqueio atrioventricular incompleto já existia, deve-se prever um efeito de rápida progressão. No bloqueio cardíaco41 completo, o ritmo de escape idioventricular deve ser suprimido.
Em alguns casos de distúrbio sinoatrial (como a síndrome43 do nódulo sinusal47), digoxina pode causar ou exacerbar bradicardia48 sinusal ou provocar bloqueio sinoatrial.
A administração de digoxina no período imediatamente posterior ao infarto do miocárdio49 não é contraindicada. Contudo, o uso de drogas inotrópicas em alguns pacientes, nessas condições, pode resultar em aumento indesejável da demanda de oxigênio pelo miocárdio9 e isquemia50. Além disso, alguns estudos retrospectivos de acompanhamento pós-evento sugerem que digoxina está associada ao aumento do risco de morte. Deve-se considerar a possibilidade do aparecimento de arritmias7 em pacientes hipocalêmicos, após infarto do miocárdio49, que estejam mais sujeitos à instabilidade hemodinâmica51. É preciso levar em conta as limitações inerentes a essas situações no caso de cardioversão com corrente direta.
Deve-se evitar o tratamento com digoxina em pacientes com insuficiência cardíaca4 associada à amiloidose52 cardíaca. Entretanto, se os tratamentos alternativos não forem apropriados, pode-se usar digoxina para controlar a frequência ventricular de pacientes com amiloidose52 cardíaca e fibrilação atrial.
Embora raramente, digoxina pode precipitar vasoconstrição53; desse modo, deve-se evitar seu uso em pacientes com miocardite54.
Pacientes com doença cardíaca causada por beribéri talvez não respondam de forma adequada a digoxina se a deficiência subjacente de tiamina não for tratada concomitantemente.
A digoxina não deverá ser usada na pericardite55 crônica, a menos que o objetivo seja o controle da frequência ventricular na fibrilação atrial ou a melhora da disfunção sistólica.
A digoxina aumenta a tolerância aos exercícios em pacientes com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo e ritmo sinusal normal. Isso pode ou não estar associado à melhora do perfil hemodinâmico. Entretanto, o benefício proporcionado por digoxina aos pacientes com arritmias7 supraventriculares é mais evidente em situações de repouso do que de exercício físico.
Demonstrou-se, em pacientes que recebem diuréticos56 e inibidores da ECA (enzima57 conversora de angiotensina) ou somente diuréticos56, que a suspensão de digoxina leva à piora do estado clínico. O uso de doses terapêuticas de digoxina pode prolongar o intervalo PR e causar depressão do segmento ST de acordo com eletrocardiograma58.
A digoxina pode produzir mudanças falso-positivas de ST-T conforme eletrocardiograma58 durante testes de esforço. Esses efeitos eletrofisiológicos refletem um resultado esperado da droga e não indicam toxicidade59.
Nos casos de administração de glicosídeos cardíacos nas duas semanas precedentes, as doses iniciais de digoxina devem ser reconsideradas (aconselha-se redução da dose). Deve-se igualmente reconsiderar recomendações de dose para pacientes60 idosos ou que apresentam outras razões para um clearance renal32 reduzido de digoxina, como doença renal32 ou comprometimento da função renal32 secundário à doença cardiovascular. Nesse caso, é preciso avaliar a necessidade de redução tanto das doses iniciais quanto das doses de manutenção.
Os pacientes que recebem digoxina devem passar por avaliações periódicas de eletrólitos61 plasmáticos e função renal32 (concentração de creatinina35 plasmática); a frequência dessas avaliações dependerá do contexto clínico.
A determinação da concentração sérica de digoxina pode ser de grande ajuda na decisão de continuar ou não o tratamento com esse fármaco23, mas outros glicosídeos e substâncias endógenas similares à digoxina podem apresentar reação cruzada nos testes (resultados falso-positivos). Nesse caso, talvez seja mais apropriado interromper o tratamento com digoxina e observar.
Os pacientes com doença respiratória grave podem apresentar aumento da sensibilidade do miocárdio9 aos glicosídeos digitálicos.
