Fulvy

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Fulvy
fulvestranto
Injetável 250 mg/5 mL

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável
Embalagem com 1 ou 2 seringas preenchida, contendo 5 mL da solução injetável, acompanhada de uma agulha estéril descartável

VIA INTRAMUSCULAR
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada seringa¹ preenchida de 5mL de Fulvy contém:

Veículo: álcool etílico, álcool benzílico, benzoato de benzila e óleo de rícino.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Monoterapia

Fulvy é indicado para o tratamento de câncer³ de mama⁴ localmente avançado ou metastático em mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa⁵ que:

1. não foram previamente tratadas com terapia endócrina, com câncer³ receptor hormonal⁶ (RH) positivo e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) negativo ou;
2. previamente tratadas com terapia endócrina (terapia com antiestrógeno ou inibidor de aromatase), com câncer³ receptor hormonal⁶ (RH) positivo independente se o estado pós-menopausal ocorreu naturalmente ou foi induzido artificialmente.

Terapia em combinação com palbociclibe

Fulvy é indicado em combinação com palbociclibe para o tratamento de mulheres portadoras de câncer³ de mama⁴ localmente avançado ou metastático positivo para o receptor hormonal⁶ (RH) e negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) previamente tratadas com terapia endócrina.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Efeitos no tecido⁷ de câncer³ de mama⁴ in vivo

Estudos clínicos em mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ primário e com tumores com receptor de estrógeno⁸ (RE) positivo mostraram que o fulvestranto suprimiu significativamente a expressão dos RE, de modo dose dependente. Houve também diminuição significativa da expressão dos receptores de progesterona (RP – um marcador da ação estrogênica), consistente com os dados pré-clínicos, que demonstraram que fulvestranto não tem atividade estrogênica agonista⁹ intrínseca (Howell A et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396-403, Wakeling AE et al Cancer³ Res 1991;(51):3867). Estas alterações nas expressões de RE e RP foram acompanhadas de redução na expressão de Ki67, um marcador de proliferação da célula¹⁰ tumoral, que também foi relacionado à dose de fulvestranto 500 mg que teve efeito melhor que a dose de 250 mg (Osborne CK et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3386- 95).

Efeitos no câncer³ de mama⁴ avançado

Um estudo clínico de fase III (Estudo D6997C00002 - CONFIRM) foi finalizado, com 736 mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ avançado que tiveram recorrência¹¹ da doença ou após terapia endócrina adjuvante ou progrediu após terapia endócrina para doença avançada (Di Leo, A et al. Cancer³ Res 2009;69(24 Suppl):Abs 25). O estudo incluiu 423 pacientes, que apresentaram recorrência¹¹ ou progressão da doença durante terapia antiestrogênio (subgrupo AE) e 313 pacientes com recorrência¹¹ ou progressão durante terapia com inibidor de aromatase (subgrupo AI). Este ensaio comparou a eficácia e segurança de fulvestranto 500 mg (n=362) com fulvestranto 250 mg (n=374). A sobrevida¹² livre de progressão (SLP) foi o desfecho primário. Os desfechos secundários de eficácia incluíram: taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de benefício clínico (CBR) e sobrevida¹² global (SG). A sobrevida¹² livre de progressão para fulvestranto 500 mg foi significativamente mais longa que para fulvestranto 250 mg (mediana de 6,5 meses para fulvestranto 500 mg e 5,5 meses para fulvestranto 250 mg; HR=0,80; IC 95%: 0,68 a 0,94; p=0,006).

A análise final da sobrevida¹² global, com 75% de maturidade, demonstrou que fulvestranto 500 mg foi associado a um aumento de 4,1 meses na mediana de sobrevida¹² global e a uma redução de 19% no risco de morte, em comparação à fulvestranto 250 mg (HR=0,81; IC 95%: 0,69 – 0,96; p=0,016 (valor nominal, uma vez que não foi feito ajuste para multiplicidade). Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 1.

Tabela 1 - Resumo dos resultados de desfecho primário (SLP) e desfechos de eficácia secundários no estudo CONFIRM

^a Fulvestranto é indicado para pacientes¹³ com recorrência¹¹ ou progressão da doença com terapia antiestrogênio. Os resultados no subgrupo AI são inconclusivos.
^b SG (Sobrevida¹² global) é apresentada para as análises atualizada e madura de sobrevida¹² (75%)
^c Valor nominal de p, sem ajustes para multiplicidade, entre as análises iniciais de SG a 50% de maturidade e as análises atualizadas de sobrevida¹² a 75% de maturidade (acompanhamento mínimo de 50 meses)
^d ORR (taxa de resposta objetiva) foi analisada em pacientes passíveis de avaliação de resposta na linha basal, isto é, aqueles com doença mensurável na linha basal: 240 pacientes no grupo de Fulvestranto 500 mg e 261 pacientes no grupo de Fulvestranto 250 mg.

