Ryaltris

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ryaltris
cloridrato de olopatadina + furoato de mometasona monoidratado
Spray nasal

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Suspensão apresentada como spray nasal, em frasco de plástico opaco contendo 56, 120 ou 240 acionamentos.

USO NASAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO A PARTIR DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada acionamento de Ryaltris contém:

Excipientes: celulose microcristalina, carmelose sódica, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, cloreto de benzalcônio, edetato dissódico, polissorbato 80, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DA SAÚDE

INDICAÇÕES

Ryaltris é indicado para o tratamento dos sintomas moderados a graves associados à rinite alérgica em adultos e adolescentes a partir de 12 anos de idade.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Pacientes adultos e crianças com 12 anos ou mais:

A eficácia do Ryaltris foi avaliada em dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e ativo, com duração de 2 semanas (GSP 301-301¹ e GSP 301-304²). Os dois estudos tiveram delineamento semelhante, incluindo um período de adaptação simples-cego com placebo por 7 a 10 dias, e incluíram um total de 2.352 pacientes com 12 anos ou mais de idade com rinite alérgica sazonal. Os pacientes apresentavam histórico de rinite alérgica sazonal por pelo menos 2 anos antes da triagem, teste cutâneo de puntura positivo (diâmetro da pápula 5 mm ou maior que o controle negativo do diluente) para alérgenos sazonais relevantes (pólen de árvore/grama no GSP 301-301 e pólen de ambrósia/cedro da montanha no GSP 301-304) e sintomas nasais definidos como rTNSS de 12 horas ≥8 de 12 e pontuação de congestão ≥2 para a avaliação matinal (AM) na triagem.

Em ambos os estudos, os pacientes foram randomizados para 1 de 4 grupos de tratamento: 2 aplicações de Ryaltris (665 mcg de cloridrato de olopatadina e 25 mcg de furoato de mometasona por aplicação) por narina, duas vezes ao dia, spray nasal de cloridrato de olopatadina, 2 aplicações (665 mcg por aplicação) por narina, duas vezes ao dia, spray nasal de furoato de mometasona, 2 aplicações (25 mcg por aplicação) por narina, duas vezes ao dia, e placebo como veículo por 2 semanas. Os comparadores de cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona utilizaram o mesmo dispositivo e veículo que o Ryaltris. Os dados demográficos no GSP 301-301 e GSP 301-304 foram semelhantes, conforme mostrado na Tabela 1:

Tabela 1: GSP 301-301 e GSP 301-304 - Resumo dos Dados Demográficos

N = número de indivíduos no estudo;
n = número de indivíduos com dados disponíveis;
Mín = mínimo;
Máx = máximo;
DP = desvio padrão.
% é baseado em N (número total de pacientes no estudo).

O desfecho primário para ambos os estudos foi a alteração, em relação ao valor basal, na média da pontuação total reflexiva de sintomas nasais (rTNSS) relatada pelos indivíduos pela manhã (AM) e à noite (PM) em 12 horas, durante o período de tratamento de 14 dias. Os desfechos secundários incluíram a alteração, em relação ao valor basal, na média da pontuação total instantânea de sintomas nasais (iTNSS) relatada pelos participantes de manhã e à noite, em 12 horas, ao longo do período de tratamento de 14 dias, e a alteração, em relação ao valor basal, na média da pontuação total reflexiva de sintomas oculares (rTOSS) relatada pelos participantes de manhã e à noite, em 12 horas, ao longo do período de tratamento de 14 dias. O rTNSS e o iTNSS foram calculados como a soma das pontuações de sintomas relatadas pelo paciente para quatro sintomas nasais individuais (rinorreia, congestão nasal, espirros e coceira nasal) em uma escala de gravidade categórica de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado e 3 = grave). Da mesma forma, rTOSS e iTOSS foram calculados como a soma da pontuação do paciente em 3 sintomas oculares individuais (coceira/queimação, lacrimejamento e vermelhidão) em uma escala de gravidade categórica de 0 a 3 (0 = ausente, 1 = leve, 2 = moderado e 3 = grave). Os pacientes foram solicitados a registrar a gravidade dos sintomas diariamente (manhã [AM] e noite [PM]), refletindo as 12 horas anteriores (reflexivo) ou no momento da administração (instantâneo). O desfecho primário de eficácia foi a variação média, em relação ao valor basal, na média de rTNSS de 12 horas relatada pelo paciente durante a manhã e a noite, ao longo do período de tratamento de 2 semanas. A média de rTNSS da manhã e da noite (pontuação máxima de 12) foi avaliada como a variação em relação ao valor basal para cada dia e, em seguida, calculada a média ao longo de um período de tratamento de 2 semanas.

