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Bula do paciente Bula do profissional

Kyprolis
(Bula do profissional de saúde)

AMGEN BIOTECNOLOGIA DO BRASIL LTDA.

Atualizado em 25/07/2023

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Kyprolis®
carfilzomibe
Injetável 60 mg/frasco

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

liofilizado1 para solução injetável
Embalagem com 1 frasco-ampola

USO INTRAVENOSO
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada frasco-ampola de Kyprolis® contém:

carfilzomibe* 60 mg
excipiente q.s.p. 1 frasco-ampola

Excipientes: sulfobutileter de beta-ciclodextrina, ácido cítrico anidro, hidróxido de sódio

* Após reconstituição, cada mL contém 2 mg de carfilzomibe.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

Kyprolis em combinação com daratumumabe e dexametasona, lenalidomida e dexametasona, ou com dexametasona isolada é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado que receberam de uma a três terapias prévias.

Kyprolis, como um agente isolado, está indicado para o tratamento de pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado ou refratário que tenham recebido pelo menos duas terapias prévias que incluíram bortezomibe e um agente imunomodulador.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resumo das informações de eficácia clínica

Em combinação com lenalidomida e dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma3 múltiplo (recidivado)

Estudo PX-171-009

A segurança e a eficácia de Kyprolis foram avaliadas em um estudo randomizado4, em regime aberto e multicêntrico que incluiu 792 pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado que haviam recebido de 1 a 3 terapias prévias (mediana de 2), o estudo avaliou a combinação de Kyprolis com lenalidomida e dexametasona versus lenalidomida e dexametasona isoladamente, randomizados 1:1. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina5 < 50 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva6 Classe funcional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio7 nos 4 meses anteriores ao estudo. O tratamento com Kyprolis foi administrado por um máximo de 18 ciclos, a menos que fosse descontinuado anteriormente por progressão da doença ou toxicidade8 inaceitável. A administração de lenalidomida e dexametasona poderia continuar até progressão da doença ou toxicidade8 inaceitável.

O estudo incluiu uma população representativa de mieloma3 múltiplo recidivado; as características basais, inclusive aquelas relacionadas à doença, foram bem balanceadas entre os dois braços de tratamento.

Os pacientes no braço Kyprolis, lenalidomida e dexametasona (KRd) apresentaram melhor sobrevida9 livre de progressão (SLP) em comparação aos pacientes no braço lenalidomida e dexametasona (Rd) (Hazard Ratio [HR] = 0,69; com valor de p unicaudal < 0,0001). Este achado representa uma melhora de 45% na SLP ou uma redução de 31% no risco de evento, conforme determinado pelo uso do critério de resposta objetiva padrão do International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) por um Comitê de Revisão Independente (Independent Review Committee, IRC).

A SLP mediana foi de 26,3 meses (IC 95%: 23,3 a 30,5 meses) no braço KRd versus 17,6 meses (IC 95%: 15,0 a 20,6 meses) no braço Rd, uma diferença na mediana de 8,7 meses (vide Figura 1). O benefício do KRd na SLP foi consistentemente observado em todos os subgrupos (vide Figura 2).

Uma análise prévia de sobrevida9 global (SG) foi realizada após 246 mortes no braço KRd e 267 mortes no braço Rd. A mediana de acompanhamento foi de aproximadamente 67 meses. Uma vantagem estatisticamente significante na SG foi observada em pacientes no braço KRd em comparação com pacientes no braço Rd. Os pacientes no braço KRd tiveram uma redução de 21% no risco de morte em comparação com aqueles no braço Rd (HR = 0,79; IC 95%: 0,67, 0,95; valor p = 0,0045). A mediana da SG melhorou em 7,9 meses em pacientes do braço KRd em comparação com os do braço Rd (vide Tabela 1 e Figura 3).

A taxa de resposta global (TRG) foi mais alta no braço KRd versus o braço Rd (87,1% versus 66,7%; valor de p unicaudal < 0,0001). A taxa e a profundidade da resposta foram maiores no braço KRd versus o braço Rd, resposta completa (RC) ou maior foi de 31,8% no braço KRd (incluindo 14,1% de resposta completa rigorosa [RCr]) versus 9,3% de RC ou maior no braço Rd (incluindo 4,3% de RCr). Os pacientes tratados com KRd relataram status de saúde2 global melhorado, com escores mais elevados de Status de Saúde2 Global/Qualidade de Vida (QV) comparados com os

pacientes tratados com Rd ao longo de 18 ciclos de tratamento (valor de p unicaudal = 0,0001) medidos pelo EORTC QLQ-C30, um instrumento validado em mieloma3 múltiplo (vide Figura 4).

Tabela 1: Resumo da análise de eficácia

 

Terapia combinada10 KRd

Estudo PX-171-009

Braço KRda (N = 396)

Braço Rda (N = 396)

SLP meses, mediana (IC 95%)

26,3 (23,3; 30,5)

17,6 (15,0; 20,6)

HR (IC 95%); valor de p unicaudalb

0,69 (0,57; 0,83); < 0,0001

SG meses, mediana (IC 95%)

48,3 (42,4, 52,8)

40,4 (33,6, 44,4)

HR (IC 95%); valor de p unicaudal

0,79 (0,67; 0,95); 0,0045

TRG n (%)

345 (87,1)

264 (66,7)

RCr

56 (14,1)

17 (4,3)

RC

70 (17,7)

20 (5,1)

RPMB

151 (38,1)

123 (31,1)

RP

68 (17,2)

104 (26,3)

IC 95% ou TRG

83,4; 90,3

61,8; 71,3

valor de p unicaudal

< 0,0001

DR meses, mediana (IC 95%)

28,6 (24,9; 31,3)

21,2 (16,7; 25,8)

TR meses, mediana (min, máx)c

1 (1; 14)

1 (1; 16)

TBC n (%)

360 (90,9)

302 (76,3)

IC 95% de TBC

87,6; 93,6

71,8; 80,4

DBC meses, mediana (IC 95%)

28,3 (24,3; 30,5)

20,3 (16,6; 24,0)

TCD n (%)

367 (92,7)

345 (87,1)

IC 95% de TCD

89,7; 95,0

83,4; 90,3

TBC = taxa de benefício clínico; IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; DBC = duração do benefício clínico; TCD = taxa de controle da doença; DR = duração da resposta; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; SG = sobrevida9 global; TRG = taxa de resposta global; SLP = sobrevida9 livre de progressão; RP = resposta parcial; Rd = lenalidomida e dexametasona; RCr = resposta completa rigorosa; TR = tempo para resposta; RPMB = resposta parcial muito boa
a Determinado por um Comitê de Revisão Independente usando um critério de resposta objetiva padrão do IMWG/EBMT.
b Estatisticamente significante.
c Esta é uma amostra mediana, não uma mediana de Kaplan-Meier.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida9 livre de progressãoa

IC = intervalo de confiança; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; SLP = sobrevida9 livre de progressão; Rd = lenalidomida e dexametasona Nota: A resposta e os resultados PD foram determinados usando o critério de resposta objetiva padrão do IMWG/EBMT.
a Estudo PX-171-009

Figura 2: Análises de subgrupo da sobrevida9 livre de progressão determinada por um Comitê de Revisão Independente (subgrupos selecionados)

População com intenção de tratamento

KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; FISH = hibridização fluorescente in situ11; Rd = lenalidomida e dexametasona
* Incluindo 2 pacientes com 4 regimes anteriores.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida9 globala

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; SG = sobrevida9 global; Rd = lenalidomida e dexametasona
a Estudo PX-171-009

Figura 4: Estudo PX-171-009 QV global

EORTC QLQ-C30 = European Organization for Research and Treatment of Cancer12 Quality of Life Questionnaire Core Module; QVRS = qualidade de vida relacionada à saúde2; KRd = Kyprolis, lenalidomida e dexametasona; MMMR = modelo misto para medidas repetidas; QV = qualidade de vida; Rd = lenalidomida e dexametasona

Nota: um valor de p unicaudal de 0,0001 para o efeito de tratamento global foi obtido, com base em um teste tipo 3 para efeitos fixados (MMMR).

Kyprolis em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma3 múltiplo (recidivado) Estudo 2011-003

A segurança e a eficácia de Kyprolis 56 mg/m2 duas vezes por semana foram avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado13, aberto e multicêntrico de Kyprolis mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd) em pacientes com múltiplo mieloma3 refratário ou recidivado que receberam de 1 a 3 linhas prévias de tratamento. Um total de 929 pacientes foi incluído e randomizado13 (464 no braço Kd; 465 no braço Vd). Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que RP em todos os regimes anteriores; clearance de creatinina5 < 15 mL/min; transaminase hepática14 ≥ 3 x limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção ventricular esquerda < 40% ou outras condições cardíacas significativas. Este estudo avaliou Kyprolis em uma dose inicial de 20 mg/m2, que foi aumentada para 56 mg/m2 no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou toxicidade8 inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a SLP determinada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significativa na SLP para os pacientes do braço Kd em relação aos do braço Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p < 0,0001]), com uma diferença na mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses no braço Kd [IC 95%: 15,6; NE] versus 9,4 meses no braço Vd [IC 95%: 8,4; 10,4]) (vide Figura 5).

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida9 livre de progressão determinada por um Comitê de Revisão Independente (população com intenção de tratamento)a

HR = hazard ratio; Kd = HR = hazard ratio; Kd = Kyprolis mais dexametasona; SLP = sobrevida9 livre de progressão;
Vd = bortezomibe e dexametasona
a Estudo 2011-003

Figura 6: Análises de subgrupo da sobrevida9 livre de progressão determinada por um Comitê de Revisão Independente (subgrupos selecionados) população com intenção de tratamento

Os desfechos secundários chaves foram a SG, TRG e incidência15 de eventos de neuropatia periférica16 (Grau ≥ 2).

A análise de SG pré-planejada foi realizada após 189 mortes no braço Kd e 209 mortes no braço Vd. A mediana do acompanhamento foi de aproximadamente 37 meses. Uma vantagem estatisticamente significativa na SG foi observada em pacientes no braço Kd em comparação aos pacientes no braço Vd (HR = 0,791; IC 95%: 0,648, 0,964; valor de p = 0,010) (vide Tabela 2 e Figura 7).

A TRG foi de 76,9% (IC 95%: 72,8; 80,7) para os pacientes no braço Kd e 62,6% (IC 95%: 58,0; 67,0) para os pacientes no braço Vd (odds ratio = 2,032; IC 95%: 1,519; 2,718), (valor de p < 0,0001) (vide Tabela 2).

Figura 7: Curva de Kaplan-Meier da sobrevida9 globala

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; Kd = Kyprolis mais dexametasona; SG = sobrevida9 global; Vd = bortezomibe mais dexametasona
a Estudo 2011-003

No momento da análise de SG pré-planejada, a incidência15 de eventos de neuropatia periférica16 Grau ≥ 2 no braço Kd (taxa de evento de 6,9% [IC 95%: 4,6; 9,2]) foi aproximadamente 5 vezes menor que no braço Vd (taxa de evento de 34,9% [IC 95%: 30,5; 39,2]) (odds ratio = 0,139; IC 95%: 0,092; 0,208; valor de p < 0,0001).