^e Pacientes com a melhor resposta objetiva da resposta completa, resposta parcial ou doença estável ≥ 24 semanas SLP: Sobrevida¹² livre de progressão (tempo entre a randomização e a primeira progressão ou morte por qualquer causa. Duração mínima de acompanhamento de 18 meses); OR: Resposta objetiva; CBR: taxa de benefício clínico; CB: benefício clínico; K-M: Kaplan-Meier; IC: Intervalo de Confiança; AI: inibidor de aromatase; AE: antiestrogênio

A Figura 1 representa um gráfico Kaplan-Meier dos dados atualizados de SG para o estudo CONFIRM.

FALCON (Estudo D699BC00001) foi um estudo de fase III randomizado¹⁴, duplo-cego, duplicado, multicêntrico, de fulvestranto 500 mg versus anastrozol 1 mg, conduzido em mulheres na pós-menopausa⁵, com câncer³ de mama⁴ metastático ou localmente avançado positivo para RE e/ou PR, que não foram previamente tratadas com nenhuma terapia hormonal (Robertson JFR et al. Lancet 2016;388(10063):2997-3005). Um total de 462 pacientes foram randomizadas 1:1 para receber fulvestranto 500 mg ou anastrozol 1 mg como tratamento hormonal. Este estudo comparou a eficácia e segurança de fulvestranto 500 mg e de anastrozol 1 mg.

A randomização foi estratificada pela definição da doença (localmente avançada ou metastática), quimioterapia¹⁵ prévia para a doença avançada e doença mensurável.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a sobrevida¹² livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador de acordo com RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). Os principais desfechos secundários de eficácia incluíram sobrevida¹² global (SG), taxa de resposta objetiva (ORR), duração da resposta (DoR), duração esperada da resposta (EDoR), taxa de benefício clínico (CBR), duração do benefício clínico (DoCB), duração esperada do benefício clínico (EDoCB) e qualidade de vida relacionada à saúde² (QVRS).

As pacientes incluídas neste estudo tinham idade mediana de 63 anos (intervalo 36-90). A maioria das pacientes (87,0%) apresentava doença metastática¹⁶ na linha basal. Cinquenta e cinco por cento (55,0%) das pacientes apresentavam metástase¹⁷ visceral na linha basal. Um total de 17,1% das pacientes receberam um regime de quimioterapia¹⁵ anterior para a doença avançada; 84,2% das pacientes apresentavam doença mensurável. Os locais de metástase¹⁷ ocorreram conforme segue: ossos/locomotor 58,7%, linfonodos¹⁸ 50,2%, respiratório 40,0%, fígado¹⁹ (incluindo vesícula biliar²⁰) 18,4% e apenas ossos/locomotor 10,4%.

Observou-se uma melhora estatisticamente significante na SLP para o braço fulvestranto em relação ao braço anastrozol [HR=0,797 (IC 95%: 0,637-0,999; 2-sided p=0,0486). A SLP mediana foi de 16,6 meses (IC 95%: 13,83-20,99) no braço fulvestranto e 13,8 meses (IC 95%: 11,99-16,59) no braço anastrozol. Resultados consistentes foram observados na maioria dos subgrupos de pacientes pré-especificados. Para o subgrupo de pacientes com doença limitada a metástase¹⁷ não visceral (n=208), a HR foi de 0,592 (IC 95%: 0,419-0,837) para o braço fulvestranto comparado ao braço anastrozol. Para o subgrupo de pacientes com metástase¹⁷ visceral (n=254), a HR foi de 0,993 (IC 95%: 0,740-1,331) para o braço fulvestranto comparado ao braço anastrozol.

Tabela 2 Resumo dos resultados do desfecho primário de eficácia (SLP) e principais desfechos secundários de eficácia (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) – estudo FALCON

*(31% maturidade) – análise de SG não final
**para pacientes¹³ com a doença mensurável

Figura 2 Gráfico de Kaplan-Meier da Sobrevida¹² Livre de Progressão (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) – estudo FALCON

Estudos clínicos fase III (9238IL/0020 e 9238IL/0021) compararam a segurança e eficácia de fulvestranto 250 mg com um inibidor da aromatase de terceira geração, o anastrozol.

Estes dois estudos clínicos de fase III foram finalizados com um total de 851 mulheres na pósmenopausa com câncer³ de mama⁴ avançado que tiveram recorrência¹¹ da doença durante ou após terapia endócrina adjuvante ou progressão após terapia endócrina para doença avançada (Howell A et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396-403, Kuter I et al. Breast Cancer³ Res Treat. 2007;106(Suppl 1):Abs 23). No estudo 9238IL/0021 o tempo para progressão (TTP) para a comparação entre o fulvestranto 250 mg vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%) = 0,92 (0,74 a 1,14) p=0,43. No estudo 9238IL/0020 o TTP para a comparação de fulvestranto 250 mg vs anastrozol foi como se segue: taxa de risco (IC 95,14%) = 0,98 (0,80 a 1,21), p=0,84 (Howell A et al. J Clin Oncol. 2002;20(16):3396-403, Kuter I et al. Breast Cancer³ Res Treat. 2007;106(Suppl 1):Abs 23).