Em ambos os estudos, o tratamento com Ryaltris resultou em uma melhora estatisticamente significativa no rTNSS em comparação ao cloridrato de olopatadina e ao furoato de mometasona, bem como ao placebo (exceto para a comparação GSP 301-301 com furoato de mometasona, IC 95% -0,8-0,0). Os resultados de ambos os estudos são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: Variação média em relação ao valor basal nas pontuações reflexivas totais de sintomas nasais (rTNSS) ao longo de 2 semanas* em adultos e pacientes pediátricos ≥ 12 anos com rinite alérgica sazonal nos estudos GSP 301-301 e GSP 301-304: 

* Média do rTNSS matutino e noturno para cada dia (pontuação máxima = 12) e média calculada ao longo do período de tratamento de 2 semanas.
† Diferença estatisticamente significativa (p<0,05) usando uma estratégia de controle de acesso.
N = número de sujeitos no grupo de tratamento com dados disponíveis
MQ = mínimos quadrados
IC = intervalo de confiança

Nos dois estudos, o Ryaltris também demonstrou melhora estatisticamente significativa no iTNSS em comparação ao placebo. Os resultados de ambos os estudos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Variação média em relação ao valor basal nas pontuações instantâneas totais de sintomas nasais (iTNSS) ao longo de 2 semanas* em pacientes adultos e pediátricos ≥ 12 anos com rinite alérgica sazonal nos estudos GSP 301-301 e GSP 301-304. 

* Média do iTNSS matinal e noturno para cada dia (pontuação máxima = 12) e média calculada ao longo do período de tratamento de 2 semanas.
† Diferença estatisticamente significativa (p<0,05)
N = número de sujeitos no grupo de tratamento com dados disponíveis
MQ = mínimos quadrados
IC = intervalo de confiança

As médias dos mínimos quadrados (MQ), os intervalos de confiança (IC) de 95% e os valores de p foram baseados no modelo misto de medidas repetidas, ajustando-se para covariáveis que incluíam tratamento, local, pontuação total reflexiva de sintomas nasais de 12 horas na linha de base e dia do estudo como efeito intrapaciente.

Ryaltris demonstrou melhora estatisticamente significativa em comparação com placebo na alteração em relação à linha de base na média da rTOSS de 12 horas relatada pelo paciente pela manhã e à noite (diferença média dos MQ em relação ao placebo para GSP 301-301: -0,5, IC de 95%: -0,8, -0,2); para GSP 301-304: -0,5, IC de 95%: -0,8, -0,2) e iTOSS (diferença média dos MQ para GSP 301-301: -0,5, IC de 95%: -0,8, -0,2); para GSP 301-304: -0,5, IC 95%: -0,8, -0,2) ao longo de um período de tratamento de 2 semanas.

O início da ação, definido como o primeiro momento após o início do tratamento em que Ryaltris demonstrou uma alteração estatisticamente significativa em relação ao valor basal no iTNSS em comparação com o placebo, foi avaliado em ambos os estudos. O início da ação foi observado 15 minutos após a dose inicial de Ryaltris.

Após a dose inicial, o iTNSS melhorou na primeira semana e foi mantido durante 2 semanas de tratamento (GSP 301-301).

Referências bibliográficas:

1. Gross NG, Berman G, Amar NJ, Caracta CF, Tantry SK. Efficay and Safety of Olopatadine-Mometasone Combination Nasal Spray for the Treatment of Seasonal Allergic Rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2019; 122 (6):630-638.
2. Hampel FC, Pedinoff AJ, Jacobs RL, Caracta CF, Tantry SK. Olopatadine-Mometasone Combination Nasal Spray: Evaluation of Efficacy and Safety in Patients with Seasonal Allergic Rhinitis. 2019; 40 (4): 261-272.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapêutico: Descongestionantes e outras preparações nasais para uso tópico, corticosteroides/mometasona, associações. Código ATC: R01AD59

Propriedades farmacodinâmicas

O Ryaltris contém cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona; portanto, os mecanismos de ação descritos abaixo para os componentes individuais se aplicam à associação. O tempo estimado de início de ação do Ryaltris é de aproximadamente 15 minutos.

Cloridrato de olopatadina: a olopatadina é um antagonista dos receptores H1 da histamina. A atividade anti- histamínica da olopatadina foi documentada em tecidos isolados, em modelos animais e em humanos.

Furoato de mometasona: o furoato de mometasona é um corticosteroide que demonstra potentes propriedades anti-inflamatórias. O mecanismo preciso da ação dos corticosteroides na rinite alérgica não é conhecido.

Demonstrou-se que os corticosteroides têm uma ampla gama de efeitos em vários tipos de células do sistema imune (como mastócitos, eosinófilos, neutrófilos, macrófagos e linfócitos) e mediadores inflamatórios (como histamina, eicosanoides, leucotrienos e citocinas).

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração de 2 acionamentos por narina de Ryaltris duas vezes ao dia (5320 mcg de cloridrato de olopatadina e 200 mcg de furoato de mometasona) em pacientes com rinite alérgica sazonal, a média (± desvio padrão) da exposição plasmática máxima (Cmáx) foi de 19,80 ± 7,01 ng/mL para olopatadina e 9,92 ± 3,74 pg/mL para furoato de mometasona, e a exposição média sobre o regime de dosagem (ASCtau) foi 88,77 ± 23,87 ng.h/mL para olopatadina e 58,40 ± 27,00 pg.h/mL para furoato de mometasona. O tempo médio para o pico de exposição a partir de uma dose única foi de 1 hora para a olopatadina e o furoato de mometasona.