Tabela 2: Resumo dos resultados-chave (População com intenção de tratamento)

 

Braço Kd (N = 464)

Braço Vd (N = 465)

Sobrevida9 livre de progressão (meses)a

 

 

    Mediana (IC 95%)

18,7 (15,6; —)

9,4 (8,4; 10,4)

    Valor de p (unicaudal)

< 0,0001

 

    Hazard Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)

0,533 (0,44; 0,65)

Sobrevida9 global (meses)

 

 

    Mediana (IC 95%)

47,6 (42,5, —)

40,0 (32,6, 42,3)

    Valor de p (unicaudal)

0,010

 

    Hazard Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)

0,791 (0,648, 0,964)

TRGa

 

 

    N com Respostab

357

291

        TRG (IC 95%)

76,9 (72,8; 80,7)

62,6 (58,0; 67,0)

         Valor de p (unicaudal)

< 0,0001

 

       Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)

2,032 (1,519; 2,718)

    ≥ RCc

 

 

        N com ≥ RC

58

29

        RC ou Melhor (IC 95%)

12,5 (9,6; 15,9)

6,2 (4,2; 8,8)

         Valor de p (unicaudal)

0,0005

 

        Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)

2,140 (1,344; 3,408)

    ≥ RPMBc

 

 

        N com ≥ RPMB

252

133

        RPMB ou Melhor (IC 95%)

54,3 (49,7; 58,9)

28,6 (24,5; 32,9)

        Valor de p (unicaudal)

< 0,0001

 

        Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)

3,063 (2,322; 4,040)

DR (meses)a

    Mediana (IC 95%)

21,3 (21,3; —)

10,4 (9,3; 13,9)

Eventos de neuropatia periférica16 Grau 2+d

463e

456e

    N (%) com NP

32 (6,9)

159 (34,9)

    IC 95%

4,6, 9,2

30,5, 39,2

    Valor de p (unicaudal)

< 0,0001

 

    Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)

0,139 (0,092; 0,208)

IC = intervalo de confiança; RC = resposta completa; DR = duração da resposta; Kd = Kyprolis mais dexametasona; TRG = taxa de resposta global; NP = neuropatia periférica16; Vd = bortezomibe e dexametasona; RPMB = resposta parcial muito boa
a Esses desfechos foram determinados por um Comitê de Revisão Independente.
b Resposta global é definida como alcançar uma resposta maior ou igual a RP. A análise da duração da resposta inclui pacientes alcançando apenas resposta global.
c Os valores de p apresentados são fornecidos apenas para fins descritivos, pois eles não são desfechos secundários pré- especificados com testes estatísticos.
d A análise de Grau 2 ou mais de eventos de NP é baseada na População de Segurança, para a qual o tamanho da amostra está listado para cada braço.
e A população de segurança foi usada para determinar os eventos de NP.

Estudo 20140355

A segurança e a eficácia de Kyprolis 70 mg/m2 uma vez por semana foram avaliadas em um estudo Fase 3 randomizado13, aberto, multicêntrico de Kd 70 mg/m2 uma vez por semana versus Kd 27 mg/m2 duas vezes por semana em pacientes com mieloma3 múltiplo refratário e recidivado que receberam de 2 a 3 linhas prévias de tratamento. Um total de 478 pacientes foi incluído e randomizado13 (240 no braço Kd 70 mg/m2; 238 no braço Kd 27 mg/m2). Este estudo avaliou Kyprolis em uma dose inicial de 20 mg/m2 que foi aumentada para 70 mg/m2 no Ciclo 1, Dia 8, administrado uma vez por semana com uma infusão de 30 minutos até a progressão da doença ou toxicidade8 inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a SLP. O estudo mostrou uma maior duração da SLP para os pacientes tratados com Kd 70 mg/m2 uma vez por semana em relação aos tratados com Kd 27 mg/m2 duas vezes por semana ( HR: 0,68, IC 95%: 0,54,0,87 [valor de p < 0,00010]), com uma diferença na mediana da SLP de 3,7 meses (11,3 meses no braço Kd 70 mg/m2 uma vez por semana versus 7,6 meses no braço Kd 20/27 mg/m2 duas vezes por semana) (vide Figura 8).

Figura 8: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida9 Livre de Progressão (População com intenção de tratamento)a,b

IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; Kd = Kyprolis mais dexametasona; SLP = sobrevida9 livre de progressão
a Estudo 20140355
b Determinado pelo Comitê de Revisão Independente

Os desfechos-chaves secundários foram TRG e SG. A TRG foi de 63,8% (IC 95%: 57,3, 69,8) para pacientes17 no braço Kd 70 mg/m2 uma vez por semana e 41,2% (IC 95%: 34,9, 47,7) para pacientes17 no braço Kd 27 mg/m2 duas vezes por semana (odds ratio = 2,53; IC 95% 1,75, 3,66; valor p < 0,0001) (vide Tabela 3).

No momento da análise primária da SLP, o HR para SLP foi de 0,80 (IC 95%: 0,56, 1,14; p unicaudal = 0,1070).

Tabela 3: Resumo dos resultados-chave (População com intenção de tratamento)

 

Estudo Fase 1/2 Kd 70 mg/m2
Uma vez por semana
(N = 104)

Estudo Fase 3

Braço Kd
70 mg/m2
Uma vez por semanaa
(N = 240)

Braço Kd 27 mg/m2
Duas vezes por semanaa
(N = 238)

Sobrevida9 livre de progressão (meses)

Mediana (IC 95%)

16,2 (10,2, 21,0)

11,3 (8,6, 13,2)

7,6 (5,7, 8,7)

valor de p (unicaudal)

-

0,0010

Hazard Ratio (Kd 70 mg/m2 uma vez por semana/Kd 27 mg/m2 duas vezes por semana) (IC 95%)

 

-

 

0,68 (0,54, 0,87)

TRG

N com Resposta Completab

80

153

98

TRG (IC 95%)

76,9 (67,6, 84,6)

63,8 (57,3, 69,8)

41,2 (34,9, 47,7)

valor de p (unicaudal)

-

< 0.0001

Odds Ratio (Kd 70 mg/m2 Uma vez por semana/Kd 27 mg/m2 Duas vezes por semana) (IC 95%)

 

-

 

2,53 (1,75, 3,66)

IC = intervalo de confiança; Kd = Kyprolis/dexametasona; TRG = taxa de resposta global
a Determinado pelo Comitê de Revisão Independente
b Resposta global é definida como o atingimento da melhor resposta global de RP, RPMB, RC ou RCr ou acima.

– Estudo 20130403

A segurança e eficácia de Kyprolis 70 mg/m2 uma vez por semana foram avaliadas num estudo clínico de fase 1/2, multicêntrico e aberto. A dose máxima tolerada (DMT) de Kd 70 mg/m2 uma vez por semana foi determinada na Fase 1, e a Fase 2 incluiu pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado ou refratário que receberam 1 a 3 linhas prévias de tratamento. Houve um total de 104 pacientes no grupo Kd 70 mg/m2 uma vez por semana em ambas as fases combinadas. Os pacientes foram excluídos do estudo quando apresentavam: taxas de depuração de creatinina5 <30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva6 classe III a IV da segundo a New York Heart Association ou infarto do miocárdio7 nos últimos 6 meses.

O desfecho primário foi a TRG definida como a proporção de indivíduos que obtiveram uma resposta parcial confirmada [RP] ou melhor. A TRG (resposta completa [RC] + muito boa resposta parcial RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 76,9% (95% CI: 67,6, 84,6) (N = 104). A duração mediana da resposta (DOR) foi de 18 meses (IC 95%: 14,5, 21,9). A eficácia de Kd uma vez por semana é resumida na Tabela 3.

Kyprolis como um agente isolado no mieloma3 múltiplo

Kyprolis em monoterapia foi avaliado em dois estudos de mieloma3 múltiplo recidivado e refratário.

– Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia de Kyprolis foram avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um total de 266 pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado e refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias (incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: taxas de clearance de creatinina5 < 30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva6 Classe funcional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio7 nos 6 meses anteriores ao estudo.

Kyprolis foi administrado por via intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias), até a progressão da doença, toxicidade8 inaceitável ou por um máximo de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m2 em cada dose no Ciclo 1 e 27 mg/m2 nos ciclos subsequentes. Para reduzir a incidência15 e a gravidade da febre18, tremores, calafrios19, dispneia20, mialgia21 e artralgia22, dexametasona 4 mg por via oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose de Kyprolis durante o primeiro ciclo e antes de todas as doses de Kyprolis durante o primeiro ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m2). A pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era reiniciada se esses sintomas23 reaparecessem durante os ciclos subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa [RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N = 266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC 95%: 5,6; 9,2).

– Estudo PX-171-011

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a monoterapia com Kyprolis versus um braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador). Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: taxas de clearance de creatinina5 < 15 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva6 Classe funcional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio7 nos 3 meses anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função de órgãos e da medula24 em comparação àqueles incluídos no Estudo PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho primário de eficácia de prolongamento da SG com a monoterapia com Kyprolis em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760; 1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de 10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço de Kyprolis versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0 meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço de Kyprolis versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de 1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A TRG no braço Kyprolis foi de 19,1% em comparação a 11,4% no braço comparador.

Kyprolis em combinação com dexametasona e daratumumabe em mieloma3 múltiplo

A segurança da administração de 20/56 mg/m2 de Kyprolis duas vezes por semana em combinação com daratumumabe e dexametasona (KdD) foi avaliada em um estudo fase 3, randomizado13, aberto (CANDOR). Além disso, a segurança da administração de 20/70 mg/m2 de Kyprolis uma vez por semana em combinação com daratumumabe e dexametasona foi avaliada em um estudo não randomizado13, aberto, multi coorte25 (EQUULEUS). CANDOR foi um estudo randomizado4, aberto, multicêntrico e de superioridade de Kyprolis com daratumumabe e dexametasona (KdD) duas vezes por semana (20/56 mg/m2) comparado à administração de Kyprolis mais dexametasona (Kd) duas vezes por semana (20/56 mg/m2) em pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado ou refratário que receberam de 1 a 3 linhas de terapia prévia. Os pacientes foram excluídos caso apresentassem asma26 persistente moderada ou severa conhecida nos últimos 2 anos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com FEV1 < 50% de insuficiência cardíaca congestiva6 ativa e normal prevista. Um total de 466 pacientes foram incluídos e randomizados em uma proporção 2:1 (312 no grupo KdD e 154 no grupo Kd). A randomização foi estratificada pelo ISS na triagem (estágio 1 ou 2 vs estágio 3), exposição anterior a inibidor de proteassoma (sim vs não), número de linhas prévias de terapia (1 vs ≥ 2) e terapia prévia com anticorpo27 CD38 (antígeno28 de diferenciação de cluster 38) (sim vs não).

Nos grupos KdD e Kd, o Kyprolis foi administrado a uma dose inicial de 20 mg/m2, que foi aumentada para 56 mg/m2 no Ciclo 1, Dia 8 em diante. O Kyprolis foi administrado duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 de cada ciclo de 28 dias. No grupo KdD, o daratumumabe foi administrado em uma dose de 16 mg/kg no Ciclo 1 dividida em 8 mg/kg nos Dias 1 e 2. Em seguida, o daratumumabe foi administrado a 16 mg/kg uma vez por semana nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2 e depois a cada duas semanas por 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e, então, a cada 4 semanas nos ciclos restantes ou até a progressão da doença. Nos dois grupos, a dexametasona 20 mg foi administrada nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e depois 40 mg via oral ou intravenosa no Dia 22 de cada ciclo de 28 dias. Os dados demográficos e as características basais estão resumidos na Tabela 4.

Tabela 4: Dados demográficos e características basais

Características

Grupo KdD (N = 312)

Grupo Kd (N = 154)

Idade na randomização (anos)

Mediana (mín, máx)

64 (29,84)

65 (35,83)

Grupo etário – n (%)

 

 

18 – 64 anos

163 (52,2)

77 (50,0)

65 – 74 anos

121 (38,8)

55 (35,7)

75 – 84 anos

28 (9,0)

22 (14,3)

≥ 85 anos

0 (0,0)

0 (0,0)

Sexo – n (%)

 

 

Masculino

177 (56,7)

91 (59,1)

Feminino

135 (43,3)

63 (40,9)

Raça – n (%)

 

 

Asiático

46 (14,7)

20 (13,0)

Negro ou Afro-Americano

7 (2,2)

2 (1,3)

Branco

243 (77,9)

123 (79,9)

Outro

16 (5,1)

9 (5,8)

Região geográfica – n (%)

 

 

América do Norte

21 (6,7)

12 (7,8)

Europa

207 (66,3)

103 (66,9)

Ásia Pacífico

84 (26,9)

39 (25,3)

Status de desempenho do ECOG – n (%)

295 (94,6)

147 (95,5)

0 ou 1

15 (4,8)

7 (4,5)

2

2 (0,6)

0 (0,0)

Grupo de risco29, conforme determinado por hibridização fluorescente in situ11 (FISH) – n (%)

 

 

Alto risco

48 (15,4)

26 (16,9)

Risco padrão

104 (33,3)

52 (33,8)

Desconhecido

160 (51,3)

76 (49,4)

Estágio ISS de acordo com IxRS na triagem – n (%)

 

 

I ou II

252 (80,8)

127 (82,5)

III

60 (19,2)

27 (17,5)

Número de regimes anteriores – n (%)

 

 

1

144 (46,2)

70 (45,5)

2

99 (31,7)

46 (29,9)

3

69 (22,1)

37 (24,0)

Terapias prévias

 

 

lenalidomida

123 (39,4)

74 (48,1)

Refratário a lenalidomida

99 (31,7)

55 (35,7)

bortezomibe

287 (92)

134 (87)

Terapia prévia com anticorpo27 CD38 – n (%)

1 (0,3)

0 (0,0)

Transplante prévio de células30 tronco (TACTH) – n (%)

195 (62,5)

75 (48,7)

K= Kyprolis, d=dexametasona, D=daratumumabe
*O número de pacientes com regimes anteriores >3 foi 0 no grupo KdD e 1 no grupo Kd.