Em geral, fulvestranto de 250 mg foi, pelo menos, tão eficaz quanto o anastrozol em termos de resposta objetiva, benefício clínico, tempo para progressão, tempo para falha de tratamento e qualidade de vida.

Fulvestranto 250 mg mostrou maior duração de resposta em ambos os estudos. No estudo norteamericano (Estudo 9238IL/0021), a duração mediana da resposta foi de 19,3 meses para fulvestranto 250 mg e 10,5 meses para anastrozol. No outro estudo (Estudo 9238IL/0020 – resto do mundo), a duração mediana da resposta foi de 14,3 e 14,0 para fulvestranto 250 mg e anastrozol, respectivamente (Howell A. et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16):3396; Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20 (16): 3386).

Terapia em combinação com palbociclibe

PALOMA-3 foi um estudo randomizado²¹, duplo-cego, de grupo paralelos e multicêntrico de fulvestranto 500 mg com palbociclibe 125 mg versus fulvestranto 500 mg com placebo²², conduzido em mulheres portadoras de câncer³ de mama⁴ positivo para o receptor hormonal⁶ (RH), negativo para o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) e localmente avançado não passível de ressecção ou terapia de radiação com intenção curativa ou metastático, independentemente do estado menopausal, cuja doença progrediu após terapia endócrina prévia no cenário (neo) adjuvante ou metastático (Cristofanilli M. et al. Lancet 2016; 17 (4):425).

Um total de 521 mulheres pré/peri e pós-menopáusicas que progrediram em ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina adjuvante ou em ou dentro de 1 mês após a terapia endócrina prévia para doença avançada foram randomizadas 2:1 para fulvestranto com palbociclibe ou fulvestranto com placebo²² e estratificadas por sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia, estado menopausal ao entrar no estudo (pré/peri versus pós-menopausa⁵), e presença de metástases²³ viscerais. As mulheres pré/peri-menopáusicas receberam gosserrelina, agonista⁹ da LHRH. Pacientes com disseminação visceral, sintomática²⁴, avançada/metastática que corriam o risco de complicações com risco à vida no curto prazo [incluindo pacientes com derrames maciços não controlados (pleural, pericárdico, peritoneal), linfangite²⁵ pulmonar e mais de 50% de envolvimento hepático] não eram elegíveis para a inclusão no estudo.

As pacientes continuaram a receber o tratamento atribuído até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática²⁴, toxicidade²⁶ inaceitável, morte ou retirada do consentimento, o que ocorreu primeiro. Não foi permitido o cruzamento entre os braços de tratamento.

As pacientes foram bem balanceadas para dados demográficos basais e características prognósticas entre o braço de fulvestranto com palbociclibe e o braço fulvestranto com placebo²². A idade mediana das pacientes incluídas neste estudo foi de 57 anos (faixa entre 29 e 88). Em cada braço de tratamento a maioria das pacientes era branca, tinha sensibilidade documentada à terapia hormonal prévia e estava na pós-menopausa⁵.

Aproximadamente 20% das pacientes eram pré/perimenopáusicas. Todas as pacientes receberam terapia sistêmica prévia e a maioria das pacientes em cada grupo de tratamento receberam um regime de quimioterapia¹⁵ prévio para seu diagnóstico²⁷ primário. Mais da metade (62%) apresentaram PSECOG igual a 0, das quais 60% apresentaram metástases²³ viscerais, e 60% receberam mais de 1 regime hormonal prévio para o diagnóstico²⁷ primário.

O objetivo primário do estudo foi a SLP avaliada pelo investigador e analisada de acordo com o RECIST 1.1. As análises de suporte da SLP foram baseadas em uma Revisão Radiológica Central Independente. Os desfechos secundários incluíram SG, OR, resposta de benefício clínico (CBR), segurança e tempo para a deterioração no desfecho de dor.

O estudo atingiu o seu objetivo primário de prolongar a SLP avaliada pelo investigador na análise interina realizada com 82% dos eventos da SLP planejados; os resultados cruzaram o limite de eficácia pré-especificado de Haybittle-Peto (alfa=0,00135), demonstrando um prolongamento estatisticamente significativo na SLP e um efeito de tratamento clinicamente significativo. Uma atualização mais madura dos dados de eficácia é relatada na Tabela 3.

Tabela 3 - Resultados da eficácia - Estudo PALOMA-3 (avaliação do investigador, população com intenção de tratar)

*Desfechos de resposta baseados nas respostas confirmadas.
N=número de pacientes; IC=intervalo de confiança; NE=não estimável; OR=resposta objetiva; CBR=resposta de benefício clínico; DDR=duração da resposta; SLP=sobrevida¹² livre de progressão.