A biodisponibilidade sistêmica da associação de olopatadina e furoato de mometasona após administração nasal foi estimada como comparável com os sprays nasais cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona administrados como monoterapias.

Distribuição

A ligação da olopatadina às proteínas foi relatada como moderada em, aproximadamente, 55% no soro humano e independente da concentração da droga na faixa de 0,1 a 1000 ng/mL. A olopatadina liga-se predominantemente à albumina sérica humana.

A ligação proteica in vitro para furoato de mometasona foi relatada como sendo de 98% a 99% na faixa de concentração de 5 a 500 ng/mL.

Metabolismo

A olopatadina não é extensivamente metabolizada. Com base nos perfis do metabólito plasmático após administração oral de olopatadina [¹⁴C], circulam pelo menos 6 metabólitos menores no plasma humano. A olopatadina é responsável por 77% do pico de radioatividade total do plasma e todos os metabólitos combinados somam < 6%. Dois destes foram identificados como o N-óxido de olopatadina e N-desmetil olopatadina. Em estudos in vitro com isoenzimas CYP humanas expressas com cDNA e monooxigenases contendo flavina (FMO), a formação de N-desmetil olopatadina (Ml) foi catalisada principalmente pelo CYP3A4, enquanto o N- óxido de olopatadina (M3) foi principalmente catalisado por FMO1 e FMO3. A olopatadina em concentrações até 33900 ng/ml não inibiu o metabolismo in vitro de substratos específicos para CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. O potencial da olopatadina e dos seus metabólitos para agir como indutores das enzimas CYP não foi avaliado.

Estudos demonstraram que qualquer porção de uma dose de furoato de mometasona que seja ingerida e absorvida sofre um metabolismo extensivo para múltiplos metabólitos. Não existem metabólitos principais detectáveis no plasma. Após a incubação in vitro, um dos metabólitos menores formados é o furoato de 6β-hidroxi-mometasona.

Nos microssomos hepáticos humanos, a formação do metabólito é regulada pelo CYP3A4.

Eliminação

Após a administração nasal de dose única, as meia-vidas médias de eliminação da olopatadina e do furoato de mometasona foram de 8,63 e 18,11 horas, respetivamente.

A olopatadina é eliminada principalmente através da excreção urinária. Aproximadamente 70% de uma dose oral de cloridrato de olopatadina [¹⁴C] foi recuperada na urina e 17% nas fezes. Do material coletado primeiras 24 horas na urina, 86% era olopatadina inalterada, com o equilíbrio constituído por N-óxido de olopatadina e N- desmetil-olopatadina.

Após administração intravenosa, a meia-vida de eliminação plasmática do furoato de mometasona foi de 5,8 horas. Qualquer quantidade absorvida é excretada como metabólitos principalmente através da bile e, de forma limitada, na urina.

Populações Específicas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos em populações específicas com Ryaltris. Espera-se que a farmacocinética da combinação de olopatadina e furoato de mometasona reflita a dos componentes individuais, visto que a farmacocinética da combinação foi comparável à dos componentes individuais.

Pacientes com Insuficiência Hepática: Não foi realizado nenhum estudo farmacocinético específico que examinasse o efeito da insuficiência hepática. O metabolismo da olopatadina é uma via de eliminação secundária.

A administração de uma dose única inalatória de 400 mcg de furoato de mometasona a indivíduos com insuficiência hepática leve (n=4), moderada (n=4) e grave (n=4) resultou em apenas 1 ou 2 indivíduos em cada grupo apresentando concentrações plasmáticas máximas detectáveis de furoato de mometasona (variando de 50 a 105 pcg/mL). As concentrações plasmáticas máximas observadas pareceram aumentar com a gravidade da insuficiência hepática; no entanto, o número de níveis detectáveis foi pequeno.

Pacientes com Insuficiência Renal: Os valores médios de Cmáx para olopatadina após doses nasais únicas não foram significativamente diferentes entre indivíduos saudáveis (18,1 ng/mL) e pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave (variando de 15,5 a 21,6 ng/mL). A AUC0-12 plasmática média foi 2 vezes maior em pacientes com insuficiência grave (depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m²). Nesses pacientes, as concentrações plasmáticas máximas de olopatadina no estado de equilíbrio foram aproximadamente 10 vezes menores do que as observadas após doses orais mais altas, de 20 mg, duas vezes ao dia, que foram bem toleradas.

Os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética do furoato de mometasona não foram adequadamente investigados.

Pacientes Pediátricos: A farmacocinética de Ryaltris não foi investigada em pacientes com menos de 12 anos de idade. Com base na análise farmacocinética populacional entre pacientes com 12 anos de idade ou mais, a farmacocinética da olopatadina e do furoato de mometasona com Ryaltris não foi influenciada pela idade.

Pacientes do sexo masculino e feminino: Com base na análise farmacocinética populacional, a farmacocinética da olopatadina e do furoato de mometasona com Ryaltris não foi influenciada pelo gênero.

Grupos raciais ou étnicos: Com base na análise farmacocinética populacional, a farmacocinética da olopatadina e do furoato de mometasona com Ryaltris não foi influenciada pela raça.

