Nizoral Comprimidos

Nizoral^® Comprimidos

Informações ao Paciente

cetoconazol

Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos de 200 mg em embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral
Uso adulto e pediátrico

Informações Gerais

Marca Comercial: Nizoral^® Comprimidos
Princípio Ativo: cetoconazol
Classe Terapêutica¹: Antimicíticos

Composição

Cada comprimido contém 200 mg de cetoconazol.
Excipientes: amido de milho, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose² e polivinilpirrolidona.

Como este medicamento funciona?

Nizoral^® Comprimidos é um medicamento a base de cetoconazol que você deve usar para o tratamento de infecções³ causadas por fungos ou leveduras.

Por que este medicamento foi indicado?

Nizoral^® Comprimidos é indicado para o tratamento de infecções³ na pele⁴, cabelo⁵ e membrana mucosa⁶, que não podem ser tratadas com a aplicação direta do medicamento na área infectada, infecção⁷ persistente na vagina⁸, infecções³ na boca⁹, garganta¹⁰ e estômago¹¹, intestino, outros órgãos internos ou vários órgãos ao mesmo tempo.

Quando não devo usar este medicamento?

Contra-indicações
Você não deve tomar Nizoral^® Comprimidos se você apresentar maior sensibilidade (alergia¹²) ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.
Não tome Nizoral^® Comprimidos caso você tenha doença do fígado¹³. Se você tiver dúvidas, consulte o seu médico.
Você não deve tomar nenhum dos medicamentos abaixo enquanto estiver tomando Nizoral^® :
- Certos medicamentos para alergia¹², como terfenadina, astemizol e mizolastina;
- Halofantrina, medicamento usado no tratamento da malária;
- Levacetilmetadol (levometadil), medicamento para dor severa ou para controlar adicção;
- Cisaprida, medicamento usado para certos problemas digestivos; - domperidona, medicamento utilizado para náuseas¹⁴, vômito¹⁵ e  desconforto relacionado tanto a diminuição do esvaziamento do estômago¹¹ como ao refluxo do ácido do estômago¹¹ para o esôfago¹⁶.
- Certos medicamentos que reduzem o colesterol¹⁷, por exemplo, sinvastatina e lovastatina;
- Certos comprimidos para dormir à base de midazolam e triazolam;
- Pimozida ou sertindol, medicamentos para distúrbios psicóticos;
- Certos medicamentos usados para tratar irregularidades do batimento cardíaco, como quinidina, disopiramida e dofetilida;
- Certos medicamentos para tratamento de angina¹⁸ (dor no peito¹⁹ em aperto) e pressão sangüínea²⁰ elevada, como bepridil, eplerenona e nisoldipino;
- Medicamentos conhecidos como alcalóides de ergot, como ergotamina, diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), metilergometrina (metilergonovina): usados no controle de sangramento e manutenção da contração uterina após o parto;
- Irinotecano, um medicamento anti-cancerígeno;
- Everolimo, geralmente utilizado após transplante de órgão.

Advertências
Informe o seu médico se você estiver tomando outros medicamentos, pois a ingestão ao mesmo tempo de Nizoral^® com outros medicamentos pode ser prejudicial. Certifique-se de ter relatado sobre qualquer medicamento que esteja tomando, prescrito ou não por um médico, incluindo suplementos e produtos naturais.
Durante o tratamento com Nizoral^® Comprimidos podem, algumas vezes, ocorrer distúrbios no fígado¹³, até mesmo em tratamentos curtos. Entretanto, as chances disto acontecer são maiores se você usar Nizoral^® Comprimidos por longos períodos, se você sabe que tem problemas no fígado¹³ ou de hipersensibilidade a medicamentos. Você pode reconhecer os distúrbios hepáticos através dos seguintes sintomas²¹: urina²² escura, fezes esbranquiçadas, pele⁴ amarelada, dor abdominal, cansaço não usual e/ou febre²³.  Nestes casos o tratamento com Nizoral^® Comprimidos deve ser suspenso e seu médico imediatamente comunicado.
Antes de você iniciar o tratamento com Nizoral^® Comprimidos, seu médico  irá solicitar alguns exames laboratoriais para assegurar-se de que seu fígado¹³ está funcionando normalmente. Se  o tratamento com Nizoral^® Comprimidos se estender, seu médico solicitará exames de sangue²⁴ regularmente para detectar distúrbios hepáticos precocemente no sangue²⁴.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas
Apesar de não ter sido observado o efeito do Nizoral^® Comprimidos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas,  você não deve exercer estas atividades se estiver com tontura²⁵ ou tiver tomado bebidas alcóolicas.

Gravidez²⁶
Em caso de gravidez²⁶ ou suspeita de gravidez²⁶, informe seu médico, pois ele irá decidir se você tomará Nizoral^® Comprimidos.
Amamentação²⁷
Você não deve amamentar se estiver tomando Nizoral^® Comprimidos, pois pequenas quantidades de Nizoral^® podem estar presentes no leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do seu cirurgião-dentista.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar²⁸ (amido) portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes²⁹.
 