A eficácia do Kyprolis foi avaliada pela SLP usando os critérios de resposta do IMWG. O estudo demonstrou melhora na SLP no grupo KdD, comparado ao grupo Kd. A SLP mediana não foi ainda atingida no grupo KdD, versus 15,8 meses no grupo Kd (razão de risco [HR]=0,630; IC 95%: 0,464, 0,854; p=0,0014) representando uma redução de 37% no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com KdD.

Outros desfechos incluíram TRG. A TRG foi de 84,3% para pacientes17 no grupo KdD e de 74,7% no grupo Kd (consulte a Tabela 5). Os dados de sobrevida9 global (vide Figura 9) não estavam maduros, no entanto, havia uma tendência para SG mais longa no grupo KdD, comparado ao grupo Kd. A duração média da resposta não pode ser estimada para o grupo KdD e foi de 16,6 meses (13,9, NE) para o grupo Kd. O tempo mediano de resposta foi de 1,0 (1, 14) mes para o grupo KdD e 1,0 (1,10) mes para o grupo Kd.

Tabela 5: Resumo da análise de eficácia

 

KdD
Duas vezes por semana a 20/56 mg/m2
(N=312)

Kd
Duas vezes por semana a 20/56 mg/m2
(N=154)

SLP

 

Número de eventos, (%)

110 (35,3)

68 (44,2)

Mediana, Meses (IC 95%)

NE (NE, NE)

15,8 (12,1, NE)

Razão de risco

0,630 (0,464, 0,854)

valor de p (unicaudal)

0,0014

Refratário a lenalidomida

 

Mediana, Meses (IC 95%)

NE (18,5, NE)

11,1 (7,4, 14,9)

Razão de risco (KdD/Kd)

0,453 (0,279, 0,737)

Exposto a lenalidomida

 

Mediana, Meses (IC 95%)

NE (18,5, NE)

12,1 (8,4, 15,3)

Razão de risco

0,521 (0,339, 0,802)

Resposta global

 

N com resposta

263

115

TRG (%) (IC 95%)

84,3 (79,8, 88,1)

74,7 (67,0, 81,3)

Odds Ratio

1,925 (1,184, 3,129)

valor de p (unicaudal)

0,0080

RC DRM [-] em 12 meses, % (IC 95%)

12,5 (9,0, 16,7)

1,3 (0,2, 4,6)

Odds Ratio

11,329 (2,703, 47,476)

valor de p (unicaudal)

<0,0001

Categoria de resposta, n (%)

 

Resposta completa (RC)

89 (28,5)

16 (10,4)

RC DRM [-]

43 (13,8)

5 (3,2)

RPMB

127 (40,7)

59 (38,3)

RP

47 (15,1)

40 (26,0)

Figura 9: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida9 livre de progressão

Figura 10: Curva de Kaplan-Meier de sobrevida9 global

O EQUULEUS foi um estudo aberto, de vários grupos de daratumumabe em combinação com terapia de mieloma3 múltiplo. O grupo que avalia semanalmente o Kyprolis com daratumumabe mais dexametasona (KdD) incluiu 85 pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado ou refratário. Os pacientes foram excluídos caso apresentassem asma26 persistente moderada ou severa conhecida nos últimos 2 anos, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida com FEV1 < 50% de insuficiência cardíaca congestiva6 ativa e normal prevista. O Kyprolis foi administrado a uma dose inicial de 20 mg/m2, que foi aumentada para 70 mg/m2 no Ciclo 1, Dia 8 e sucessivamente. O Kyprolis foi administrado uma vez por semana como uma infusão de 30 minutos nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Dez pacientes receberam uma única primeira dose de daratumumabe a 16 mg/kg no Ciclo 1, Dia 1. Os 75 pacientes restantes receberam uma primeira dose dividida de daratumumabe a 8 mg/kg por dia no Ciclo 1, Dias 1 e 2. A partir daí, uma única dose de 16 mg/kg foi administrada nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2, a cada 2 semanas, durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e, depois a cada 4 semanas durante os ciclos restantes de cada ciclo de 28 dias. A dexametasona é administrada via oral ou intravenosa a uma dose 20 mg nos Ciclos 1 e 2 nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23. Nos ciclos 3-6, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 15 e 16 e a uma dose de 40 mg no Dia 22. Nos ciclos 7 e a partir dele, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1 e 2 e a uma dose de 40 mg nos Dias 8, 15 e 22. Para pacientes17 com idade >75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa semanalmente depois da primeira semana. Administre a dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis. A dexametasona 40 mg foi administrada nos Dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. O tratamento deve ser continuado, até a progressão da doença ou toxicidade8 inaceitável.

Tabela 6: Dados demográficos e características basais

Características

Grupo KdD (N = 85)

Idade (anos)

Média (mín, máx)

66 (38,85)

Grupo etário – n (%)

 

<65 anos

36 (42,4%)

65 - <75 anos

41 (48,2%)

≥ 75 anos

8 (9,4%)

Sexo – n (%)

 

Masculino

46 (54,1%)

Feminino

39 (45,9%)

Raça – n (%)

 

Asiático

3 (3,5%)

Negro ou Afro-Americano

3 (3,5%)

Branco

68 (80,0%)

Pontuação no ECOG, n (%)

 

0

32 (37,6)

1

46 (54,1)

2

7 (8,2)

FISH, n (%)

 

N

67

Risco padrão

54 (80,6)

Alto risco

13 (19,4)

Número de regimes anteriores

 

1

20 (23,5)

2

40 (47,1)

3

23 (27,1)

>3

2 (2,4)

Terapias prévias

 

bortezomibe

85 (100)

lenalidomida

81 (95,3)

Transplante prévio de células-tronco31 (TACTH)

62 (72,9)

Refratário à lenalidomida

51 (60)

A eficácia do Kyprolis foi avaliada por SLP usando os critérios de resposta do IMWG. A SLP mediana foi de 26 meses (IC 95%: 14,8, NE), depois de uma mediana de acompanhamento de 24 meses. Outros desfechos incluíram TRG. A TRG foi de 81%. A mediana de sobrevida9 global não foi atingida. A taxa de sobrevida9 em 12 meses foi de 82% e a taxa de sobrevida9 em 24 meses foi de 71%. O tempo mediano de resposta foi de 0,95 meses (intervalo: 0,9, 14,3). A duração mediana da resposta foi de 28 meses (IC 95%: 20,5, NE). O tempo mediano para terapia antimieloma posterior foi de 29 meses (IC 95%: 19,5, NA).

Tabela 7: Resumo da análise de eficácia

 

KdD
Uma vez por semana a 20/70 mg/m2
(N=85)

SLP

 

Número de eventos, (n%)

40

Mediana, Meses (IC 95%)

26 (14,8, NEA)

Resposta global

 

N com resposta

69

TRG (%) (IC 95%)

81 (71, 89)

Categoria de resposta, n(%)

 

RCr

18 (21,2)

RC

12 (14,1)

RPMB

28 (32,9)

RP

11 (12,9)

K=Kyprolis, d=dexametasona, D=daratumumabe

Referências bibliográficas

  • Siegel D et al., A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX-171-003-A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012; 120:2817.
  • Dimopoulos M et al., Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomized, phase 3, open-label, multicentre study. The Lancet; published online December 5, 2015, http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00464-7.
  • Stewart A.K., Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma, The New England Journal of Medicine, January 8, 2015; 372;2

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação

O carfilzomibe é um inibidor de proteassoma epoxicetona tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. O carfilzomibe tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais, carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue32 e em tecidos e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma3 múltiplo e de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não proteassomais.

Efeitos farmacodinâmicos

O carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina (chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue32 uma hora após a primeira dose. Doses ≥ 15 mg/m2 consistentemente induziram uma inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m2 resultou em inibição do polipeptídeo 2 de baixa massa molecular (latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração. A administração combinada com lenalidomida e dexametasona não afetou a inibição do proteassoma.

Propriedades farmacocinéticas

Nas doses entre 20 e 70 mg/m2, o carfilzomibe administrado como uma infusão de 30 minutos resultou em um aumento dose-dependente nas concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) e área sob a curva (AUC33). Após doses repetidas de 70 mg/m2 de carfilzomibe, a exposição sistêmica (AUC33) e a meia-vida foram similares às do Dia 15 dos Ciclos 1 e 2, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico34 de carfilzomibe. Uma infusão de 30 minutos resultou em uma meia-vida e em uma AUC33 semelhantes, mas em uma Cmáx 2 a 3 vezes menor em comparação àquela observada com uma infusão de 2 a 10 minutos na mesma dose.

Distribuição: O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico com a dose de 20 mg/m2 de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às proteínas35 plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentrações de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo36: O carfilzomibe foi rapidamente e extensivamente metabolizado. Os metabólitos37 predominantes medidos no plasma38 humano e na urina39 e gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos40 peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do metabolismo36. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam um papel pouco importante no metabolismo36 global do carfilzomibe. Os metabólitos37 não têm atividade biológica conhecida.

Eliminação: Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m2, carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação41 sistêmica com uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico34 variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático, sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extrahepaticamente. O carfilzomibe é eliminado primariamente via metabolismo36 com excreção subsequente na urina39.

Populações especiais: Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de carfilzomibe.

Insuficiência hepática42: A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com neoplasias43 em estágio avançado em progressão ou recidivadas com insuficiência hepática42 crônica moderada ou leve comparada com àqueles com função hepática14 normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (AUC33 e Cmáx) foram observadas entre pacientes com função hepática14 normal e àqueles com insuficiência hepática42 leve ou moderada. Não é necessário ajuste de dose inicial em pacientes com insuficiência hepática42 basal leve ou moderada. A farmacocinética de carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática42 grave (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência44 hepática”).

Insuficiência renal45: A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado com função renal46 normal; insuficiência renal45 leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal46 em estágio avançado com necessidade de hemodiálise47. Exposições ao carfilzomibe (AUC33 e Cmáx) em pacientes com insuficiência renal45 foram similares àqueles com função renal46 normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes17 com insuficiência renal45 basal (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Insuficiência44 renal”).

Citocromo P450: Com base em dados in vitro e in vivo, não se espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomibe.

P-gp: O carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, considerando que o carfilzomibe é administrado por via IV e é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou indutores da P-gp.

CONTRAINDICAÇÕES

Kyprolis está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer componente da formulação do produto.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez48.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Desordens cardíacas

Piora da insuficiência cardíaca49 ou diagnóstico50 desta condição (por exemplo: insuficiência cardíaca congestiva6, edema pulmonar51, redução da fração de ejeção), isquemia52 e infarto do miocárdio7 ocorreram após a administração de Kyprolis. Morte devido à parada cardíaca ocorreu dentro de um dia da administração de Kyprolis e resultados fatais foram relatados com insuficiência cardíaca49 e infarto do miocárdio7.

Embora hidratação adequada seja necessária antes do Ciclo 1, todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, especialmente pacientes em risco de insuficiência cardíaca49. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme indicação clínica em pacientes com insuficiência cardíaca49 basal ou que estão em risco de insuficiência cardíaca49 (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Kyprolis deve ser interrompido em casos de eventos cardíacos Grau 3 ou 4 até a recuperação; deve-se considerar o reinício de Kyprolis com 1 nível de redução de dose com base na avaliação do risco/benefício.