Toxicologia não clínica

Toxicidade Geral

Não foram observadas mortalidade ou efeitos sistêmicos adversos relacionados ao produto de teste em ratos tratados com Ryaltris por via intranasal por 13 semanas, e nenhum órgão-alvo foi identificado. Não foi observada evidência de toxicidade local. Não foram observadas diferenças significativas entre Ryaltris e seus comparadores em monoterapia ou placebo. Na dose sem efeito adverso observado (NOAEL) (1,064/0,04 mg/dia de cloridrato de olopatadina/furoato de mometasona) no estudo de toxicidade em ratos de 13 semanas, há um múltiplo aproximado de 2,3 e 8 vezes da dose intranasal diária máxima recomendada para humanos (DIDMRH) de monocomponentes de Ryaltris (5,320 mg de cloridrato de olopatadina [4,8 mg de base de olopatadina] e 0,2 mg de furoato de mometasona), com base na área de superfície nasal (ASN) e na área de superfície corporal (ASC), respectivamente.

Genotoxicidade e Carcinogênese

Nenhum estudo de carcinogenicidade e mutagenicidade foi conduzido com Ryaltris; no entanto, estudos estão disponíveis para os componentes ativos individuais, cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona, conforme descrito abaixo.

Cloridrato de Olopatadina: A olopatadina não demonstrou potencial tumorigênico em camundongos em doses orais de até 500 mg/kg/dia (aproximadamente 510 vezes a DIDMRH em mg/m²) por 78 semanas ou em ratos em doses orais de até 200 mg/kg/dia (aproximadamente 410 vezes a DIDMRH em mg/m²) por 104 semanas.

Nenhum potencial mutagênico foi observado quando a olopatadina foi testada em um teste de mutação reversa bacteriana (Ames) in vitro, em um ensaio de aberração cromossômica em mamíferos in vitro ou em um teste de micronúcleo em camundongos in vivo.

Furoato de mometasona: Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague Dawley, o furoato de mometasona não demonstrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores em doses inalatórias de até 67 mcg/kg (aproximadamente 2 vezes a DIDMRH em mcg/m²). Em um estudo de carcinogenicidade de 19 meses em camundongos Swiss CD-1, o furoato de mometasona não demonstrou aumento estatisticamente significativo na incidência de tumores em doses inalatórias de até 160 mcg/kg (aproximadamente 4 vezes a DIDMRH em mcg/m²).

O furoato de mometasona aumentou as aberrações cromossômicas em um ensaio in vitro com células de ovário de hamster chinês, mas não aumentou as aberrações cromossômicas em um ensaio in vitro com células pulmonares de hamster chinês. O furoato de mometasona não foi mutagênico no teste de Ames ou no ensaio de linfoma em camundongos, e não foi clastogênico em um ensaio in vivo de micronúcleo em camundongos e em um ensaio de aberração cromossômica da medula óssea em ratos, ou em um ensaio de aberração cromossômica em células germinativas masculinas em camundongos. O furoato de mometasona também não induziu síntese não programada de DNA in vivo em hepatócitos de ratos.

Fertilidade

Nenhum estudo sobre diminuição da fertilidade foi conduzido com Ryaltris; no entanto, estudos estão disponíveis para os componentes ativos individuais, cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona, conforme descrito abaixo.

Cloridrato de Olopatadina: A olopatadina administrada na dose oral de 400 mg/kg/dia (aproximadamente 810 vezes a DIDMRH para adultos em mg/m²) produziu toxicidade em ratos machos e fêmeas, resultando em diminuição do índice de fertilidade e redução da taxa de implantação. Não foram observados efeitos na função reprodutiva com 50 mg/kg/dia (aproximadamente 100 vezes a dose máxima recomendada (DIDMRH) em mg/m²).

Furoato de mometasona: Em estudos reprodutivos em ratos, não foi observado comprometimento da fertilidade com doses subcutâneas de até 15 mcg/kg (aproximadamente equivalente à DIDMRH em mcg/m²).

Toxicidade Reprodutiva e do Desenvolvimento

Não foram realizados estudos de reprodução animal com Ryaltris. No entanto, estudos de reprodução animal estão disponíveis para cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona. A administração oral de cloridrato de olopatadina a ratas e coelhas prenhes causou uma diminuição no número de fetos vivos em doses maternas de aproximadamente 120 e 1600 vezes a dose intranasal diária máxima recomendada para humanos (DDIMRH) em mg/m², respectivamente.

A olopatadina foi identificada no leite de ratas lactantes após administração oral.

Em estudos de reprodução animal com camundongos, ratas ou coelhas prenhes, o furoato de mometasona causou aumento de malformações fetais e diminuição da sobrevida e do crescimento fetal após a administração tópica ou subcutânea de doses que produziram exposições de aproximadamente 1 a 16 vezes a DDIMRH em mcg/m² ou AUC.. No entanto, a experiência com corticosteroides orais sugere que roedores são mais propensos a efeitos teratogênicos da exposição a corticosteroides do que humanos.