Figura 3 - Gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida¹² livre de progressão (avaliação do investigador, população com intenção de tratar) – Estudo PALOMA-3

Foi observada uma redução no risco de progressão da doença ou de morte no braço de fulvestranto com palbociclibe em todos os subgrupos individuais de pacientes definidos por fatores de estratificação e características de linha de base. Isso foi evidente para as mulheres pré/perimenopáusicas (HR de 0,46 [IC 95%: 0,28; 0,75]) e mulheres pós-menopáusicas [HR de 0,52 (IC 95%: 0,40; 0,66)] e pacientes com localização visceral de doença metastática¹⁶ [HR de 0,50 (IC 95%: 0,38; 0,65)] e sítio não visceral de doença metastática¹⁶ [HR de 0,48 (IC 95%: 0,33; 0,71)]. O benefício também foi observado independentemente das linhas de terapia prévias no grupo metastático, seja 0 [HR de 0,59 (IC 95%: 0,37; 0,93)], 1 [HR de 0,46 (IC 95%: 0,32; 0,64)], 2 [HR de 0,48 (IC 95%: 0,30; 0,76)], ou ? 3 linhas [HR de 0,59 (IC 95%: 0,28, 1,22)]. As medidas de eficácia adicionais (OR e TTR) avaliadas nos subgrupos de pacientes com ou sem doença visceral são apresentadas na Tabela 4.

Tabela 4 - Resultados de eficácia em doenças viscerais e não viscerais do estudo PALOMA-3 (população com intenção de tratar)

*Resultados de resposta baseados nas respostas confirmadas. N=número de pacientes; IC=intervalo de confiança; OR= resposta objetiva; TTR= tempo para a primeira resposta do tumor²⁸.

Os sintomas²⁹ relatados pelo paciente foram avaliados utilizando-se o questionário de Qualidade de Vida (QLQ)-C30 da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer³ (EORTC) e seu módulo para câncer³ de mama⁴ (EORTC QLQ-BR23). Um total de 335 pacientes no braço de fulvestranto com palbociclibe e 166 pacientes no braço fulvestranto com placebo²² completaram o questionário na linha de base e em pelo menos 1 visita pós linha de base.

O tempo para deterioração foi pré-especificado como o tempo entre a linha de base e a primeira ocorrência de ?10 pontos de aumento a partir da linha de base na pontuação de sintomas²⁹ de dor. A adição de palbociclibe ao fulvestranto resultou em um benefício de sintoma³⁰ ao atrasar significativamente o tempo para deterioração do sintoma³⁰ de dor em comparação ao fulvestranto com placebo²² [mediana de 8,0 meses versus 2,8 meses, HR de 0,64 (IC 95%: 0,49; 0,85); p <0,001].

Efeitos no endométrio³¹ na pós-menopausa⁵

Os dados pré-clínicos de fulvestranto sugerem que ele não terá efeito estimulador no endométrio³¹ na pós-menopausa⁵ (Wakeling AE et al Cancer³ Res 1991; (51): 3867).

Um estudo em voluntárias saudáveis na pós-menopausa⁵ mostrou que, em comparação ao placebo²², o pré-tratamento com fulvestranto 250 mg resultou em significativa redução da estimulação do endométrio³¹ na pós-menopausa⁵ em voluntárias tratadas com 20 mcg por dia de etinilestradiol. Isso demonstra o potente efeito antiestrogênico no endométrio³¹ na pós- menopausa⁵ (Addo S, Yates RABr J Cancer³. 2002;87(12):1354-9).

Tratamento neoadjuvante de duração de até 16 semanas em pacientes com câncer³ de mama⁴ tratadas tanto com fulvestranto 500 mg ou fulvestranto 250 mg não resultaram em alterações significativas na espessura do endométrio³¹, indicando falta de efeito agonista⁹ (Kuter I et al. Breast Cancer³ Res Treat. 2007;106(Suppl 1):Abs 23). Não há evidências de efeitos adversos no endométrio³¹ das pacientes com câncer³ de mama⁴ estudadas.

Efeitos nos ossos

Tratamento neoadjuvante por até 16 semanas em pacientes com câncer³ de mama⁴ tratadas tanto com fulvestranto 500 mg ou fulvestranto 250 mg não resultou em alterações clinicamente significativas nos marcadores séricos de recaptação de massa óssea. Não houve evidência de efeitos adversos ósseos nos estudos em pacientes com câncer³ de mama⁴ (Kuter I et al. Breast Cancer³ Res Treat. 2007;106(Suppl 1):Abs 23).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Estudos de farmacologia³² e mecanismo de ação estabeleceram que o fulvestranto é o primeiro agente de uma nova classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio (RE), e pode, portanto, ser descrito como supressor³³.

O fulvestranto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação de alta afinidade ao receptor de estrogênio alfa (RE-alfa) e possui um novo mecanismo de ação que induz uma rápida perda de proteína do RE-alfa das células³⁴ de câncer³ de mama⁴.