O risco de insuficiência cardíaca49 é maior em pacientes idosos (≥ 75 anos). O risco de insuficiência cardíaca49 é aumentado em pacientes asiáticos. Pacientes com insuficiência cardíaca49 em Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio7 recente, anormalidades de condução, angina53 ou arritmias54 não controladas com medicamentos não foram elegíveis para os estudos clínicos. Devido ao maior risco de complicações cardíacas, a terapia com Kyprolis nestes pacientes é recomendada apenas quando houver uma avaliação criteriosa baseada no perfil risco/benefício. Antes de iniciar o tratamento, estes pacientes devem ser submetidos a uma avaliação médica completa (em particular, o controle da pressão arterial55 e gestão de fluídos) e então permanecer sob acompanhamento cuidadoso.

Alterações eletrocardiográficas

Foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT em estudos clínicos. Um efeito de Kyprolis no intervalo QT não pode ser excluído. Uma avaliação dos possíveis efeitos de carfilzomibe na função cardíaca foi realizada através da análise, com leitura de avaliação central cega, ECG triplicado em 154 pacientes com malignidades avançadas, incluindo mieloma3 múltiplo, o efeito de carfilzomibe na repolarização cardíaca utilizando o intervalo QT com a fórmula de correção Fridericia (intervalo QTcF) e análise da relação da concentração-QTc não demonstra sinal56 claro de qualquer efeito relacionado a dose. O limite superior do intervalo de confiança (IC) 95% unilateral para efeito previsto no QTcF no Cmáx foi de 4,8 ms. Com a formula de correção Bazett (intervalo QTcB), o limite superior do intervalo de confiança (IC) 95% unilateral para o efeito previsto no QTcB no Cmáx foi de 5.9 ms.

Toxicidade8 pulmonar

Síndrome57 da Angústia Respiratória Aguda (SARA), insuficiência respiratória aguda58 e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite59 e doença pulmonar intersticial60, ocorreram em pacientes recebendo Kyprolis e alguns destes eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper Kyprolis até que essas condições se resolvam e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão61 pulmonar

Hipertensão61 pulmonar tem sido relatada em pacientes tratados com Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper Kyprolis até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Dispneia20

Dispneia20 foi comumente relatada em pacientes tratados com Kyprolis. Deve-se avaliar a dispneia20, para que se possam excluir condições cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca49 e síndromes pulmonares. Deve-se interromper Kyprolis em casos de dispneia20 Grau 3 e 4 até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão61

Hipertensão61, incluindo crises e emergências hipertensivas, foram observadas durante o tratamento com Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. É recomendado controlar a hipertensão61 antes de iniciar Kyprolis. Todos os pacientes devem ser rotineiramente avaliados para a hipertensão arterial62 durante o tratamento com Kyprolis e tratados conforme a necessidade. Caso a hipertensão61 não possa ser controlada, a dose de Kyprolis deve ser reduzida. Em caso de crise hipertensiva, Kyprolis deve ser interrompido até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício de Kyprolis com base na avaliação do risco/benefício.

Insuficiência renal45 aguda

Casos de insuficiência renal45 aguda foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis. Alguns desses eventos foram fatais. Insuficiência renal45 aguda foi relatada mais frequentemente em pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado e refratário avançado que receberam Kyprolis em monoterapia. A incidência15 foi aumentada em pacientes com um clearance de creatinina5 estimado diminuído, calculado com a equação de Cockcroft e Gault, antes do início da terapia com Kyprolis. Deve-se monitorar a função renal46 com medidas regulares da creatinina5 sérica e/ou do clearance de creatinina5 estimado. Deve-se reduzir ou interromper o tratamento, conforme se julgar apropriado.

Síndrome57 de lise63 tumoral

Casos de Síndrome57 da lise63 tumoral (SLT), incluindo resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis. Pacientes com uma alta carga tumoral devem ser considerados como de maior risco para a SLT. Deve-se assegurar que os pacientes estejam bem hidratados antes da administração de Kyprolis no Ciclo 1, e nos ciclos subsequentes, conforme necessário. Reduções de medicamentos que diminuem o ácido úrico devem ser consideradas em pacientes de alto risco para SLT. Deve-se monitorar os pacientes para sinais64 de SLT durante o tratamento, incluindo mensurações regulares dos eletrólitos65 séricos e com a adoção de medidas rápidas, se necessário. Deve-se interromper o uso de Kyprolis até a resolução da SLT.

Reações infusionais

Reações infusionais, incluindo reações que ameaçam a vida, foram relatadas em pacientes que receberam Kyprolis. Sinais64 e sintomas23 incluem febre18, calafrios19, artralgia22, mialgia21, rubor facial, edema66 facial, vômitos67, fraqueza, dispneia20, hipotensão68, síncope69, aperto torácico ou angina53. Essas reações podem ocorrer imediatamente ou até 24 horas após a administração de Kyprolis. Deve-se administrar dexametasona antes do uso de Kyprolis, seja como pré-medicação ou como parte da terapia combinada10, para reduzir a incidência15 e a gravidade das reações (vide “POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Hemorragia70 e trombocitopenia71

Casos de hemorragia70 (por exemplo: gastrintestinal, pulmonar e hemorragia70 intracraniana) têm sido relatados em pacientes tratados com Kyprolis, frequentemente associados com trombocitopenia71. Alguns destes eventos foram fatais (vide “REAÇÕES ADVERSAS”).

Kyprolis causa trombocitopenia71 com nadirs de plaquetas72 observados no Dia 8 ou Dia 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para os valores basais de contagem de plaquetas72 até o início do próximo ciclo (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). Deve-se monitorar as contagens plaquetárias frequentemente durante o tratamento com Kyprolis. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Trombose73 venosa

Casos de eventos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda74 e embolia75 pulmonar, com resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis.

Tromboprofilaxia deve ser considerada com base na avaliação individual de risco/benefício.

Toxicidade8 hepática14

Casos de insuficiência hepática42, incluindo casos fatais, foram relatados. Kyprolis pode causar elevações das transaminases séricas (vide “REAÇÕES ADVERSAS”). As enzimas hepáticas76 e bilirrubina77 devem ser avaliadas no início do tratamento e monitoradas mensalmente durante o tratamento com Kyprolis, independentemente dos valores iniciais, e devem ser feitas modificações de dose adequadas com base na toxicidade8. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Microangiopatia trombótica78

Casos de microangiopatia trombótica78, incluindo púrpura79 trombocitopênica trombótica78 e síndrome57 hemolítica urêmica (PTT/SHU) foram relatados em pacientes que receberam Kyprolis; alguns desses eventos foram fatais. Deve-se monitorar os pacientes para sinais64 e sintomas23 de PTT/SHU. Caso se suspeite desse diagnóstico50, deve-se interromper Kyprolis e avaliar os pacientes para PTT/SHU; se esses diagnósticos forem excluídos, Kyprolis pode ser reiniciado. A segurança do reinício da terapia com Kyprolis em pacientes que experimentaram previamente PTT/SHU não é conhecida.

Síndrome57 da encefalopatia80 posterior reversível

A síndrome57 da encefalopatia80 posterior reversível (SEPR), previamente conhecida como síndrome57 da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), é uma desordem neurológica que pode se apresentar com convulsões, cefaleia81, letargia82, confusão, cegueira, alteração do estado de consciência e outros distúrbios visuais e neurológicos, juntamente com hipertensão61, e o diagnóstico50 é confirmado por imagens neurorradiológicas.

Casos de SEPR foram relatados em pacientes recebendo Kyprolis. Kyprolis deve ser descontinuado em casos de suspeita de SEPR. A segurança do reinício da terapia com Kyprolis em pacientes que experimentaram previamente SEPR não é conhecida.

Reativação do vírus83 da Hepatite84 B (HBV)

Casos de reativação do vírus83 da Hepatite84 B (HBV) foram reportados em pacientes em tratamento com Kyprolis. Os pacientes devem fazer exames para HBV antes de iniciar o tratamento. Para os pacientes que são portadores do HBV, deve ser considerada a profilaxia com antivirais. Portadores do HBV que precisam de tratamento com Kyprolis devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais64 e sintomas23 de uma infecção85 ativa causada pelo HBV durante todo o tratamento e depois do fim do tratamento. Os pacientes com testes positivos para HBV devem considerar procurar um especialista antes ou durante o tratamento. A segurança de prosseguir com o tratamento com Kyprolis após a reativação do HBV ser controlada de forma adequada não é conhecida. Portanto, o prescritor deverá ponderar os riscos e os benefícios ao considerar prosseguir com o tratamento em face86 a esta situação.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (PML) foram reportados em pacientes tratados com Kyprolis com terapia imunossupressora prévia ou concomitante. A relação causal com o Kyprolis não é conhecida. Os pacientes devem ser monitorados quando a sinais64 ou sintomas23 neurológicos, cognitivos87 ou comportamentais novos ou agravantes que possam sugerir PML como parte do diagnóstico50 de distúrbios do SNC88. Se houver suspeita de PML, suspenda a administração de Kyprolis; os pacientes devem ser encaminhados prontamente para um especialista e os testes para o diagnóstico50 devem ser iniciados. Descontinue o uso do Kyprolis, caso o diagnóstico50 de PML seja confirmado.

Incidência15 elevada de eventos fatais e eventos adversos sérios em combinação com melfalano e prednisona em pacientes inelegíveis para transplante recém diagnosticados com mieloma3 múltiplo

Em um estudo clínico de 955 pacientes com mieloma3 múltiplo recém-diagnosticado, não elegíveis para transplante, randomizados para Kyprolis (20/36 mg/m2 por infusão de 30 minutos duas vezes por semana durante quatro semanas de cada ciclo de seis semanas), melfalano e prednisona (KMP) ou bortezomibe, melfalano e prednisona (VMP), uma incidência15 maior de efeitos adversos fatais (6,5% versus 4,3%), uma maior incidência15 de eventos adversos sérios (49,6% versus 42,1%) e uma maior incidência15 de eventos adversos de qualquer grau envolvendo insuficiência cardíaca49 (10,8% versus 4,3%), hipertensão61 (24,7% versus 8,1%), insuficiência renal45 aguda (13,9% versus 6,2%) e dispneia20 (18,1% versus 8,5%) foi observada em pacientes no braço KMP em comparação aos pacientes no braço VMP. Este estudo não atendeu à medida de superioridade de desfecho primário na sobrevida9 livre de progressão (SLP) para o braço KMP. Kyprolis em combinação com melfalano e prednisona não é indicado para pacientes17 inelegíveis para transplante com mieloma3 múltiplo recém-diagnosticado.

Fertilidade, Gravidez48 e Lactação89

Gravidez48

Não há dados do uso de Kyprolis em mulheres grávidas.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a evitar a concepção90/reprodução91 enquanto estiverem sendo tratados com Kyprolis.

Considerando que carfilzomibe foi clastogênico no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos de sangue32 periférico, como precaução, aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para o feto92. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Kyprolis e por 6 meses após a dose final. Aconselhe os homens com parceiras sexuais femininas com potencial reprodutivo a usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com Kyprolis e por 3 meses após a dose final. Se ocorrer uma gravidez48 durante este tempo, os pacientes devem ser informados sobre o potencial risco para o feto92. Kyprolis só deve ser usado durante a gravidez48 se os benefícios potenciais para a mãe superarem os riscos potenciais para o feto92.

Não é conhecido se carfilzomibe irá reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.

Devido a um risco aumentado de trombose73 venosa associada com Kyprolis, pacientes que atualmente utilizam contraceptivos orais ou um método de contracepção93 hormonal associado com um risco de trombose73 devem considerar um método alternativo de contracepção93 eficaz.

Com base em seu mecanismo de ação e nos achados em animais, o carfilzomibe pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. O carfilzomibe causou toxicidade8 embrio-fetal em coelhas prenhas em doses que eram menores que aquelas de pacientes recebendo a dose recomendada. O carfilzomibe administrado em ratas e coelhas prenhas durante o período da organogênese não foi teratogênico94 em doses de até 2 mg/kg/dia em ratas ou até 0,8 mg/kg/dia em coelhas. O carfilzomibe, administrado por via intravenosa em coelhos prenhes durante a organogênese, em uma dose de aproximadamente 40% da dose clínica de 27 mg/m2 com base na BSA, causou perda pós-implantação e diminuição no peso fetal.