CONTRAINDICAÇÕES

Ryaltris é contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade às substâncias ativas (cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona) ou a qualquer um dos componentes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Efeitos nasais locais

Foram relatados casos de ulceração nasal, perfuração do septo nasal e epistaxe em pacientes após a aplicação intranasal de anti-histamínicos e de corticosteroides (ver item 9. Reações adversas).

Devido ao efeito inibitório dos corticosteroides na cicatrização de feridas, os pacientes que sofreram úlceras recentes de septo, cirurgia ou trauma nasal devem evitar o uso de Ryaltris até que ocorra a cicatrização.

Em estudos clínicos com furoato de mometasona administrado por via nasal, houve desenvolvimento de infecções localizadas do nariz e faringe com Candida albicans. Quando tal infecção se desenvolve, pode requerer tratamento com terapia local apropriada e descontinuação do tratamento com Ryaltris. Os pacientes que utilizam Ryaltris durante vários meses ou mais devem ser examinados periodicamente quanto à evidência de infecção por Candida ou outros sinais de efeitos adversos na mucosa nasal. Não foram notificados casos de infecção por Candida nos estudos clínicos com Ryaltris.

Ryaltris contém 0,02 mg de cloreto de benzalcônio em cada acionamento. O cloreto de benzalcônio pode causar irritação e edema na mucosa nasal, especialmente se usado por muito tempo.

Distúrbios visuais

Os corticosteroides nasais e inalatórios podem resultar no desenvolvimento de glaucoma, catarata ou doenças raras, como a Coriorretinopatia Serosa Central (CSR). Portanto, a monitorização rigorosa é necessária em pacientes com alteração da visão ou com histórico de aumento da pressão intraocular, glaucoma ou catarata.

Pacientes que apresentem alterações visuais devem ser encaminhados a um oftalmologista para avaliar as possíveis causas desses distúrbios.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade, incluindo casos de sibilância, podem ocorrer após a administração nasal de furoato de mometasona. Interrompa Ryaltris se tais reações ocorrerem (ver item 4. Contraindicações).

Imunossupressão

Pacientes em tratamentos que suprimem o sistema imunológico, como os corticosteroides, são mais suscetíveis a infecções do que indivíduos saudáveis. Deve-se ter cuidado especial e evitar exposição a patógenos, como os da varicela e sarampo, em pacientes que não foram adequadamente imunizados, pois o quadro da doença pode se desenvolver de maneira fatal. A maneira como a dose, a via de administração e a duração do tratamento com corticosteroides afetam o risco de desenvolver uma infecção disseminada não é conhecida. A contribuição da doença subjacente e/ou tratamento prévio com corticosteroides também não é conhecida.

Em caso de exposição à varicela, a profilaxia com imunoglobulina contra varicela zoster (VVZ) pode ser indicada. Se a varicela se desenvolver, o tratamento com agentes antivirais poderá ser considerado. Em caso de exposição ao sarampo, a profilaxia com imunoglobulina intramuscular combinada pode ser indicada.

Os corticosteroides devem ser usados com cautela em pacientes com infecções tuberculosas do trato respiratório ativas ou quiescentes, infecções fúngicas ou bacterianas locais ou sistêmicas não tratadas, infecções virais ou parasitárias sistêmicas ou herpes simples ocular, devido ao potencial de agravamento do quadro clínico.

Desta forma, antes de usar Ryaltris os pacientes devem ser orientados a informar o médico se tem ou já tiveram tuberculose, se estão apresentando qualquer outra infecção ou se estão em uso de outros corticóides, mesmo que por via oral ou por via injetável.

Durante o uso de Ryaltris, os pacientes devem ser orientados a comunicar o médico/farmacêutico se apresentarem infecção ou irritação persistente no nariz ou garganta, alterações visuais, se estiverem com qualquer infecção refratária ou de difícil controle, se tiveram contato com pessoas com sarampo ou varicela ou se já estão em uso deste medicamento por períodos prolongados.

Efeitos do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA)

Quando os esteroides nasais são usados em doses acima do recomendado, sobretudo por longos períodos, ou em indivíduos suscetíveis nas doses recomendadas, podem surgir efeitos sistêmicos ligados aos corticosteroides, com sinais de hipercorticismo e supressão adrenal como perda de peso, fadiga, fraqueza muscular, hipoglicemia, desejo por consumir sal, dores articulares, depressão, escurecimento da pele, etc. Se tais alterações ocorrerem, a dose de Ryaltris deve ser descontinuada lentamente, de acordo com os procedimentos para descontinuação de terapia com corticosteroides orais.

O risco do aparecimento de sinais ou sintomas de hipercorticismo e/ou supressão do eixo HPA pode também estar aumentado pelo uso concomitante de corticosteroides nasais com outros corticosteroides inalatórios.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Foram relatados casos de tonturas, letargia, fadiga e sonolência após a administração de Ryaltris nos estudos clínicos que foram conduzidos com o produto (ver item 9. Reações adversas).

Oriente seu paciente a não dirigir veículos ou operar máquinas se apresentar essas reações adversas durante o tratamento com Ryaltris, pois sua habilidade e capacidade de reação podem estar prejudicadas.