A hipocalemia62 sensibiliza o miocárdio9 às ações dos glicosídeos cardíacos.
A hipóxia63, a hipomagnesemia e a hipercalcemia acentuada aumentam a sensibilidade do miocárdio9 aos glicosídeos cardíacos.
A administração de digoxina a pacientes com doença da tireoide64 requer cuidado. As doses iniciais e de manutenção devem ser reduzidas quando houver hipotireoidismo65. No hipertireoidismo66 há certa resistência a digoxina, e pode ser necessário um aumento de dose. Em caso de tireotoxicose, deve-se reduzir a dose da digoxina quando a disfunção tireoidiana estiver sob controle.
Os pacientes com síndrome de má absorção67 ou anastomoses68 gastrintestinais talvez necessitem de ajuste das doses de digoxina.
Cardioversão com corrente direta
O risco de arritmias7 perigosas devido à cardioversão com corrente direta aumenta grandemente na presença de intoxicação digitálica e proporcionalmente à carga utilizada nesse procedimento.
Na cardioversão com corrente direta eletiva69 de um paciente tratado com digoxina, esta droga deve ser suspensa 24 horas antes da realização do procedimento. Em casos de emergência70, como nas paradas cardíacas, deve-se aplicar, na tentativa de cardioversão, a carga mínima eficaz.
A cardioversão com corrente direta é inadequada para o tratamento de arritmias7 supostamente ocasionadas por glicosídeos cardíacos.
Pacientes idosos
Entre os idosos, há a tendência de ocorrência de distúrbios da função renal32 e de diminuição da massa corporal, o que influencia a farmacocinética da digoxina de tal forma que níveis altos desse fármaco23 no plasma71 podem rapidamente causar intoxicação. É possível evitar isso com a redução das doses usualmente administradas a adultos. Os níveis séricos de digoxina devem ser checados regularmente para evitar hipocalemia62.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Como há relatos de distúrbios visuais e do sistema nervoso central72 em pacientes que recebem digoxina, deve-se ter cuidado ao dirigir veículos, operar máquinas ou participar de atividades perigosas.
Gravidez45 e Lactação73
O uso de digoxina na gravidez45 não é contraindicado, embora a dose adequada possa ser menos previsível nas gestantes do que em mulheres não grávidas, uma vez que algumas gestantes necessitam de dose mais alta. Como ocorre com todas as drogas, deve-se considerar o uso de digoxina apenas se os benefícios clínicos esperados do tratamento da mãe superarem qualquer possível risco para o feto46.
Apesar da exposição pré-natal a preparações digitálicas, não se observou nenhum efeito adverso significativo no feto46 nem no neonato74 quando a concentração de digoxina plasmática materna se manteve dentro da faixa normal. Embora existam especulações sobre o fato de que o efeito direto de digoxina no miométrio75 pode resultar em parto prematuro e baixo peso do recém-nascido, a importância do papel da doença cardíaca preexistente não pode ser ignorada. A administração de digoxina à mãe tem sido adotada para tratar a taquicardia44 e a insuficiência cardíaca congestiva5 fetal.
Há relatos de reações adversas fetais no caso de mães que sofreram de intoxicação digitálica.
Embora digoxina seja excretada no leite materno, as quantidades são mínimas, e a amamentação76 não é contraindicada.
Categoria de risco na gravidez45 C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais77 no feto46, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez45.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Teratogenicidade, mutagenicidade e reprodução78
Não há dados disponíveis sobre a possibilidade de digoxina provocar efeitos teratogênicos79, nem efeitos sobre a fertilidade humana.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As interações medicamentosas de digoxina podem se manifestar por meio de efeitos sobre excreção renal32, ligação tecidual, ligação às proteínas29 plasmáticas, distribuição no organismo, capacidade de absorção intestinal e sensibilidade à droga. A melhor precaução é considerar a possibilidade de interação sempre que algum tratamento concomitante for sugerido. Havendo qualquer dúvida, recomenda-se a verificação da concentração plasmática de digoxina.
Em associação com drogas bloqueadoras de receptores beta-adrenérgicos80, digoxina pode aumentar o tempo de condução atrioventricular.