Categoria D para gravidez48: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez48.

Amamentação‌

Não se sabe se Kyprolis está presente no leite materno. Kyprolis não deve ser administrado em mulheres que estão amamentando. Devido ao potencial de efeitos adversos de Kyprolis em lactentes95, a decisão de descontinuar a amamentação96 ou de descontinuar o uso de Kyprolis deve levar em consideração o potencial benefício de Kyprolis para a mãe.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade.

Populações especiais

População pediátrica: a segurança e a eficácia de Kyprolis não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

População idosa: Em geral, a incidência15 de certos eventos adversos (incluindo insuficiência cardíaca49) nos estudos clínicos foi mais alta em pacientes ≥ 75 anos de idade em comparação aos pacientes < 75 anos de idade, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Desordens cardíacas”. Em um estudo controlado randomizado13 de fase 3 de KdD versus Kd para o tratamento de pacientes com mieloma3 múltiplo recidivado ou refratário (CANDOR), 47% dos 308 pacientes que receberam KdD 20/56 mg/m2 duas vezes por semana tinham ≥ 65 anos de idade. No braço KdD do estudo, eventos adversos fatais emergentes ao tratamento (TEAEs) ocorreram em 6% dos pacientes <65 anos de idade e em 14% dos pacientes ≥ 65 anos de idade. No braço Kd, TEAEs fatais ocorreram em 8% dos pacientes <65 anos de idade e em 3% dos pacientes ≥ 65 anos de idade, ver “REAÇÕES ADVERSAS - Combinação com dexametasona e daratumumabe.

Insuficiência renal45Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes17 com insuficiência renal45 basal leve, moderada ou grave ou para pacientes17 em diálise97 crônica. Uma vez que o clearance dialítico das concentrações de Kyprolis não foi estudado, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de diálise97 (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”).

Insuficiência hepática42Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes17 com insuficiência hepática42 moderada ou leve. A farmacocinética de Kyprolis não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática42 grave (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”).

Comprometimento cardíaco: Pacientes com insuficiência cardíaca49 em Classe funcional III ou IV da New York Heart Association não foram elegíveis para os estudos clínicos. A segurança e a eficácia nessa população não foram avaliadas.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos avaliando os efeitos de carfilzomibe sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga98, tontura99, desmaio e/ou quedas na pressão arterial55 foram observados nos estudos clínicos. Os pacientes tratados com Kyprolis devem, portanto, ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem quaisquer desses sintomas23.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O carfilzomibe é primariamente metabolizado por atividades de peptidase e de epóxido hidrolase, e como resultado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe provavelmente não é afetado pela administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo P450. Não é esperado que carfilzomibe influencie a exposição a outras drogas (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Propriedades farmacocinéticas”).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Frascos fechados de Kyprolis são estáveis até a data indicada na embalagem quando armazenados sob refrigeração (2°C a 8°C) na embalagem original para serem protegidos da luz direta.

Os frascos-ampolas de Kyprolis não contêm conservantes antimicrobianos e devem ser usados uma única vez. Técnicas apropriadas de assepsia100 devem ser observadas durante seu preparo.

Qualquer medicamento não usado ou material residual deve ser descartado, de acordo com as exigências locais.

O tempo entre a reconstituição e a administração de Kyprolis não deve exceder 24 horas. Armazene a solução reconstituída no frasco-ampola, seringa101 ou bolsa para líquido IV refrigeradas (2°C a 8°C) por até 24 horas ou a temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 4 horas.

Após a reconstituição, mantenha a temperatura ambiente por até 4 horas ou refrigerada por até 24 horas.

Solução salina normal não deve ser utilizada para reconstituição do carfilzomibe. O carfilzomibe reconstituído para injeção102 não deve ser diluído em bolsa de cloreto de sódio 0,9% para administração IV.

Características físicas e organolépticas do produto

Um frasco de dose única contém 60 mg de carfilzomibe, um pó liofilizado1 para solução injetável, estéril, branco a esbranquiçado.

Prazo de validade: 36 meses

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O Kyprolis é uma infusão intravenosa (IV) que pode ser administrado uma ou duas vezes por semana, baseado no regime selecionado (vide Tabela 8). O tratamento deve ser continuado até a progressão da doença ou até a ocorrência de toxicidade8 inaceitável.

Tabela 8: Informação sobre a dose de Kyprolis

Regime

Dose inicial de Kyprolis

Se tolerada, a dose de Kyprolis deve ser aumentada no Dia 8 do Ciclo 1

Tempo de infusão de Kyprolisa

Kyprolis em monoterapia

20 mg/m2

27 mg/m2 duas vezes por semana

10 minutos

 

Kyprolis, lenalidomida e dexametasona

 

20 mg/m2

27 mg/m2 duas vezes por semana

 

10 minutos

 

Kyprolis mais dexametasona

20 mg/m2

56 mg/m2 duas vezes por semana

30 minutos

20 mg/m2

70 mg/m2 uma vez por semana

30 minutos

Kyprolis, daratumumabe e dexametasona

20 mg/m2

56 mg/m2 duas vezes por semana

30 minutos

20 mg/m2

70 mg/m2 uma vez por semana

30 minutos

a O tempo de infusão é consistente em todos os regimes de dose.

A dose é calculada a partir da área de superfície corpórea (ASC) do paciente. Pacientes com uma ASC maior que 2,2 m2 devem receber a dose com base na ASC de 2,2 m2. Não são necessários ajustes de dose para mudanças no peso corporal menores ou iguais a 20%.

Kyprolis em monoterapia

Administração da dose duas vezes por semana (27 mg/m2)

O Kyprolis é administrado a uma dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, a dose deverá ser aumentada para 27 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1. O Kyprolis é omitido nos Dias 8 e 9 dos Ciclos 13 e posteriores. O Kyprolis 20/27 mg/m2 é administrado IV em dois dias consecutivos, toda semana, por três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguido por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento.

Tabela 9: Kyprolis 20/27 mg/m2 em monoterapia duas vezes por semana (infusão de 10 minutos)

 

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10-14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dias 22-28

Kyprolis (mg/m2)a

20

20

-

27

27

-

27

27

-

-

 

Ciclos 2 a 12

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10-14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dias 22-28

Kyprolis (mg/m2)

27

27

-

27

27

-

27

27

-

-

 

Ciclos 13 e posteriores

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10-14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dias 22-28

Kyprolis (mg/m2)

27

27

-

-

-

-

27

27

-

-

a Pré-medicação com dexametasona é necessária para cada dose de Kyprolis no Ciclo 1.

O Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona

Kyprolis é administrado na dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 27 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1. Kyprolis é omitido nos Dias 8 e 9 dos Ciclos 13 em diante. Kyprolis 20/27 mg/m2 é administrado por via IV em dois dias consecutivos a cada semana durante três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguidas por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento.

A lenalidomida é administrada como 25 mg via oral nos Dias 1-21 e a dexametasona é administrada como 40 mg via oral ou IV nos Dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos de 28 dias. Redução apropriada da dose inicial de lenalidomida deve ser considerada, de acordo com as recomendações da bula de lenalidomida, por exemplo, para pacientes17 com comprometimento renal46 basal. A dexametasona deve ser administrada de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis.

Tabela 10: Kyprolis duas vezes por semana (infusão de dez minutos) em combinação com lenalidomida e dexametasona

 

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia

1

Dia

2

Dias

3–7

Dia

8

Dia

9

Dias

10-14

Dia

15

Dia

16

Dias

17-21

Dia

22

Dias

23-28

Kyprolis (mg/m2)

 

20

 

20

 

-

 

27

 

27

 

-

 

27

 

27

 

-

 

-

 

-

dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

lenalidomida (mg)

25 mg diariamente, nos Dias 1-21

-

-

 

Ciclos 2 a 12

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia

1

Dia

2

Dias

3–7

Dia

8

Dia

9

Dias

10-14

Dia

15

Dia

16

Dias

17-21

Dia

22

Dias

23-28

Kyprolis (mg/m2)

 

27

 

27

 

-

 

27

 

27

 

-

 

27

 

27

 

-

 

-

 

-

dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

lenalidomida (mg)

25 mg diariamente nos Dias 1-21

-

-

 

Ciclos 13 e posterioresa

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia

1

Dia

2

Dias

3–7

Dia

8

Dia

9

Dias

10-14

Dia

15

Dia

16

Dias

17-21

Dia

22

Dias

23-28

Kyprolis (mg/m2)

 

27

 

27

 

-

 

-

 

-

 

-

 

27

 

27

 

-

 

-

 

-

dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

lenalidomida (mg)

25 mg diariamente nos Dias 1-21

-

-

A O Kyprolis é administrado até o Ciclo 18; a lenalidomida e a dexametasona continuam a partir daí.

Kyprolis em combinação com dexametasona

Administração duas vezes por semana da dose (56 mg/m2)

O Kyprolis é administrado como uma dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, a dose deverá ser aumentada para 56 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1. O Kyprolis 20/56 mg/m2 é administrado IV em dois dias consecutivos, toda semana, durante três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguido por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento.

A dexametasona é administrada na dose de 20 mg por via oral ou intravenosa nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dos ciclos de 28 dias. A dexametasona deve ser administrada de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis.

Tabela 11: Kyprolis duas vezes por semanas (infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona

 

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia

1

Dia

2

Dias

3–7

Dia

8

Dia

9

Dias

10-14

Dia

15

Dia

16

Dias

17-21

Dia

22

Dia

23

Dias

24-28

Kyprolis (mg/m2)

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

dexametasona (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

 

Ciclo 2 e posterior

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia

1

Dia

2

Dias

3–7

Dia

8

Dia

9

Dias

10-14

Dia

15

Dia

16

Dias

17-21

Dia

22

Dia

23

Dias

24-28

Kyprolis (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

dexametasona (mg)

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

Administração uma vez por semana da dose (70 mg/m2)

Kyprolis é administrado em uma dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 no Dia 1. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 70 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1. Kyprolis 20/70 mg/m2 é administrado IV uma vez por semana durante três semanas (Dias 1, 8 e 15), acompanhado por um período de 13 dias de descanso (Dias 16 a 28). Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento. A dexametasona é administrada como 40 mg via oral ou IV nos dias 1, 8 e 15 de todos os ciclos e no Dia 22 dos Ciclos 1 a 9. A dexametasona deve ser administrada de 30 minutos a 4 horas antes de Kyprolis.

Tabela 12: Kyprolis uma vez por semana (infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona 

 

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

 

Dia 8

 

Dia 9

Dias 10–14

 

Dia 15

 

Dia 16

Dias 17-21

 

Dia 22

 

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

 

20

 

-

 

-

 

70

 

-

 

-

 

70

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

 

Ciclos 2 a 9

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

 

Dia 1

 

Dia 2

Dias 3–7

 

Dia 8

 

Dia 9

Dias 10–14

 

Dia 15

 

Dia 16

Dias 17-21

 

Dia 22

 

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

 

70

 

-

 

-

 

70

 

-

 

-

 

70

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

 

Ciclo 10 e posterior

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

 

Dia 1

 

Dia 2

Dias 3–7

 

Dia 8

 

Dia 9

Dias 10–14

 

Dia 15

 

Dia 16

Dias 17-21

 

Dia 22

 

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

 

70

 

-

 

-

 

70

 

-

 

-

 

70

 

-

 

-

 

-

 

-

 

-

dexametasona (mg)

40

-

-

40

-

-

40

-

-

-

-

-

Kyprolis em combinação com daratumumabe mais dexametasona

Para o regime de combinação com daratumumabe mais dexametasona, administre o Kyprolis via intravenosa uma vez por semana ou duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos, conforme descrito nas Tabelas 13 e 14 abaixo.