Outras atividades perigosas que exijam alerta mental completo e coordenação motora também não devem ser realizadas, caso essas reações sejam observadas

O uso concomitante de Ryaltris com álcool ou outros depressores do Sistema Nervoso Central (SNC) deve ser evitado, pois podem ocorrer reduções adicionais de alerta e comprometimento adicional do desempenho do SNC.

Populações especiais

Pacientes pediátricos: os corticosteroides nasais podem causar uma redução na velocidade de crescimento quando administrados a pacientes pediátricos e adolescentes. Recomenda-se o monitoramento regular do crescimento de pacientes pediátricos em tratamento prolongado com corticosteroides nasais e, se o crescimento for retardado, o tratamento deve ser revisto com o objetivo de reduzir a dose do corticosteroide nasal, se possível, para a dose mais baixa que mantenha o controle eficaz dos sintomas.

Os potenciais efeitos no crescimento devem ser avaliados em relação aos benefícios clínicos obtidos e ao risco- benefício das alternativas de tratamento com outros medicamentos que não sejam corticosteroides.

A segurança e eficácia de Ryaltris em crianças menores de 12 anos não foram estabelecidas.

Gravidez e Lactação

Não se sabe se Ryaltris é excretado no leite humano.

Não há dados disponíveis sobre a presença de olopatadina ou furoato de mometasona ou seus metabólitos no leite humano, seus efeitos na criança amamentada ou seus efeitos na produção de leite.

Outros corticosteroides semelhantes ao furoato de mometasona são excretados no leite humano. No entanto, as concentrações plasmáticas de furoato de mometasona após doses terapêuticas nasais são baixas e, portanto, as concentrações no leite materno provavelmente serão correspondentemente baixas.

A olopatadina foi identificada no leite de ratas lactentes após administração oral.

Não se sabe se a administração tópica nasal de cloridrato de olopatadina pode resultar em absorção sistêmica suficiente para produzir quantidades detectáveis no leite materno. Um risco para o recém-nascido/lactentes não pode ser excluído.

Deve-se ter cautela quando Ryaltris for administrado a lactantes.

Categoria de Risco na Gravidez: C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais no feto, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez.

Não foram realizados estudos com Ryaltris em gestantes.

Estudos em animais demonstraram que o furoato de mometasona foi teratogênico em roedores e coelhos após administração subcutânea ou tópica (ver item 3. Características farmacológicas – Toxicidade Reprodutiva e do desenvolvimento).

Ryaltris só deve ser usado em gestantes, lactantes ou mulheres em idade fértil se o benefício potencial justificar o risco potencial para a mãe, o feto ou o bebê. Assim, mulheres que estiverem grávidas, que acharem que estão grávidas ou mesmo que tiverem intenção de engravidar devem informar o médico antes de inciar o tratamento com Ryaltris.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Uso criterioso no aleitamento ou na doação de leite humano.

O uso deste medicamento no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do seu médico ou cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa farmacocinética com Ryaltris. Espera-se que qualquer interação medicamentosa da associação de cloridrato olopatadina e furoato de mometasona reflita as dos componentes individuais, uma vez que não se observou interação farmacocinética entre eles quando administrados em associação. Assim, os pacientes devem ser orientados a comunicar ao médico/farmacêutico acerca do uso de qualquer outro medicamento que porventura estejam tomando, que tenham usado recentemente ou que tenham intenção de usar.

Cloridrato de olopatadina: Interações medicamentosas com inibidores de enzimas hepáticas não são esperadas, pois a olopatadina é eliminada predominantemente por excreção renal. A olopatadina não inibiu o metabolismo in vitro de substratos específicos para o CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Com base nesses dados, não são esperadas interações medicamentosas envolvendo a inibição do P450. Devido à modesta ligação proteica da olopatadina (55%), as interações medicamentosas através do deslocamento das proteínas plasmáticas também não são esperadas.

Furoato de mometasona: Estudos demonstraram que o furoato de mometasona é primária e extensivamente metabolizado em múltiplos metabólitos no fígado de todas as espécies investigadas. Estudos in vitro confirmaram o papel principal do citocromo P450 (CYP) 3A4 no metabolismo do furoato de mometasona. A administração concomitante com inibidores da CYP3A4 pode reduzir o metabolismo, aumentar a exposição sistêmica ao furoato de mometasona e aumentar potencialmente o risco de efeitos colaterais sistêmicos dos corticosteroides.

O médico deverá avaliar se o paciente está fazendo uso de outros corticóides para o tratamento de alergia por via oral ou mesmo injetável, considerando a possibilidade de suspendê-los quando o paciente começar a usar Ryaltris, bem como se o paciente estiver usando medicamentos contendo olopatadina ou outros anti- histamínicos, tanto por via oral quanto tópica (por via nasal ou colírio).

Recomenda-se precaução no uso concomitante de Ryaltris com cetoconazol a longo prazo e outros inibidores potentes da CYP3A4 (como ritonavir, cobicistate, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir e telitromicina). É preciso considerar o benefício da coadministração versus o risco potencial de efeitos sistêmicos dos corticosteroides. Neste caso, os pacientes devem ser monitorados quanto aos efeitos colaterais sistêmicos.