O fulvestranto é um inibidor potente e reversível do crescimento in vitro das células³⁴ de câncer³ de mama⁴ humano sensível ao estrogênio e tem maior potência e eficácia do que o tamoxifeno.

O fulvestranto inibe o crescimento de xenoenxertos do câncer³ de mama⁴ humano sensível ao estrogênio no camundongo nu, é mais efetivo que o tamoxifeno na prevenção do surgimento de tumores das células³⁴ de câncer³ de mama⁴ humano do xenoenxerto e suprime o crescimento de tumores de mama⁴ por até duas vezes mais do que o tamoxifeno. O fulvestranto inibe o crescimento in vitro de células³⁴ de câncer³ de mama⁴ resistentes ao tamoxifeno e in vivo de tumores de mama⁴ resistentes ao tamoxifeno.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intravenosa ou intramuscular, fulvestranto é rapidamente depurado a uma taxa próxima do fluxo sanguíneo hepático (nominalmente 10,5 mL de plasma³⁵/min/kg).

Entretanto, a injeção intramuscular³⁶ de longa ação de fulvestranto mantém as concentrações plasmáticas de fulvestranto em uma faixa estreita (de até 3 vezes) por um período de pelo menos 28 dias após a injeção³⁷.

A administração de fulvestranto 500 mg alcança níveis de exposição no ou perto do estado de equilíbrio dentro do primeiro mês de dose (média [CV]: AUC³⁸ 475 (33,4%) ng.dias/mL Cmax 25,1 (35,3%) ng/mL, Cmin 16,3 (25,9%) ng/mL, respectivamente).

Os resultados dos estudos de fulvestranto em dose única são preditivos da farmacocinética com múltiplas doses. Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação à idade (faixa de 33 a 89 anos). Nenhuma diferença no perfil farmacocinético de fulvestranto foi detectada com relação aos grupos étnicos.

Absorção

Fulvestranto não é administrado oralmente.

Distribuição

O fulvestranto mostrou distribuição rápida e extensiva e o volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio foi extenso (de aproximadamente 3 a 5 L/kg), o que sugere que a distribuição do composto é, em sua maior parte, extravascular³⁹. O fulvestranto teve alta ligação às proteínas⁴⁰ plasmáticas (99%) quando em concentrações maiores do que aquelas para uso clínico.

Frações lipoproteicas de VLDL, LDL⁴¹ e HDL⁴² parecem ser os principais componentes ligantes.

O papel da globulina⁴³ de ligação do hormônio⁴⁴ sexual, se existente, não pôde ser determinado. Nenhum estudo foi conduzido sobre interações fármaco⁴⁵-fármaco⁴⁵ de ligação protéica competitiva, como a maioria das interações relatadas deste tipo, envolvendo a ligação de albumina⁴⁶ e alfa-1-glicoproteína ácida.

Metabolismo⁴⁷

A biotransformação e a disponibilidade de fulvestranto em humanos foram determinadas após administração intramuscular e intravenosa de fulvestranto marcado com 14C. O metabolismo⁴⁷ de fulvestranto parece envolver combinações de uma série de possíveis vias análogas de biotransformação às dos esteroides endógenos, incluindo oxidação, hidroxilação aromática e conjugação com ácido glicurônico e/ou sulfato nas posições 2-, 3- e 17- dos núcleos esteroidais e oxidação da cadeia sulfóxido. O metabolismo⁴⁷ de fulvestranto em humanos apresenta um perfil similar de metabólitos⁴⁸ aos encontrados em outras espécies. Os metabólitos⁴⁸ identificados são menos ativos ou exibem atividade similar ao fulvestranto em modelos antiestrogênicos. Estudos usando preparações hepáticas⁴⁹ humanas e enzimas humanas recombinadas indicam que a CYP3A4 é a única isoenzima do citocromo P450 envolvida na oxidação de fulvestranto, entretanto, as vias não-P450 parecem ser mais predominantes in vivo.

Excreção

O fulvestranto foi rapidamente depurado pelas vias hepatobiliares⁵⁰, sendo a taxa global determinada pelo modo de administração. A excreção foi por via fecal e a eliminação renal⁵¹ do material fármacorelacionado foi desprezível (menor que 1%).

Populações especiais – insuficiência hepática⁵²

A farmacocinética do fulvestranto foi avaliada em estudos clínicos de dose única conduzidos em mulheres com insuficiência hepática⁵² categoria A e B de Child-Pugh devido à cirrose⁵³, usando uma alta dose de uma formulação de curta duração de injeção intramuscular³⁶.

Houve uma redução 1,3 e 2 vezes na média da depuração em mulheres com insuficiência hepática⁵² categoria A e B de Child-Pugh, respectivamente, comparado com mulheres sadias, a qual conduziu a um similar aumento na AUC³⁸. Não foram avaliados pacientes com categoria C de Child-Pugh.