Os agentes que causam hipocalemia62, ou deficiência de potássio intracelular, podem ocasionar aumento de sensibilidade a digoxina. Tais agentes incluem diuréticos56 e sais de lítio, corticosteroides e carbenoxolona.
Os pacientes que fazem uso de digoxina são mais suscetíveis aos efeitos do suxametônio (agravamento da hipercalemia14).
O cálcio, sobretudo quando administrado rapidamente por via intravenosa, pode produzir sérias arritmias7 em pacientes digitalizados.
Os níveis séricos de digoxina podem aumentar devido à administração concomitante das seguintes drogas: amiodarona, flecainida, prazosina, propafenona, quinidina, espironolactona, antibióticos macrolídeos (como eritromicina e claritromicina), tetraciclina e possivelmente outros antibióticos, gentamicina, itraconazol, quinina, trimetoprima, alprazolam, indometacina, propantelina, nefazodona, atorvastatina, ciclosporina, epoprostenol (transitório) e carvedilol.
Os níveis séricos de digoxina podem reduzir-se pela administração concomitante das seguintes drogas: antiácidos81, alguns laxantes82 formadores de massa, caolina-pectina, colestiramina, acarbose83, sulfassalazina, neomicina, rifampicina, alguns citostáticos84, fenitoína, metoclopramida, penicilamina, adrenalina85, salbutamol86 e Hypericum perforatum (erva-de-são-joão).
Os bloqueadores dos canais de cálcio podem aumentar o nível sérico de digoxina ou não causar nenhum efeito sobre ele. Verapamil, felodipino e tiapamil aumentam o nível sérico de digoxina. A nifedipina e o diltiazem podem aumentar o nível sérico de digoxina ou não causar nenhum efeito sobre ele. O isradipino não causa nenhuma alteração no nível sérico de digoxina. Inibidores da enzima57 conversora de angiotensina também podem aumentar ou não modificar os níveis de digoxina plasmática.
A milrinona não altera os níveis séricos de digoxina no estado de equilíbrio.
A digoxina é um substrato da glicoproteína P. Por isso, inibidores da glicoproteína P podem elevar as concentrações plasmáticas da digoxina através do aumento da absorção e/ou redução do clearance renal32 (ver, na seção Características Farmacológicas, o item Propriedades Farmacocinéticas).
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e umidade.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Comprimido circular plano com vinco de cor branca.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Modo de usar
Uso exclusivamente oral
Posologia
A dose de Cardcor® deve ser ajustada individualmente, de acordo com idade, peso corporal e função renal32. As doses sugeridas devem ser interpretadas somente como diretriz inicial.
Controle
A concentração sérica de digoxina deve ser expressa em nanogramas/mililitro (ng/mL) ou nanomols/litro (nmol/L). Para converter ng/mL em nmol/L, multiplicar ng/mL por 1,28. As concentrações séricas de digoxina podem ser determinadas por radioimunoensaio. Deve-se colher amostras de sangue87 a cada 6 horas ou mais após a última dose de digoxina.
Não há diretrizes rígidas sobre a faixa de concentração sérica mais eficaz. Várias análises post hoc de pacientes com insuficiência cardíaca4 do estudo Digitalis Investigation Group sugerem que a concentração sérica ideal pode ser de 0,5ng/mL (0,64nmol/L) a 1,0ng/mL (1,28nmol/L).
A toxicidade59 da digoxina está mais comumente associada a concentrações séricas da droga superiores a 2ng/mL. Entretanto, a intoxicação pode ocorrer com concentrações séricas menores. Quando é preciso decidir se as causas dos sintomas88 de determinado paciente se devem ou não ao uso de digoxina, há fatores importantes a considerar, como o estado clínico, os níveis séricos de potássio e a função da tireoide64 (ver a seção Superdose).
Outros glicosídeos, inclusive metabólitos31 de digoxina, podem interferir nas análises disponíveis, e se deve sempre ter cuidado com valores que não pareçam corresponder ao estado clínico do paciente.