Regime de 20/70 mg/m2 uma vez por semana por infusão de 30 minutos

O Kyprolis é administrado via intravenosa como uma infusão de 30 minutos toda semana durante três semanas, seguido de um período de descanso de 13 dias, conforme mostrado na Tabela 13. Cada período de 28 dias é considerando um ciclo de tratamento. Administre o Kyprolis a uma dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 no Dia 1. Se tolerado, aumente a dose para 70 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1 e a partir daí. A dexametasona é administrada via oral ou intravenosa a uma dose 20 mg nos Ciclos 1 e 2 nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23. Nos ciclos 3-6, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 15 e 16 e a uma dose de 40 mg nos Dias 8 e 22. Nos ciclos 7 e a partir dele, a dexametasona é administrada a uma dose de 20 mg nos Dias 1 e 2 e a uma dose de 40 mg nos Dias 8, 15 e 22. Para pacientes17 com idade >75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa semanalmente depois da primeira semana. Administre a dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis. O daratumumabe é administrado via intravenosa a uma dose 16 mg/kg , considerando o peso corporal real, com uma dose dividida de 8 mg/kg nos Dias 1 e 2 do Ciclo 1. Administre o daratumumabe 16 mg/kg uma vez por semana nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2, depois a cada duas semanas em 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e, então, a cada 4 semanas pelos ciclos restantes ou até a progressão da doença.

Tabela 13: Kyprolis uma vez por semana (infusão IV de 30 minutos) em combinação com daratumumabe mais dexametasona

 

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10-14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

20

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

daratumumabe (mg/kg)

8

8

-

16

-

-

16

-

-

16

-

-

 

Ciclo 2

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10–14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

20

20

-

20

20

-

20

20

-

daratumumabe (mg/kg)

16

-

-

16

-

-

16

-

-

16

-

-

 

Ciclos 3 a 6

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10–14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

40

-

-

20

20

-

40

-

-

daratumumabe (mg/kg)

16

-

-

-

-

-

16

-

-

-

-

-

 

Ciclos 7 e posteriores

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10–14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

70

-

-

70

-

-

70

-

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

40

-

-

40

-

-

40

-

-

daratumumabe (mg/kg)

16

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

*Para pacientes17 com idade > 75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa toda semana depois da primeira semana.

O tratamento pode ser continuado, até que ocorra progressão da doença ou toxicidade8 inaceitável. Consulte as informações da bula da dexametasona e do daratumumabe para obter outras informações sobre esses produtos.

Regime de 20/56 mg/m2 duas vezes por semana por infusão de 30 minutos.

O Kyprolis é administrado via intravenosa como uma infusão de 30 minutos em dois dias consecutivos, toda semana, durante três semanas, depois de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 14. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Administre o Kyprolis a uma dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 56 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1 em diante. A dexametasona 20 mg é administrada via oral ou intravenosa nos Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e 40 mg via oral ou intravenosa no Dia 22 de cada ciclo de 28 dias. Administre a dexametasona de 30 minutos a 4 horas antes do Kyprolis.

O daratumumabe é administrado via intravenosa a uma dose de 16 mg/kg, considerando o peso corporal real, com uma dose dividida de 8 mg/kg no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Administre 16 mg/kg uma vez por semana nos Dias 8, 15 e 22 do Ciclo 1 e nos Dias 1, 8, 15 e 22 do Ciclo 2, depois a cada duas semanas durante 4 ciclos (ciclos 3 a 6) e depois a cada 4 semanas durante os ciclos restantes, ou até progressão da doença.

Tabela 14: Kyprolis duas vezes por semana (infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona e daratumumabe

 

Ciclo 1

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10-14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

20

20

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

20

20

-

20

20

-

40

-

-

daratumumabe (mg/kg)

8

8

-

16

-

-

16

-

-

16

-

-

 

Ciclo 2

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10–14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

20

20

-

20

20

-

40

-

-

daratumumabe (mg/kg)

16

-

-

16

-

-

16

-

-

16

-

-

 

Ciclos 3 a 6

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10–14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

20

20

-

20

20

-

40

-

-

daratumumabe (mg/kg)

16

-

-

-

-

-

16

-

-

-

-

-

 

Ciclos 7 e posteriores

Semana 1

Semana 2

Semana 3

Semana 4

Dia 1

Dia 2

Dias 3–7

Dia 8

Dia 9

Dias 10–14

Dia 15

Dia 16

Dias 17-21

Dia 22

Dia 23

Dias 24-28

Kyprolis (mg/m2)

56

56

-

56

56

-

56

56

-

-

-

-

dexametasona (mg)*

20

20

-

20

20

-

20

20

-

40

-

-

daratumumabe (mg/kg)

16

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

*Para pacientes17 com idade > 75 anos, administre 20 mg de dexametasona via oral ou intravenosa toda semana depois da primeira semana.

O tratamento pode ser continuado até a progressão da doença ou até a ocorrência de toxicidade8 inaceitável. Consulte a bula do daratumumabe e da dexametasona para obter detalhes adicionais sobre a administração e medicamentos concomitantes.

Pré-medicação com dexametasona na monoterapia com Kyprolis

Quando Kyprolis é administrado como monoterapia, a dexametasona na dose de 4 mg por via oral ou IV deve ser administrada pelo menos 30 minutos, mas não mais do que 4 horas antes de todas as doses de Kyprolis durante o Ciclo 1, para reduzir a incidência15 e a gravidade das reações infusionais, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. Administre a dexametasona como pré-medicação se esses sintomas23 se desenvolverem ou reaparecerem durante ciclos subsequentes.

Medicação concomitante

Considerar a necessidade de se realizar profilaxia antiviral em pacientes recebendo Kyprolis, para diminuir o risco de reativação de herpes zoster103. Consulte a bula da lenalidomida e da dexametasona para informações sobre outros medicamentos concomitantes, tais como o uso de profilaxia anticoagulante104 e antiácida, que podem ser necessárias com estes medicamentos.

Hidratação, fluídos e monitoramento eletrolítico

Hidratação adequada é necessária antes da administração do Ciclo 1, especialmente em pacientes em alto risco de SLT ou toxicidade8 renal46. Todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, e as necessidade de fluidos deve ser individualizada para cada paciente. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme as indicações clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca49 basal ou em risco de insuficiência cardíaca49, vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”. A hidratação recomendada inclui tanto ingestão por via oral (30 mL/kg/dia por 48 horas antes do Dia 1 do Ciclo 1) quanto a administração de fluidos intravenosos (250 mL a 500 mL de fluido apropriado por via intravenosa antes de cada dose no Ciclo 1). A administração de 250 mL a 500 mL adicionais de fluidos intravenosa pode ser feita conforme a necessidade, após a administração de Kyprolis. A hidratação oral e/ou intravenosa deve continuar, conforme necessário, nos ciclos subsequentes.

Quando administrado em combinação com daratumumabe IV, a hidratação oral e/ou intravenosa não é necessária nos dias em que o daratumumabe IV é administrado.

Monitorar os níveis de potássio sérico regularmente durante o tratamento com Kyprolis.

Modificações de dose recomendadas

As doses devem ser modificadas com base na toxicidade8. As ações recomendadas e as modificações de dose estão apresentadas na Tabela 15. As reduções no nível de dose estão apresentadas na Tabela 16.

Tabela 15: Modificações de doses durante o tratamento com Kyprolis

Toxicidade8 hematológica

Ação recomendada

CAN < 0,5 x 109/L
(vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Interromper dose

  • Se recuperar para valores ≥ 0,5 x 109/L, continuar na mesma dose

Para quedas subsequentes para valores < 0,5 x 109/L, seguir as mesmas recomendações acima e considerar redução de 1 nível de dose quando do reinício de Kyprolisa

Neutropenia105 febril
CAN < 0,5 x 109/L e uma temperatura oral > 38,5°C ou duas leituras consecutivas > 38,0°C por 2 horas

Interromper dose

  • Se a CAN retornar aos valores basais e a febre18 se resolver, reiniciar o medicamento na mesma dose

Plaquetas72 < 10 x 109/L ou evidência de sangramento com trombocitopenia71 (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Interromper dose

  • Para quedas subsequentes para valores < 10 x 109/L, seguir as mesmas recomendações acima e considerar redução de 1 nível de dose quando do reinício de Kyprolisa

Se recuperar para valores < 10 x 109/L e/ou o sangramento for controlado, continuar na mesma dose

Toxicidade8 não hematológica (renal46)

Ação recomendada

Creatinina5 sérica ≥ 2 × o valor basal ou Clearance de creatinina5 < 15 mL/min (ou redução do clearance de creatinina5 para ≤ 50% do valor basal) ou necessidade de diálise97 (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Interromper dose e continuar monitorando a função renal46 (creatinina5 sérica ou

  • Se atribuível a Kyprolis, reiniciar quando a função renal46 recuperar-se para 25% do basal; iniciar com redução de 1 nível de dosea
  • Se não atribuível a Kyprolis, a administração pode ser reiniciada a critério do médico

Se tolerada, a dose reduzida pode ser aumentada para a dose prévia a critério do médico

Para pacientes17 em diálise97 recebendo Kyprolis, a dose deve ser administrada após o procedimento da diálise97 clearance de creatinina5)

Outras toxicidades não hematológicas

Ação recomendada

Todas as outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4 (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”)

Interromper até resolução ou retorno ao basal

Considerar o reinício do próximo tratamento com redução de 1 nível de dosea

Se tolerada, a dose reduzida pode ser aumentada para a dose prévia a critério do médico

CAN = contagem absoluta de neutrófilos106
a Vide Tabela 8 para reduções de dose.

Tabela 16: Reduções das doses de Kyprolis

Regime

Dose

Primeira redução de dose

Segunda redução de dose

Terceira redução de dose

Monoterapia

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2a

Kyprolis, lenalidomida e dexametasona

27 mg/m2

20 mg/m2

15 mg/m2a

Kyprolis, dexametasona e daratumumabe

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2a

 

70 mg/m2

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

Kyprolis mais dexametasona

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

27 mg/m2a

 

70 mg/m2

56 mg/m2

45 mg/m2

36 mg/m2

Nota: Os tempos de infusão devem permanecer inalterados durante as reduções de dose.

a Se os sintomas23 não se resolverem, o tratamento com Kyprolis deverá ser descontinuado.

Reconstituição e preparo da administração intravenosa

A solução reconstituída contém carfilzomibe na concentração de 2 mg/mL. Leia as instruções completas de preparo antes da reconstituição.

Remova o frasco-ampola da geladeira apenas imediatamente antes de usar.

Calcule a dose (mg/m2) e o número de frascos-ampolas de Kyprolis necessários usando a ASC basal do paciente. Pacientes com uma ASC maior que 2,2 m2 devem receber uma dose baseada na ASC de 2,2 m2. Ajustes de dose não precisam ser feitos para alterações ponderais ≤ 20%.

Use apenas agulha de 21 gauges ou com gauge superior (diâmetro externo da agulha de 0,8 mm ou menor) para reconstituir assepticamente cada frasco-ampola injetando lentamente 29 mL de água estéril (para frasco de 60 mg) através da tampa e direcionando a solução para a PAREDE INTERNA DO FRASCO-AMPOLA, para minimizar a formação de bolhas. Não reconstituir Kyprolis com solução salina normal.

Movimente em círculos ou inverta lentamente o frasco-ampola por aproximadamente 1 minuto, ou até completa dissolução. NÃO AGITE. Se houver formação de bolhas, deixe a solução descansar no frasco-ampola até que as bolhas desapareçam (aproximadamente 5 minutos) e a solução fique clara.

Inspecione visualmente para verificar se há a presença de partículas ou alterações na coloração antes da administração. O produto reconstituído deve ser uma solução clara, transparente a levemente amarelada e não deve ser administrado caso se observem partículas ou alterações na coloração.

Descarte qualquer material deixado no frasco-ampola.

Kyprolis pode ser administrado diretamente por infusão IV ou optar por administrar em uma bolsa para infusão IV. Não administrar como bolus107 IV.

Quando a administração for realizada em bolsa para infusão IV utilizar somente agulha de 21 gauges ou com gauge superior (diâmetro externo da agulha de 0,8 mm ou menor) para retirar a dose calculada do frasco-ampola e diluir em uma bolsa para infusão IV de 50 ou 100 mL contendo glicose108 5% para injeção102. Não diluir Kyprolis em solução salina normal.

Populações especiais

Insuficiência renal45: Pacientes com insuficiência renal45 moderada a grave foram incluídos nos estudos de combinação de Kyprolis e dexametasona, porém foram excluídos dos estudos de combinação de Kyprolis com lenalidomida. Desta forma, existem dados limitados para Kyprolis em combinação com lenalidomida e dexametasona em pacientes com clearance de creatinina5 (CrCL < 50 mL/min). Redução apropriada da dose para dose inicial de lenalidomida em pacientes com insuficiência renal45 de base pode ser considerada de acordo com as recomendações da bula de lenalidomida.