Concentrações plasmáticas médias do estado de equilíbrio de modelos intramusculares do fulvestranto em mulheres com insuficiência hepática⁵² categoria A e B de Child-Pugh estão dentro da maior taxa de concentração esperada para pacientes¹³ com função hepática⁵⁴ normal que receberam formulação intramuscular. Devido ao perfil de segurança conhecido do fulvestranto, o ajuste de dose não é considerado necessário.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade²⁶ aguda: A toxicidade²⁶ aguda de fulvestranto é baixa. Em roedores, a dose letal mediana foi maior que 70 mg/kg após administração intramuscular (mais que 400 vezes a dose clínica), maior que 50 mg/kg após administração intravenosa e maior que 2000 mg/kg após administração oral.

Toxicidade²⁶ crônica: O fulvestranto foi bem tolerado em todas as espécies animais nas quais foi testado. Nos estudos de toxicidade²⁶ com doses intramusculares múltiplas em ratos e cachorros, a atividade antiestrogênica de fulvestranto foi responsável pela maioria dos efeitos observados, particularmente no sistema reprodutor das fêmeas, mas também em outros órgãos sensíveis a hormônios em ambos os sexos. Não houve evidência de outra toxicidade²⁶ sistêmica em ratos com doses de até 10 mg/rato a cada 15 dias por 6 meses ou em cachorros com doses de até 40 mg/kg a cada 28 dias por 12 meses.

Em estudos com cachorros, após administração oral e intravenosa, foram observados efeitos no sistema cardiovascular⁵⁵ (elevações discretas do segmento S-T no ECG com dose oral e parada sinusal em um cachorro com dose intravenosa), mas esses efeitos ocorreram em animais expostos a doses bem mais altas de fulvestranto do que aquelas administradas em pacientes (Cmáx > 15 vezes) e foram, então, consideradas insignificantes para a segurança da dose clínica em humanos.

Mutagenicidade

O fulvestranto não mostrou potencial genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

O fulvestranto mostrou efeitos sobre a reprodução⁵⁶ e o desenvolvimento embrionário/fetal consistentes com sua atividade antiestrogênica, em doses similares à dose clínica. Em ratos, o fulvestranto causou redução reversível da fertilidade das fêmeas e da sobrevida¹² do embrião em doses de 0,01 mg/kg/dia e acima, distócia e incidência⁵⁷ aumentada de anormalidades fetais, incluindo curvatura do tarso⁵⁸. As coelhas que receberam fulvestranto em dose ? 1 mg/kg/dia não mantiveram a gravidez⁵⁹ e, em doses de até 0,25 mg/kg/dia, foram observados aumento do peso placentário e perda pós- implantação, mas sem efeito no desenvolvimento fetal.

Carcinogenicidade

Um estudo de carcinogenicidade em ratos, por dois anos (administração intramuscular), mostrou aumento da incidência⁵⁷ de células³⁴ tumorais granulosas benignas de ovário⁶⁰ em fêmeas que receberam altas doses, 10 mg/rato/15 dias.

Em um estudo de oncogenicidade de dois anos em camundongos, a administração oral foi associada a aumento da incidência⁵⁷ de tumores do estroma⁶¹ do cordão sexual no ovário⁶⁰ (tanto benignos, quanto malignos) com doses de 150 mg/kg/dia e 500 mg/kg/dia. Os níveis de exposição sem efeitos adversos observados (NOEL) para estes achados foram de 10 mg/rato/30 dias em ratos e 20 mg/kg/dia em camundongos, respectivamente.

A indução nestes tumores é consistente com as alterações do mecanismo regulador (feedback) endócrino⁶² farmacológico- relacionado a níveis gonadotrópicos causados por antiestrogênico nos ciclos dos animais. Portanto, estes achados não são considerados relevantes para o uso de fulvestranto em mulheres na pós-menopausa⁵ com câncer³ de mama⁴ avançado.

CONTRAINDICAÇÕES

Fulvy é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao fulvestranto ou a qualquer componente da fórmula.

Terapia em combinação com palbociclibe: vide bula do palbociclibe.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

O Fulvy é metabolizado primariamente no fígado¹⁹.

Deve-se ter cuidado ao usar Fulvy em pacientes com insuficiência hepática⁵², pois a depuração pode ser reduzida (ver itens “Posologia e Modo de Usar” e “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”).

Deve-se ter cuidado antes de tratar os pacientes que tenham depuração de creatinina⁶³ menor que 30 mL/min (ver item “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”).

Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com sangramento ou trombocitopenia⁶⁴ ou em uso de anticoagulante⁶⁵, devido à via de administração.

Eventos relacionados ao local da injeção³⁷, incluindo dor ciática, neuralgia⁶⁶, dor neuropática⁶⁷, e neuropatia periférica⁶⁸ têm sido relatados com a injeção³⁷ de Fulvy. Deve-se tomar cuidado ao administrar Fulvy na região dorsoglútea devido à proximidade ao nervo ciático⁶⁹ subjacente (ver itens: “Posologia e Modo de Usar” e “Reações Adversas”).