Adultos e crianças com mais de 10 anos
Dose de ataque rápido
Caso seja clinicamente apropriado, pode-se obter uma rápida digitalização de várias maneiras, como no exemplo a seguir: 750 a 1.500 μg (0,75 a 1,5 mg) em dose única. Quando houver menor urgência89 ou maior risco de toxicidade59, como no caso de pacientes idosos, deve-se dividir a dose oral de ataque em intervalos de 6 horas, sendo a primeira dose aproximadamente a metade da dose total.
A resposta clínica deve ser avaliada antes da administração de cada dose adicional (ver a seção Advertências e Precauções).
Dose de ataque lento
Em alguns pacientes, como aqueles que apresentam insuficiência cardíaca4 moderada, a digitalização pode ser alcançada mais lentamente com doses diárias de 250 a 750 μg (0,25 a 0,75 mg), durante uma semana, seguidas da dose de manutenção apropriada. Deve haver resposta clínica em uma semana.
Nota: a escolha entre uma dose de ataque rápido ou lento depende do estado clínico do paciente e da urgência89 da condição.
Dose de manutenção
Nota: a fórmula apresentada a seguir, baseada no clearence de creatinina35, não deve ser usada para crianças.
A dose de manutenção deve basear-se no percentual de reserva corporal máxima perdida a cada dia pela eliminação. A fórmula detalhada a seguir tem tido amplo uso clínico.
Em que:
Reserva corporal máxima = dose de ataque
Perda diária (%) = 14 + clearance de creatinina35 (Ccr) ÷ 5
Ccr é o clearance de creatinina35 corrigido para 70kg de peso corporal ou 1,73 m2 de área de superfície corporal.
Se apenas as concentrações de creatinina35 sérica (Scr) estão disponíveis, o Ccr (corrigido para o peso corporal de 70kg) pode ser estimado para os homens como:
Ccr = (140 - idade) ÷ [Scr (em mg/100 mL)]
Nota: quando os valores de creatinina35 sérica são obtidos em μmol/L, podem ser convertidos para mg/100 mL (mg%) como segue:
Scr (mg/100 mL) = [Scr (μmol/L) × 113,12] ÷ 10.000 = Scr (μmol/L) ÷ 88,4
Em que:
113,12 é o peso molecular da creatinina35.
Para as mulheres, esse resultado deve ser multiplicado por 0,85.
Na prática, isso significa que a maior parte dos pacientes com insuficiência cardíaca4 tomará doses de manutenção diárias de 125 a 250 μg (0,125 a 0,25 mg) de digoxina; entretanto, para aqueles que demonstrarem aumento da sensibilidade aos eventos adversos dessa droga, uma dose diária de 62,5 μg (0,0625 mg), ou menor, pode ser suficiente. Por outro lado, alguns pacientes talvez precisem de uma dose maior.
Pacientes idosos
Entre os idosos, há a tendência de ocorrência de distúrbios da função renal32 e de diminuição da massa corporal, o que influencia a farmacocinética da digoxina de tal forma que níveis altos desse fármaco23 no plasma71 podem rapidamente causar intoxicação. É possível evitar isso com a redução das doses usualmente administradas a adultos. Os níveis séricos de digoxina devem ser checados regularmente para evitar hipocalemia62.
REAÇÕES ADVERSAS
De modo geral, as reações adversas causadas pelo uso de digoxina são dependentes da dose e ocorrem devido à administração de dosagens maiores que o necessário para alcançar efeito terapêutico. Portanto, as reações adversas serão menos comuns se a dose de digoxina estiver dentro da faixa ou da concentração plasmática terapêutica10 recomendada e quando houver atenção adequada a outras condições clínicas e a medicações concomitantes.
As reações adversas estão listadas abaixo por frequência e são definidas como:
Reações muito comuns |
≥1/10 |
Reações comuns |
≥1/100 e < 1/10 |
Reações incomuns |
≥1/1.000 e < 1/100 |
Reações raras |
≥1/10.000 e < 1/1.000 |
Reações muito raras |
≥1/10.000 |
Os eventos muito comuns, comuns e incomuns são geralmente determinados com base em estudos clínicos. A incidência90 ocorrida no grupo placebo8 é levada em conta. As reações adversas identificadas através da farmacovigilância pós-comercialização são consideradas raras ou muito raras (incluindo-se relatos isolados).