O uso concomitante de Ryaltris com álcool ou outros depressores do SNC deve ser evitado, pois podem ocorrer reduções adicionais no estado de alerta e comprometimento adicional do desempenho do SNC (vide item 5. Advertências e precauções - Efeitos na habilidade de dirigir ou operar máquinas).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO

Cuidados de conservação

Ryaltris deve ser armazenado em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz. Não congelar.

O prazo de validade é de 24 meses, contados a partir da data de fabricação.

Após aberta, a apresentação contendo 56 acionamentos é válida por 7 dias, a apresentação contendo 120 acionamentos é válida por 30 dias e a apresentação contendo 240 acionamentos é válida por 60 dias.

Manter na embalagem original para proteger da luz.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Ryaltris é uma suspensão branca, homogênea e livre de grumos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

As instruções quanto ao uso devem ser lidas antes de começar a usar o Ryaltris. Este medicamento deve ser usado do modo como foi prescrito pelo médico. Para uso nasal apenas. Não pulverize nos olhos.

Agite bem o frasco antes de cada uso, com pelo menos 20 movimentos.

Uso em adultos e crianças com idade a partir de 12 anos: 2 acionamentos por narina, 2 vezes ao dia (de 12 em 12 horas).

Populações especiais

Idosos (acima de 65 anos): Não são necessários ajustes posológicos em pacientes idosos.

Insuficiência hepática: Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal: Não são necessários ajustes posológicos em pacientes com insuficiência renal.

Este medicamento não é recomendado para crianças com idade inferior a 12 anos, considerando que a segurança e eficácia de Ryaltris não foram estabelecidas nessa faixa etária

Caso uma dose seja esquecida, a dose seguinte deverá ser tomada normalmente, conforme prescrição. Não deve ser tomada uma dose dupla para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas o médico, o farmacêutico ou o cirurgião dentista deverão ser consultados.

Diagrama do frasco de Ryaltris (Figura 1.)

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Preparando Ryaltris antes do primeiro uso

1. Agite bem o frasco, com pelo menos 20 movimentos.
   
   
2. Retire a tampa protetora do aplicador.
   
   
3. Segure o frasco na posição vertical, com o dedo indicador e médio em ambos os lados do aplicador (no apoio para dedos), enquanto apoia a base do frasco com o polegar (Figura 4.)
   
   
4. Antes do primeiro uso, acione o aplicador 6 vezes, de maneira rápida e firme, liberando a pulverização no ar, afastando-a dos olhos e da face até aparecer uma névoa fina.
   
   
5. Se não utilizar Ryaltris durante 14 dias ou mais, agite bem o frasco, com pelo menos 20 movimentos, e acione o aplicador 2 vezes, ou até aparecer uma névoa fina, afastando-a dos olhos e da face.

Modo de usar

1. Assoe o nariz para desobstruir as narinas antes da aplicação.
   
   
2. Agite bem o frasco, com pelo menos 20 movimentos.
   
   
3. Retire a tampa protetora do aplicador.
4. Segure o frasco com o dedo indicador e o médio em ambos os lados do aplicador (no apoio para dedos), enquanto apoia a base do frasco com o polegar.
   
   
5. Tampe uma das narinas, incline a cabeça ligeiramente para frente e insira o aplicador na outra narina, mantendo o frasco em posição vertical voltado para o lado oposto ao septo nasal (parede que separa as duas cavidades do nariz) (Figura 9).
   
   
6. Pressione o aplicador para baixo, usando os dedos indicador e médio, de maneira rápida e firme. Inspire suavemente o medicamento pelo nariz. Então expire pela boca.
7. Realize a aplicação em cada narina, conforme prescrito pelo médico.
8. Limpe a ponta do aplicador com um tecido limpo e seco
   
9. Recoloque a tampa protetora até que um clique perceptível seja ouvido (Figura 11).
   
   

Evite assoar o nariz nos próximos 15 minutos. Não incline a cabeça para trás logo após o uso para evitar que o medicamento entre na garganta.

Não direcione o spray aos olhos ou diretamente no septo nasal.

Como limpar o aplicador de Ryaltris

Limpe o aplicador de Ryaltris a cada 30 dias de uso ou caso seja verificado o bloqueio do aplicador, conforme as instruções apresentadas abaixo (vide item 7. Cuidados de armazenamento para verificar o prazo de validade de cada apresentação após aberta):

1. Remova o aplicador puxando-o para cima com cuidado.
   
   
2. Remova a tampa protetora e mergulhe apenas o aplicador em água morna (37-43°C) por 15 minutos. Certifique-se de que o aplicador esteja completamente imerso em água. Mais de um empurrão pode ser necessário para imergir o aplicador em água morna. Após imersão, remova o aplicador e agite para secar.
3. Se o bloqueio ainda não for eliminado, enxague o aplicador sob fluxo de água morna por 1-2 minutos, alternando o fluxo de água entre as duas extremidades do aplicador, para que desta forma limpe ambos os orifícios.
4. Quando estiverem secos, recoloque a tampa protetora do aplicador e encaixe-os de volta no frasco.
   