Não há ajuste de dose inicial recomendado para Kyprolis para pacientes17 com insuficiência renal45 leve, moderada ou grave ou para pacientes17 em diálise97 crônica baseado em dados de farmacocinética disponíveis (vide “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). Entretanto, em estudos clínicos de fase 3 a incidência15 de eventos adversos de insuficiência renal45 aguda foi maior em pacientes com clearance de creatinina5 de base menores do que entre os pacientes com maior clearance de creatinina5 de base.

A função renal46 deve ser avaliada no início do tratamento e monitorada ao menos uma vez ao mês ou de acordo com os guias de práticas médicas, particularmente em pacientes com clearance de creatinina5 de base menores (CrCL < 30 mL/min). Modificações de dose apropriadas baseadas na toxicidade8 devem ser realizadas (vide Tabela 11). Há dados limitados de segurança e eficácia em pacientes com clearance de creatinina5 de base < 30 mL/min.

Como o clearance da concentração de Kyprolis com a diálise97 não foi estudado, o produto deve ser administrado após o procedimento de diálise97.

Insuficiência hepática42: Pacientes com insuficiência hepática42 moderada ou grave foram excluídos dos estudos de Kyprolis em combinação tanto com lenalidomida e dexametasona quanto com dexametasona isolada.

A farmacocinética de Kyprolis não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática42 grave. Não há ajuste de dose inicial recomendado para pacientes17 com insuficiência hepática42 leve ou moderada baseado nos dados de farmacocinética disponíveis. Entretanto, a incidência15 maior de pacientes com função hepática14 anormal, eventos adversos ≥ grau 3 e eventos adversos graves foram reportados em pacientes com insuficiência hepática42 leve a moderada de base comparada com pacientes com função hepática14 normal (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”). As enzimas hepáticas76 e a bilirrubina77 devem ser avaliadas no início do tratamento e monitorados mensalmente durante o tratamento com carfilzomibe, independentemente dos valores iniciais, e devem ser feitas modificações de dose adequadas com base na toxicidade8 (vide Tabela 11). Deve ser dada especial atenção aos pacientes com insuficiência hepática42 moderada e grave, tendo em vista os dados de segurança e eficácia muito limitados sobre essa população.

População idosa: Em geral, a incidência15 de certos eventos adversos (incluindo insuficiência cardíaca49) nos estudos clínicos foi maior em pacientes > 75 anos de idade em comparação aos pacientes < 75 anos de idade (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

População pediátrica: A segurança e a eficácia de Kyprolis não foram estabelecidas em pacientes pediátricos. Não há dados disponíveis.

Método de administração

Administre por via IV como uma infusão de 10 ou de 30 minutos, dependendo do regime de dose de Kyprolis (vide Tabela 3). Kyprolis não deve ser administrado como um bolus107 IV.

O equipo e o cateter de administração IV devem ser lavados com solução salina ou com solução de glicose108 5% imediatamente antes e após a administração de Kyprolis.

Não misture ou administre Kyprolis com outros medicamentos.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas que ocorreram durante o tratamento com Kyprolis incluem: insuficiência cardíaca49; infarto do miocárdio7, parada cardíaca, isquemia52 miocárdica, doença pulmonar intersticial60, pneumonite59, síndrome57 da angústia respiratória aguda, insuficiência respiratória aguda58; hipertensão61 pulmonar; dispneia20; hipertensão61, incluindo crises hipertensivas; insuficiência renal45 aguda; síndrome57 de lise63 tumoral; reações relacionadas à infusão; hemorragia70 gastrointestinal, hemorragia70 intracraniana, hemorragia70 pulmonar; trombocitopenia71, insuficiência hepática42; reativação do vírus83 da hepatite84 B, SEPR e microangiografia trombótica78. Em estudos clínicos com Kyprolis, toxicidade8 cardíaca e dispneia20 ocorreram tipicamente no início da terapia com Kyprolis (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”). As reações adversas mais comuns (ocorrendo em > 20% dos indivíduos) foram: anemia109, trombocitopenia71, neutropenia105, náusea110, diarreia111, fadiga98, pirexia112, infecção85 do trato respiratório, dispneia20 e tosse.

Combinação com dexametasona e daratumumabe

No estudo CANDOR, em que Kyprolis 20/56 mg/m2 duas vezes por semana foi administrado nos dois braços, mortes devido a eventos adversos em até 30 dias depois da última dose de qualquer tratamento do estudo ocorreram em 30/308 dos pacientes (10%) no grupo KdD, comparado com 8/153 (5%) pacientes no grupo Kd. A causa mais comum de morte entre os pacientes (%) nos dois grupos (KdD comparado a Kd) foi infecção85 14 (5%) versus 4 (3%). O risco de eventos adversos fatais emergentes ao tratamento foi maior entre os pacientes ≥ 65 anos de idade, veja ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – População Geriátrica. Eventos adversos sérios foram relatados em 56% dos pacientes no braço KdD e em 46% dos pacientes no braço Kd. Os eventos adversos sérios mais comuns reportados no grupo KdD, se comparado ao grupo Kd foram anemia109 (2% ante 1%), diarreia111 (2% ante 0%), pirexia112 (4% ante 2%), pneumonia113 (12% ante 9%), influenza114 (4% ante 1%), sepse115 (4% ante 1%) e bronquite (2% ante 0%). Eventos adversos de grau ≥ 3 ocorreram em 82% dos pacientes no grupo KdD, comparado a 74% no grupo Kd. Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente reportados (ocorrendo ≥ 10% dos participantes em qualquer um dos grupos de tratamento [KdD, Kd]) incluíram trombocitopenia71 (24%, 16%), hipertensão61 (18%, 13%), anemia109 (17%, 14%) e pneumonia113 (13%, 9%). A descontinuação do tratamento do estudo devido a quaisquer eventos adversos ocorreu em 22% dos pacientes no grupo KdD, ante 25% no grupo Kd.

Tabela 17: Resumo de incidência15, nos pacientes, de eventos adversos decorrentes do tratamento (na populaç ão de segurança dos grupos Kd e KdD)

 

KD
(N=153)
n(%)

KdD
(N=308)
n(%)

Todos os eventos adversos decorrentes do tratamento

147 (96,1)

306 (99,4)

Grau ≥ 3

113 (73,9)

253 (82,1)

Eventos adversos sérios

70 (45,8)

173 (56,2)

Eventos adversos fatais

8 (5,2)

30 (9,7)

K = Kyprolis, d = dexametasona, D = daratumumabe

Eventos adversos decorrentes do tratamento são definidos como qualquer evento adverso com início depois da administração da primeira dose e em até 30 dias depois da última dose de qualquer produto em investigação. Os eventos adversos são codificados usando MedDRA (versão 22.0) e classificados usando NCI-CTCAE (versão 4.03).

Tabela resumo das reações adversas

As reações adversas estão apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência (Tabela 18).

As categorias de frequência foram determinadas pela taxa de incidência15 bruta relatada para cada reação adversa em uma base de dados dos estudos clínicos agrupados (n = 3.878). Em cada categoria de classe de sistema de órgão e frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

Tabela 18: Resumo das Reações Adversas

Sistema Órgão Classe MedDRA

Muito comum
(≥ 1/10)

Comum
(≥ 1/100 a < 1/10)

Incomum
(≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raro
(≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Infecções116 e infestações

Pneumonia113

Infecção85 do trato respiratório

Bronquite

Sepsis

Infecção85 pulmonar

Influenza114

Herpes zoster103*

Infecção85 do trato urinário117

Gastroenterite118

Infecção85 viral

Nasofaringite

Rinite119

Choque120 séptico

Colite121

Clostridium difficile

Infecção85 por citomegalovírus122

Reativação do vírus83 da Hepatite84 B

 

Desordens do sistema imunológico123

 

 

Hipersensibilidade à droga

 

Desordens do sangue32 e sistema linfático124

Trombocitopenia71

Neutropenia105

Anemia109

Linfopenia

Leucopenia125

Neutropenia105 febril

Púrpura79 trombocitopênica trombótica78

Síndrome57 hemolítico urêmica Microangiopatia trombótica78

Metabolismo36 e desordens nutricionais

Hipocalemia126

Redução do apetite

Desidratação127

Hipercalemia128

Hipomagnesemia

Hiponatremia129

Hipercalcemia

Hipocalcemia130

Hipofosfatemia

Hiperuricemia

Hipoalbuminemia131

Hiperglicemia132

Síndrome57 da lise63 tumoral

 

Desordens psiquiátricas

Insônia

Ansiedade Confusão

 

 

Desordens do sistema nervoso133

Tontura99

Neuropatia periférica16

Cefaleia81

Parestesia134 Hipoestesia135

Hemorragia70 intracraniana

Acidente cerebrovascular

Síndrome57 da encefalopatia80 posterior reversível

 

Desordens oculares

 

Catarata136

Visão137 embaçada

 

 

Desordens do ouvido e do labirinto138

 

Zumbido

 

 

Desordens cardíacas

 

Insuficiência cardíaca49 Infarto do miocárdio7 Fibrilação atrial Taquicardia139 Palpitações140

Parada cardíaca

Isquemia52 miocárdica

Redução da fração de ejeção

Derrame141 do pericárdio142

Cardiomiopatia

Pericardite143

 

Desordens vasculares144

Hipertensão61

Trombose venosa profunda74

Hipotensão68

Ondas de calor

Crise hipertensiva

Hemorragia70

Emergência145 hipertensiva

Desordens respiratórias, torácicas e mediastinais

Dispneia20 Tosse

Embolia75 pulmonar

Edema pulmonar51

Epistaxe146

Dor orofaríngea147

Disfonia148

Sibilo

Hipertensão61 pulmonar

Síndrome57 da angústia respiratória aguda Insuficiência respiratória aguda58

Hemorragia70 pulmonar

Doença pulmonar intersticial60

Pneumonite59

 

Desordens gastrintestinais

Vômitos67

Diarreia111

Constipação149

Náusea110

Dor abdominal

Dispepsia150

Dor de dente151

Hemorragia70 gastrintestinal

Perfuração gastrintestinal

Obstrução intestinal

Pancreatite152 aguda

 

Desordens hepatobiliares153

 

Elevação da alanina aminotransferase Elevação da aspartato aminotransferase Elevação da gama- glutamiltransferase Hiperbilirrubinemia

Insuficiência hepática42 Colestase154

 

Desordens da pele e tecido subcutâneo155

 

Erupção156 cutânea157 Prurido158

Eritema159 Hiperidrose160

 

Angioedema161

Desordens do tecido conjuntivo162 e musculoesquelético

Dor nas costas163 Artralgia22

Dor nas extremidades Espasmos164 musculares

Dor musculoesquelética Dor no peito165

Dor óssea Mialgia21

Fraqueza muscular

 

 

Desordens renais e urinárias

Elevação da creatinina5

Insuficiência renal45 aguda Insuficiência renal45 Comprometimento renal46 Redução do clearance de creatinina5

 

 

Desordens gerais e condições no sítio de administração

Pirexia112

Edema66 periférico Astenia166

Fadiga98

Dor no peito165 Dor

Reação no sítio de infusão Doença como Influenza114 Mal-estar

Calafrios19

Síndrome57 da disfunção de múltiplos órgãos

 

Investigações

 

Elevação da proteína C reativa

Elevação do ácido úrico

 

 

Lesão167, envenenamento e complicações procedimentais

 

Reações relacionadas à infusão

 

 

* Frequência calculada baseada em dados de estudos clínicos nos quais a maioria dos pacientes realizaram profilaxia.

Relato de suspeita de reações adversas

O relato de suspeita de reações adversas após autorização do produto clínico é importante. Isso permite continuar o monitoramento do equilíbrio de risco/benefício do medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Início agudo168 de calafrios19, hipotensão68, insuficiência renal45, trombocitopenia71 e linfopenia foi relatado após uma dose de 200 mg de Kyprolis administrada erroneamente.