Reações comuns (≥1/100 e <1/10): transtornos do SNC91, vertigem92, distúrbios visuais (visão93 turva ou amarelada), arritmia6, transtornos de condução, bigeminismo, trigeminismo, prolongamento do intervalo PR, bradicardia48 sinusal, náusea94, vômito95, diarreia96, rash97 cutâneo98 urticariforme ou escarlatiniforme (que pode ser acompanhado de eosinofilia99 pronunciada).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): depressão.
Reações muito raras (≥1/10.000): trombocitopenia100, anorexia101, psicose102, apatia103, confusão, dor de cabeça104, taquiarritmia105 supraventricular, taquicardia44 atrial (com ou sem bloqueio), taquicardia44 juncional (nodal), arritmia6 ventricular, contração ventricular prematura, depressão do segmento ST, isquemia50 intestinal, necrose106 intestinal, ginecomastia107 (que pode ocorrer em tratamentos de longa duração), fadiga108, fraqueza, mal-estar.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
Os sinais109 e sintomas88 de superdosagem são geralmente similares aos descritos na seção Reações Adversas, mas podem tornar-se mais frequentes e mais graves.
Os sinais109 e sintomas88 relacionados à intoxicação por digoxina tornam-se mais frequentes com níveis acima de 2,0ng/mL (2,56nmol/L). Entretanto, para identificar os sintomas88 relacionados à digoxina, há fatores importantes a considerar, tais como o estado clínico, os níveis de eletrólitos61 séricos e a função da tireoide64 (ver, na seção Posologia e Modo de Usar, o item Posologia).
Adultos
Em adultos sem cardiopatia, a observação clínica sugere que uma dose de 10 mg a 15 mg de digoxina resulta na morte da metade dos pacientes. Em um adulto não cardiopata, a ingestão de mais de 25 mg de digoxina resultará em morte ou toxicidade59 progressiva, sensível somente ao tratamento com anticorpos110 (fração Fab) específicos de digoxina (DIGIBIND®).
Manifestações Cardíacas
As manifestações cardíacas são os sinais109 mais frequentes e graves de intoxicações agudas e crônicas. O pico dos efeitos cardiológicos geralmente ocorre de 3 a 6 horas após a superdosagem e pode persistir por 24 horas ou mais. A intoxicação por digoxina pode resultar em qualquer tipo de arritmia6. É comum a ocorrência de diversos transtornos do ritmo cardíaco no mesmo paciente (como taquicardia44 atrial paroxística com bloqueio atrioventricular variável, aceleração do ritmo juncional, fibrilação atrial lenta, com variação muito discreta da frequência ventricular, e taquicardia44 ventricular bidirecional).
As contrações ventriculares prematuras são a forma de arritmia6 mais frequente e precoce. O bigeminismo e o trigeminismo também ocorrem com frequência.
A bradicardia48 sinusal e outras bradicardias são muito comuns.
Bloqueios cardíacos de primeiro, segundo e terceiro graus e dissociação AV são também comuns.
A toxicidade59 precoce pode manifestar-se apenas por prolongamento do intervalo PR. A taquicardia44 ventricular também pode ser uma manifestação de toxicidade59.
A parada cardíaca proveniente de assistolia ou fibrilação ventricular causadas pela toxicidade59 da digoxina é geralmente fatal.
A superdosagem aguda pode resultar em hipercalemia14 (de moderada a pronunciada) devido à inibição da bomba de sódio e potássio. A hipocalemia62 pode contribuir com a toxicidade59.
Manifestações não cardíacas
Os sintomas88 gastrintestinais são muito comuns na intoxicação aguda ou crônica e precedem as manifestações cardíacas em cerca da metade dos pacientes, segundo a maior parte dos relatos existentes na literatura. Há também relatos de anorexia101, náusea94 e vômito95, com incidência90 de até 80%. Esses sintomas88 geralmente se apresentam logo no início das manifestações de superdosagem.