   
5. Acione o aplicador 2 vezes, ou até aparecer uma névoa fina, quando usá-lo pela primeira vez após a limpeza.

Não tente desobstruir o aplicador inserindo um alfinete ou outro objeto pontiagudo. Isto irá danificá-lo, impedindo-o de liberar a dose correta de medicamento.

REAÇÕES ADVERSAS

Como qualquer outro medicamento, Ryaltris pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Reações de hipersensibilidade imediata podem ocorrer após o uso deste produto. Essas reações podem ser graves.

Caso o paciente apresente manifestações como angioedema, disfagia, lesões urticariformes, dispnéia e/ou sibilância, o mesmo deverá suspender o uso de Ryaltris de modo imediato e procurar auxílio médico.

Experiência em Ensaios Clínicos

Como os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A população de segurança do Ryaltris descrita abaixo reflete a exposição ao Ryaltris em 2 pulverizações (2 pulverizações liberam um total de 1.330 mcg de cloridrato de olopatadina e 50 mcg de furoato de mometasona) em cada narina, duas vezes ao dia, durante duas semanas, em um total de 789 pacientes, incluindo 596 pacientes dos estudos GSP 301-301 e GSP 301-304 (ver item 2. Resultados de Eficácia) e 193 pacientes de dois estudos adicionais controlados com placebo e ativo em pacientes com rinite alérgica sazonal, sendo 36 pacientes provenientes do estudo GSP 301-POC e 157 pacientes do estudo GSP 301-201. Pacientes tratados com Ryaltris tinham entre 12 e 81 anos de idade (idade média de 40 anos; 67% mulheres; 81% brancas, 15% negras e 3% outras). As reações adversas mais frequentes (≥ 0,5%) no grupo Ryaltris foram disgeusia (3,0%), epistaxe (1,0%), desconforto nasal (1,0%) e cefaleia (0,8%), conforme frequência observada no Grupo 1 de segurança.

Em um estudo controlado por placebo de 52 semanas de duração, conduzido para avaliar a segurança do uso prolongado da associação de cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona, 393 pacientes com rinite alérgica perene foram expostos a Ryaltris (estudo GSP 301-303). Nesse estudo, reações adversas já conhecidas foram observadas, além de novas reações, conforme descrito na tabela a seguir.

Lista tabulada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram relatadas durante estudos clínicos e são classificadas de acordo com a seguinte convenção: comum (≥1/100 a <1/10), incomum (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000) e desconhecida.

* Não há eventos adversos classificados como muito comum (≥1/10) e muito raro (<1/10.000).de acordo com os estudos referidos.
^a Reações adversas identificadas a partir do estudo de longo prazo
^b Perfuração do septo nasal foi relatada após o uso de cloridrato de olopatadina spray nasal e furoato de mometasona spray nasal em monoterapia (ver item 5.Advertências e precauções – Efeitos nasais locais)

Reações adversas identificadas a partir da experiência pós-comercialização

As reações adversas descritas a seguir foram identificadas durante o período de pós-comercialização do furoato de mometasona spray nasal (monoterapia): glaucoma e catarata, hipersensibilidade incluindo reação anafilática angioedema, broncoespasmo e dispneia,

Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com precisão sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Efeitos sistêmicos dos corticosteroides

Podem ocorrer efeitos sistêmicos secundários quando este medicamento é utilizado em doses elevadas durante períodos prolongados. A probabilidade de esses efeitos ocorrerem é muito menor com o uso de um corticosteroide em spray nasal do que com o uso por via oral. Esses efeitos podem variar de indivíduo para indivíduo (ver item 5.Advertências e precauções).

Os corticóides nasais podem afetar a produção hormonal, principalmente se o paciente fizer uso por períodos prolongados. Nessas situações, em crianças e adolescentes pode haver lentidão no crescimento (ver item 5.Advertências e precauções).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSAGEM

Não há relatos de superdosagem com Ryaltris. A associação contém cloridrato de olopatadina e furoato de mometasona; portanto, os riscos associados aos componentes individuais são considerados aplicáveis.

Cloridrato de olopatadina: Os sintomas de superdosagem com anti-histamínicos podem incluir sonolência em adultos, e agitação e inquietação, seguidos por sonolência, em crianças. Não existe um antídoto específico conhecido para o cloridrato de olopatadina. Em caso de superdosagem, recomenda-se o tratamento sintomático ou de suporte, tendo em conta quaisquer medicações concomitantes.

Furoato de mometasona: A superdosagem crônica com qualquer corticosteroide pode resultar em sinais ou sintomas de hipercorticismo. Devido à baixa biodisponibilidade sistêmica e à ausência de resultados sistêmicos agudos relacionados com o fármaco em estudos clínicos, é improvável que a superdosagem exija qualquer terapia para além da observação.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

Registro 1.1013.0304

Produzido por:
Glenmark Pharmaceuticals Ltd.
Baddi, Índia

Registrado por:
Glenmark Farmacêutica Ltda.
São Paulo/SP
CNPJ: 44.363.661/0001-57

Importado por:
Glenmark Farmacêutica Ltda.
Rua Edgar Marchiori, 255
Distrito Industrial - Vinhedo/SP
CNPJ nº 44.363.661/0005-80