Não existe um antídoto169 específico conhecido para ser usado em caso de superdose de carfilzomibe. Em caso de superdose, o paciente deve ser monitorado especificamente para os efeitos colaterais170 e/ou reações adversas listadas em “REAÇÕES ADVERSAS”.

Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.
 

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
 

MS 1.0244.0010
Farm. Resp.: Monica Carolina Dantas Pedrazzi - CRF-SP 30.103

Importado por:
Amgen Biotecnologia do Brasil Ltda. Rua Patrícia Lucia de Souza, 146.
Taboão da Serra – SP CNPJ: 18.774.815/0001-93

Fabricado por:
Patheon Manufacturing Services LLC Greenville – Estados Unidos da América

Ou
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company Dublin - Irlanda

Embalada por:
Amgen Manufacturing Limited – Juncos, Porto Rico


SAC 0800 264 0800

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Mieloma: Variedade de câncer que afeta os linfócitos tipo B, encarregados de produzir imunoglobulinas. Caracteriza-se pelo surgimento de dores ósseas, freqüentemente a nível vertebral, anemia, insuficiência renal e um estado de imunodeficiência crônica.
4 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
5 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
6 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
7 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
8 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
9 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
10 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
11 In situ: Mesmo que in loco , ou seja, que está em seu lugar natural ou normal (diz-se de estrutura ou órgão). Em oncologia, é o que permanece confinado ao local de origem, sem invadir os tecidos vizinhos (diz-se de tumor).
12 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
13 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
14 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
15 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
16 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
17 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
18 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
19 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
20 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
21 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
22 Artralgia: Dor em uma articulação.
23 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
24 Medula: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
25 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
26 Asma: Doença das vias aéreas inferiores (brônquios), caracterizada por uma diminuição aguda do calibre bronquial em resposta a um estímulo ambiental. Isto produz obstrução e dificuldade respiratória que pode ser revertida de forma espontânea ou com tratamento médico.
27 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
28 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
29 Grupo de risco: Em medicina, um grupo de risco corresponde a uma população sujeita a determinados fatores ou características, que a tornam mais susceptível a ter ou adquirir determinada doença.
30 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
31 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
32 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
33 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
34 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
35 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
36 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
37 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
38 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
39 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
40 Fragmentos: 1. Pedaço de coisa que se quebrou, cortou, rasgou etc. É parte de um todo; fração. 2. No sentido figurado, é o resto de uma obra literária ou artística cuja maior parte se perdeu ou foi destruída. Ou um trecho extraído de uma obra.
41 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
42 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
43 Neoplasias: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
44 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
45 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
46 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
47 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
48 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
49 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
50 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
51 Edema pulmonar: Acúmulo anormal de líquidos nos pulmões. Pode levar a dificuldades nas trocas gasosas e dificuldade respiratória.
52 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
53 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
54 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
55 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
56 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
57 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
58 Insuficiência respiratória aguda: Impossibilidade do sistema respiratório em atender a manutenção da oxigenação e/ou ventilação de um indivíduo, que se instala de modo abrupto e leva ao surgimento de manifestações clínicas intensas. O sangue venoso que retorna aos pulmões não é suficientemente oxigenado, assim como o dióxido de carbono não é adequadamente eliminado. Este quadro tem como expressão gasométrica: PaO2 50mmHg (com pH < 7.35 ).
59 Pneumonite: Inflamação dos pulmões que compromete principalmente o espaço que separa um alvéolo de outro (interstício pulmonar). Pode ser produzida por uma infecção viral ou lesão causada por radiação ou exposição a diferentes agentes químicos.
60 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
61 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
62 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
63 Lise: 1. Em medicina, é o declínio gradual dos sintomas de uma moléstia, especialmente de doenças agudas. Por exemplo, queda gradual de febre. 2. Afrouxamento, deslocamento, destruição de aderências de um órgão. 3. Em biologia, desintegração ou dissolução de elementos orgânicos (tecidos, células, bactérias, microrganismos) por agentes físicos, químicos ou enzimáticos.
64 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
65 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
66 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
67 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
68 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
69 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
70 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
71 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
72 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
73 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
74 Trombose Venosa Profunda: Caracteriza-se pela formação de coágulos no interior das veias profundas da perna. O que mais chama a atenção é o edema (inchaço) e a dor, normalmente restritos a uma só perna. O edema pode se localizar apenas na panturrilha e pé ou estar mais exuberante na coxa, indicando que o trombo se localiza nas veias profundas dessa região ou mais acima da virilha. Uma de suas principais conseqüências a curto prazo é a embolia pulmonar, que pode deixar seqüelas ou mesmo levar à morte. Fatores individuais de risco são: varizes de membros inferiores, idade maior que 40 anos, obesidade, trombose prévia, uso de anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal, entre outras.
75 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
76 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
77 Bilirrubina: Pigmento amarelo que é produto da degradação da hemoglobina. Quando aumenta no sangue, acima de seus valores normais, pode produzir uma coloração amarelada da pele e mucosas, denominada icterícia. Pode estar aumentado no sangue devido a aumento da produção do mesmo (excesso de degradação de hemoglobina) ou por dificuldade de escoamento normal (por exemplo, cálculos biliares, hepatite).
78 Trombótica: Relativo à trombose, ou seja, à formação ou desenvolvimento de um trombo (coágulo).
79 Púrpura: Lesão hemorrágica de cor vinhosa, que não desaparece à pressão, com diâmetro superior a um centímetro.
80 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
81 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
82 Letargia: Em psicopatologia, é o estado de profunda e prolongada inconsciência, semelhante ao sono profundo, do qual a pessoa pode ser despertada, mas ao qual retorna logo a seguir. Por extensão de sentido, é a incapacidade de reagir e de expressar emoções; apatia, inércia e/ou desinteresse.
83 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
84 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
85 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
86 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.
87 Cognitivos: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
88 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
89 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
90 Concepção: O início da gravidez.
91 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
92 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
93 Contracepção: Qualquer processo que evite a fertilização do óvulo ou a implantação do ovo. Os métodos de contracepção podem ser classificados de acordo com o seu objetivo em barreiras mecânicas ou químicas, impeditivas de nidação e contracepção hormonal.
94 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
95 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
96 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
97 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
98 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
99 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
100 Assepsia: É o conjunto de medidas que utilizamos para impedir a penetração de micro-organismos em um ambiente que logicamente não os tem. Logo um ambiente asséptico é aquele que está livre de infecção.
101 Seringa: Dispositivo usado para injetar medicações ou outros líquidos nos tecidos do corpo. A seringa de insulina é formada por um tubo plástico com um êmbolo e uma agulha pequena na ponta.
102 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
103 Zoster: Doença produzida pelo mesmo vírus que causa a varicela (Varicela-Zóster). Em pessoas que já tenham tido varicela, o vírus se encontra em forma latente e pode ser reativado produzindo as características manchas avermelhadas, vesículas e crostas no território de distribuição de um determinado nervo. Como seqüela pode deixar neurite, com dores importantes.
104 Anticoagulante: Substância ou medicamento que evita a coagulação, especialmente do sangue.
105 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
106 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
107 Bolus: Uma quantidade extra de insulina usada para reduzir um aumento inesperado da glicemia, freqüentemente relacionada a uma refeição rápida.
108 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
109 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
110 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
111 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
112 Pirexia: Sinônimo de febre. É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
113 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
114 Influenza: Doença infecciosa, aguda, de origem viral que acomete o trato respiratório, ocorrendo em epidemias ou pandemias e frequentemente se complicando pela associação com outras infecções bacterianas.
115 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
116 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
117 Trato Urinário:
118 Gastroenterite: Inflamação do estômago e intestino delgado caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e dores abdominais. É produzida pela ingestão de vírus, bactérias ou suas toxinas, ou agressão da mucosa intestinal por diversos mecanismos.
119 Rinite: Inflamação da mucosa nasal, produzida por uma infecção viral ou reação alérgica. Manifesta-se por secreção aquosa e obstrução das fossas nasais.
120 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.
121 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
122 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
123 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
124 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
125 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
126 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
127 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
128 Hipercalemia: É a concentração de potássio sérico maior que 5.5 mmol/L (mEq/L). Uma concentração acima de 6.5 mmol/L (mEq/L) é considerada crítica.
129 Hiponatremia: Concentração de sódio sérico abaixo do limite inferior da normalidade; na maioria dos laboratórios, isto significa [Na+] < 135 meq/L, mas o ponto de corte [Na+] < 136 meq/L também é muito utilizado.
130 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.
131 Hipoalbuminemia: Queda da albumina no sangue.
132 Hiperglicemia: Excesso de glicose no sangue. Hiperglicemia de jejum é o nível de glicose acima dos níveis considerados normais após jejum de 8 horas. Hiperglicemia pós-prandial acima de níveis considerados normais após 1 ou 2 horas após alimentação.
133 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
134 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
135 Hipoestesia: Perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo.
136 Catarata: Opacificação das lentes dos olhos (opacificação do cristalino).
137 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
138 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.
139 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
140 Palpitações: Designa a sensação de consciência do batimento do coração, que habitualmente não se sente. As palpitações são detectadas usualmente após um exercício violento, em situações de tensão ou depois de um grande susto, quando o coração bate com mais força e/ou mais rapidez que o normal.
141 Derrame: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
142 Pericárdio: Saco fibroseroso cônico envolvendo o CORAÇÃO e as raízes dos grandes vasos (AORTA, VEIA CAVA, ARTÉRIA PULMONAR). O pericárdio consiste em dois sacos, o pericárdio fibroso externo e o pericárdio seroso externo. O pericárdio seroso consiste em uma camada parietal externa e uma visceral interna próxima ao coração (epicárdio), com uma cavidade pericárdica no meio. Sinônimos: Epicárdio
143 Pericardite: Inflamação da membrana que recobre externamente o coração e os vasos sanguíneos que saem dele. Os sintomas dependem da velocidade e grau de lesão que produz. Variam desde dor torácica, febre, até o tamponamento cardíaco, que é uma emergência médica potencialmente fatal.
144 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
145 Emergência: 1. Ato ou efeito de emergir. 2. Situação grave, perigosa, momento crítico ou fortuito. 3. Setor de uma instituição hospitalar onde são atendidos pacientes que requerem tratamento imediato; pronto-socorro. 4. Eclosão. 5. Qualquer excrescência especializada ou parcial em um ramo ou outro órgão, formada por tecido epidérmico (ou da camada cortical) e um ou mais estratos de tecido subepidérmico, e que pode originar nectários, acúleos, etc. ou não se desenvolver em um órgão definido.
146 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
147 Orofaríngea: Relativo à orofaringe.
148 Disfonia: Alteração da produção normal de voz.
149 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
150 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
151 Dente: Uma das estruturas cônicas duras situadas nos alvéolos da maxila e mandíbula, utilizadas na mastigação e que auxiliam a articulação. O dente é uma estrutura dérmica composta de dentina e revestida por cemento na raiz anatômica e por esmalte na coroa anatômica. Consiste numa raiz mergulhada no alvéolo, um colo recoberto pela gengiva e uma coroa, a parte exposta. No centro encontra-se a cavidade bulbar preenchida com retículo de tecido conjuntivo contendo uma substância gelatinosa (polpa do dente) e vasos sangüíneos e nervos que penetram através de uma abertura ou aberturas no ápice da raiz. Os 20 dentes decíduos ou dentes primários surgem entre o sexto e o nono e o vigésimo quarto mês de vida; sofrem esfoliação e são substituídos pelos 32 dentes permanentes, que aparecem entre o quinto e sétimo e entre o décimo sétimo e vigésimo terceiro anos. Existem quatro tipos de dentes
152 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
153 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
154 Colestase: Retardamento ou interrupção do fluxo nos canais biliares.
155 Pele e Tecido Subcutâneo: Revestimento externo do corpo composto por PELE, seus acessórios (CABELO, UNHAS, GLÂNDULAS SEBÁCEAS e GLÂNDULAS SUDORÍPARAS) e seus ductos.
156 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
157 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
158 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
159 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
160 Hiperidrose: Excesso de suor, que costuma acometer axilas, palmas das mãos e plantas dos pés.
161 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
162 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
163 Costas:
164 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
165 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
166 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
167 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
168 Agudo: Descreve algo que acontece repentinamente e por curto período de tempo. O oposto de crônico.
169 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
170 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.

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