Reações neurológicas e visuais ocorrem na intoxicação aguda ou crônica. Vertigens111 e vários transtornos do sistema nervoso central72, assim como fadiga108 e mal-estar, são muito comuns. O distúrbio visual mais frequente é uma aberração do “colorido” da visão93 (predominância de verde-amarelo). Esses sintomas88 neurológicos e visuais persistem mesmo após a resolução de outros sinais109 de toxicidade59.
Crianças
Em crianças de 1 a 3 anos de idade sem cardiopatia, a observação clínica sugere que uma dose de 6 a 10 mg de digoxina resulta na morte da metade dos pacientes. Em uma criança de 1 a 3 anos sem doenças cardíacas, a ingestão de mais de 10 mg de digoxina será invariavelmente fatal caso não se administre tratamento com anticorpos110 (fração Fab) específicos de digoxina (DIGIBIND®).
A maioria das manifestações de intoxicação em crianças ocorre durante ou logo após a administração da dose de ataque de digoxina.
Manifestações Cardíacas
As mesmas arritmias7, ou combinação de arritmias7, que ocorrem em adultos podem manifestar-se em crianças. A taquicardia44 sinusal, a taquicardia44 supraventricular e a fibrilação atrial rápida ocorrem menos frequentemente na população pediátrica.
Os pacientes pediátricos são mais predispostos a apresentar transtornos da condução AV, ou bradicardia48 sinusal.
A ectopia ventricular é menos comum, entretanto, em casos de superdosagem, há relatos de ectopia ventricular, taquicardia44 ventricular e fibrilação ventricular.
Nos neonatos38, a bradicardia48 sinusal, o bloqueio sinusal e/ou o prolongamento do intervalo PR são, frequentemente, sinais109 de intoxicação. A bradicardia48 sinusal é comum em bebês39 e crianças. Nas crianças maiores, o bloqueio AV é o transtorno de condução mais comum.
Qualquer arritmia6 ou alteração da condução cardíaca que se desenvolva em uma criança medicada com digoxina deve ser considerada uma consequência do uso desse medicamento até que se prove o contrário.
Manifestações não cardíacas
Como se observou em adultos, as manifestações não cardiológicas mais frequentes em crianças são as gastrintestinais, as visuais e as do SNC91. Entretanto, náusea94 e vômito95 não são comuns em bebês39 e crianças menores.
Além dos efeitos indesejáveis observados com dosagens recomendadas, relataram-se outros eventos devidos à superdosagem, tais como perda de peso em pacientes mais idosos e transtornos do crescimento em crianças, dor abdominal em virtude de isquemia50 arterial mesentérica112, sonolência e distúrbios de comportamento, inclusive manifestações psicóticas.
Tratamento
Após ingestão recente, como envenenamento acidental ou deliberado, a sobrecarga disponível para absorção pode ser reduzida por lavagem gástrica113.
Os pacientes que ingerirem grandes quantidades de digitálicos devem receber altas doses de carvão ativado para prevenir a absorção e a ligação de digoxina aos intestinos114 durante a recirculação enteroentérica.
Os casos de hipocalemia62 devem ser corrigidos com suplementos de potássio, por via oral ou intravenosa, conforme a urgência89 da situação. Após a ingestão de grandes quantidades de digoxina, pode ocorrer hipercalemia14 devido à liberação de potássio a partir do músculo esquelético28. O nível sérico de potássio deve ser medido antes da administração de potássio na superdosagem por digoxina.
A bradiarritmia pode responder à atropina, mas talvez seja necessário o uso de marca- passo cardíaco temporário. As arritmias7 ventriculares podem responder à lidocaína e à fenitoína.
A diálise115 não é particularmente eficaz na remoção da digoxina corporal em casos de intoxicação que ameacem a vida.
DIGIBIND®, tratamento específico para intoxicação por digoxina, é muito efetivo. A administração intravenosa de anticorpos110 (fração Fab) específicos de digoxina resulta em reversão rápida das complicações associadas ao envenenamento grave por digoxina, digitoxina e glicosídeos relacionados. Para obter maiores detalhes, consultar a literatura sobre DIGIBIND®.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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