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

É improvável que Fulvy interfira na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Entretanto, durante o tratamento com Fulvy foi relatada astenia⁷⁰, e deve-se observar com cuidado os pacientes que apresentam esse sintoma³⁰ ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Este medicamento pode causar doping.

Gravidez⁵⁹ e Lactação⁷¹

Categoria de risco na gravidez⁵⁹: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁵⁹.

Como esperado com um antiestrogênico potente, estudos em animais têm mostrado toxicidade²⁶ reprodutiva (ver item “Características Farmacológicas - Toxicologia reprodutiva”). O fulvestranto é encontrado no leite de ratas em níveis significativamente maiores do que os níveis plasmáticos. O risco potencial para humanos é desconhecido. Portanto, o uso de Fulvy deve ser evitado em gestantes ou lactantes⁷². Pacientes com potencial para engravidar devem usar contraceptivo efetivo durante o tratamento com Fulvy e por 2 anos após receberem a última dose do medicamento.

Terapia em combinação com palbociclibe

Vide bula do palbociclibe.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O Fulvy não inibe significativamente quaisquer isoenzimas principais do citocromo P450 (CYP) in vitro, e resultados de um estudo de farmacocinética clínica envolvendo coadministração de fulvestranto com midazolam também sugerem que doses terapêuticas de fulvestranto não terão efeito inibitório no CYP3A4. Em adição, embora o fulvestranto possa ser metabolizado pelo CYP3A4 in vitro, um estudo clínico com rifampicina não mostrou alterações na depuração de fulvestranto como um resultado da indução da CYP3A4. Resultados de um estudo clínico com cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, também indicaram que não há alterações clinicamente relevantes na depuração de fulvestranto. Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores do CYP3A4.

Devido à similaridade estrutural entre o fulvestranto e o estradiol, o fulvestranto pode interferir nos ensaios de doseamento de estradiol baseados em anticorpo⁷³, podendo resultar em nível de estradiol falsamente elevado.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Fulvy deve ser conservado sob refrigeração (2°C a 8°C) e protegido da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Fulvy é apresentado em seringas preenchidas de vidro transparente contendo solução injetável, um líquido viscoso límpido incolor a amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

Monoterapia

Mulheres adultas (incluindo idosas): a dose recomendada de Fulvy é de 500 mg, a ser administrada por via intramuscular em duas injeções de 5 mL, uma em cada nádega (área dos glúteos⁷⁴), no intervalo de 1 mês com uma dose adicional de 500 mg dada 2 semanas após a dose inicial. É recomendado que a injeção³⁷ seja administrada lentamente.

Terapia em combinação com palbociclibe

Quando Fulvy for usado em combinação com palbociclibe, para Fulvy, seguir as instruções de dose recomendadas para a monoterapia. Para palbociclibe, seguir a bula do palbociclibe.

Antes de iniciarem o tratamento com a combinação de Fulvy com palbociclibe e ao longo de sua duração as mulheres pré/perimenopáusicas devem ser tratadas com agonistas de LHRH de acordo com a prática clínica local.

Deve-se tomar cuidado com a injeção³⁷ de Fulvy na região dorsoglútea devido à proximidade ao nervo ciático⁶⁹ subjacente.

Populações especiais

Crianças: não é recomendado o uso em crianças ou adolescentes, já que a segurança e a eficácia não foram estabelecidas nestes grupos etários.

Pacientes com insuficiência renal⁷⁵: não é recomendado ajuste de dose para pacientes¹³ com depuração de creatinina⁶³ maior que 30 mL/min. A segurança e a eficácia não foram avaliadas em pacientes com depuração de creatinina⁶³ menor que 30 mL/min (ver item “Advertências e Precauções”).

Pacientes com insuficiência hepática⁵²: não é recomendado ajuste de dose para pacientes¹³ com insuficiência hepática⁵² categoria A e B de Child-Pugh. O uso do fulvestranto não foi avaliado em pacientes com insuficiência hepática⁵² categoria C de Child-Pugh (ver itens “Advertências e Precauções” e “Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas”).

Idosos: não é necessário ajuste de dose para pacientes¹³ idosas.

Interações que necessitam ajuste de dose: não existem interações medicamento-medicamento conhecidas que necessitem ajuste de dose.

Modo de usar

Fulvy deve ser administrado por via intramuscular nas nádegas⁷⁶, por um profissional de saúde², sob supervisão médica. É recomendado que a injeção³⁷ seja administrada lentamente.

Administrar a injeção³⁷ de acordo com as diretrizes locais para a realização de injeções de grande volume intramuscular.

NOTA: Devido à proximidade do nervo ciático⁶⁹ subjacente, deve-se tomar cuidado ao administrar Fulvy na região dorsoglútea (ver item “Advertências e Precauções”). Atenção: não autoclavar a agulha com dispositivo de segurança antes do uso (BD SafetyGlide TM – Agulha Hipodérmica Blindada). As mãos⁷⁷ devem permanecer atrás da agulha em todos os momentos durante o uso e descarte.

Para cada seringa¹:

• Remova a seringa¹ de vidro da embalagem e verifique se não está danificada.
• Retire a agulha com dispositivo de segurança (BD SafetyGlide TM) da embalagem.
• Soluções parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração. ? Segure a seringa¹ na posição vertical na parte que possui nervuras (C). Com a outra mão⁷⁸ segure a tampa e cuidadosamente movimente para trás e para frente até que a tampa se desconecte e possa ser retirada, não torcer (ver Figura 4).
  
  
• Retire a tampa (A) verticalmente. Para manter a esterilidade⁷⁹, não toque na ponta da seringa¹ (B) (Ver Figura 5). 
  
  
• Coloque a agulha com dispositivo de segurança no conector Luer-Lok e gire até que fique firmemente fixado (ver Figura 6).
• Verifique se a agulha está travada ao conector Luer-Lok antes de mover a seringa¹ da posição vertical.
• Puxe o envoltório até o final da agulha para evitar danificar a ponta da agulha.
• Transporte a seringa¹ preenchida até o ponto de administração.
• Retire o envoltório da agulha.
• Retire o excesso de ar da seringa¹.
• Administrar lentamente por via intramuscular (1-2 minutos/injeção³⁷) na nádega (área do glúteo). Para uso conveniente, o bisel deve ser orientado para cima, como mostra a figura abaixo:
  
  
  
  
  
• Após injeção³⁷, ative imediatamente o sistema de proteção da agulha após a aplicação, empurrando a alavanca para ativar o mecanismo de cobertura.
  
  

NOTA: ativar o sistema de proteção da agulha longe de si e dos outros. Ouça um clique e confirme visualmente que o dispositivo está protegendo completamente a agulha.

Fulvy deve ser utilizado até o médico definir quando deve ser interrompido uso deste medicamento.

Se por alguma razão o paciente não puder comparecer na data marcada para fazer uso da medicação, Fulvy pode ser administrado 3 dias antes ou 3 dias depois dessa data.

Para segurança e eficácia do medicamento, Fulvy não deve ser administrado por vias não recomendadas. A administração deve ser feita somente pela via intramuscular.

Na ausência de estudos de incompatibilidade, este medicamento não deve ser misturado a outros produtos medicinais.

REAÇÕES ADVERSAS

Monoterapia

As categorias de frequências de reações adversas a medicamentos (RAMs) a seguir foram calculadas com base no grupo de tratamento de fulvestranto 500 mg em uma análise conjunta de segurança dos estudos que compararam fulvestranto 500 mg com fulvestranto 250 mg [estudos CONFIRM (Estudo D6997C00002), FINDER 1 (Estudo D6997C00004), FINDER 2 (Estudo D6997C00006) e NEWEST (Estudo D6997C00003)]; ou do estudo FALCON (Estudo D699BC00001) isolado, que comparou fulvestranto 500 mg com anastrozol 1 mg. Quando as frequências diferem entre a análise conjunta de segurança e o FALCON, a maior frequência é apresentada. As frequências na tabela a seguir foram baseadas em todos os eventos relatados, independentemente da avaliação do investigador sobre a causalidade.

Tabela 5 - Resumo das Reações Adversas observadas em estudos clínicos para fulvestranto 500 mg 

a.Incluindo reação ciática mais grave, neuralgia⁶⁶ e dor neuropática⁶⁷ e neuropatia periférica⁶⁸ relacionada com o local da injeção³⁷.
b. Baseado em qualquer alteração grau CTC a partir da linha basal.
c. A reação adversa não foi observada nos estudos clínicos principais (CONFIRM, FINDER1, FINDER2, NEWEST). A frequência foi calculada usando o limite superior do intervalo de confiança de 95% para a estimativa pontual. Frequência calculada como 3/560 (onde 560 é o número de pacientes nos estudos clínicos principais), o que equivale à categoria “Incomum”.
d. Inclui: artralgia⁸⁴ e, menos frequentemente, dor musculoesquelética, dorsalgia, mialgia¹⁰¹ e dor nas extremidades.
e. Categoria da frequência difere entre a análise conjunta de segurança e o FALCON.
f. RAM não observada no FALCON.

Com base nos dados obtidos dos estudos clínicos, não há nenhuma evidência de uma relação causal entre fulvestranto e eventos relatados como incomuns ou raros.

Terapia em combinação com palbociclibe

Vide bula do palbociclibe.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica¹⁰² no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Há casos raros de superdosagem de fulvestranto em humanos. Caso ocorra superdosagem, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente. Estudos em animais não mostram outros efeitos além daqueles relacionados direta ou indiretamente à atividade antiestrogênica, que foram evidentes com doses altas de fulvestranto.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
 

DIZERES LEGAIS

USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS - 1.5537.0098
Farm. Resp.: Dra. Jarsonita Alves Serafim – CRF/SP 51512

Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot nº 457, 458 – Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia

Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46

SAC 0800 723 9777