Interações Medicamentosas
Algumas pessoas sentem-se indispostas ao tomar bebidas alcóolicas durante o tratamento com Nizoral^® Comprimidos. Portanto, você não deve tomar bebidas alcoólicas durante o tratamento com Nizoral^® Comprimidos.
Deve haver quantidade suficiente de ácido no estômago¹¹ para que Nizoral^® Comprimidos seja absorvido de forma apropriada. Assim, você não deve tomar medicamentos que neutralizam o ácido do estômago¹¹ antes de duas horas após tomar Nizoral^® Comprimidos. Pela mesma razão, se você usa medicamentos que inibem a produção de ácido do estômago¹¹, você deve tomar Nizoral^® Comprimidos com refrigerante tipo cola.
Saliente ao seu médico quais medicamentos você está tomando atualmente. Em particular, alguns medicamentos você não deve tomar no mesmo período e para outros algumas adaptações são necessárias. Exemplos de medicamentos que você não deve tomar durante o tratamento com Nizoral^® Comprimidos:
- Certos medicamentos para alergia¹², como terfenadina, astemizol e mizolastina;
- Halofantrina, medicamento utilizado no tratamento da malária;
- Levacetilmetadol (levometadil), medicamento para dor severa ou para controlar adicção;
- Cisaprida, um medicamento usado para certos problemas digestivos;
- Domperidona, medicamento utilizado para náuseas¹⁴, vômito¹⁵ e  desconforto relacionado tanto a diminuição do esvaziamento do estômago¹¹ como ao refluxo do ácido do estômago¹¹ para o esôfago¹⁶.
- Certos medicamentos que diminuem o colesterol¹⁷ (ex.: sinvastatina e lovastatina);
- Certas pílulas para dormir: midazolam e triazolam;
- Pimozida ou sertindol, medicamentos usados para distúrbios psicóticos;
- Certos medicamentos usados para tratar irregularidades do batimento cardíaco, como quinidina, disopiramida e dofetilida;
- Certos medicamentos usados para o tratamento de angina¹⁸ (dor no peito¹⁹ em aperto) ou pressão sangüínea²⁰ elevada como bepridil, eplerenona e nisoldipino;
- Medicamentos conhecidos como alcalóides de ergot, como ergotamina, diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), metilergometrina (metilergonovina): usados no controle de sangramento e manutenção da contração uterina após o parto;
- Irinotecano, um medicamento anti-cancerígeno;
- Everolimo, geralmente utilizado após transplante de órgão.
A combinação com alguns medicamentos pode exigir uma adaptação da dose ou do Nizoral^® ou do(s) outro(s) medicamento(s). Como exemplo, temos:
- Certos medicamentos para enxaqueca³⁰ (ergotamina e diidroergotamina);
- Medicamentos para tuberculose³¹ (ex.: rifampicina, rifabutina e isoniazida) e epilepsia³² (ex.: carbamazepina e fenitoína);
- Alguns medicamentos que agem no coração³³ e vasos sangüíneos³⁴ (digoxina e verapamil bloqueador do canal de cálcio);
- Medicamentos que diminuem a coagulação³⁵ sangüínea;
- Metilprednisolona,  budesonida, fluticasona e dexametasona, medicamentos contra inflamação³⁶ no corpo, asma³⁷ e alergias, administrados por via oral, injetável ou inalatória
- Ciclosporina, tacrolimo e rapamicina (sirolimo) que são administrados, em geral, após um transplante de órgão;
- Certos inibidores da protease³⁸ do HIV³⁹;
- Nevirapina, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV³⁹;
- Certos medicamentos usados para o tratamento do câncer⁴⁰, incluindo bussulfano, docetaxel, erlotinibe e imatinibe;
- Certos medicamentos para ansiedade ou para dormir (tranquilizantes), como buspirona, alprazolam e brotizolam;
- Sildenafil, para disfunção erétil;
- Trimetrexato, usado para tratar um certo tipo de pneumonia⁴¹;
- Ebastina, para alergia¹²;
- Atorvastatina, medicamento utilizado para diminuir o colesterol¹⁷;
- Reboxetina, usado no tratamento da depressão;
- Alguns medicamentos para dor como fentanila e alfentanila;
- Cilostazol, usado para auxiliar a circulação⁴²;
- Eletriptano, usado para enxaquecas⁴³;
- Repaglinida, usada para diabetes²⁹;
- Tolterodina e solifenacina, usada para auxiliar no controle da necessidade de urinar muito freqüentemente,
- Quetiapina, utilizado para distúrbios psicóticos.

Não há contra-indicação relativa a faixas etárias, embora o uso documentado de Nizoral^® Comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg seja limitado.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde⁴⁴.

Como devo usar este medicamento?

Aspecto Físico
Comprimidos circulares de cor branca.

Características Organolépticas
Não se aplica.

Dosagem
A dose e o tempo de tratamento com Nizoral^® Comprimidos dependem do tipo de fungo⁴⁵ e do local da infecção⁷. Seu médico o informará exatamente o que você deve fazer. O período de tratamento pode variar de 5 dias a 12 meses.
Adultos e crianças que pesam mais que 30 kg geralmente necessitam de 1 comprimido ao dia. Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos, de uma só vez, diariamente.
Crianças com peso entre 15 e 30 kg necessitam da metade de um comprimido (= 100 mg) por dia durante uma refeição.
Nizoral^® Comprimidos não é recomendado para crianças com peso inferior a 15 Kg.

Como Usar
Você deve tomar Nizoral^® Comprimidos por via oral, durante uma das refeições diárias, com um pouco de líquido.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e  a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com prazo de validade vencido.  Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Quais males que este medicamento pode causar?

Em geral, Nizoral^® Comprimidos é bem tolerado. Os seguintes efeitos desagradáveis ocorrem algumas vezes:
- Enjôo, náusea⁴⁶, dor abdominal e diarréia⁴⁷ podem ocorrer, mas geralmente não são sérios. Dor de cabeça⁴⁸, tontura²⁵, sonolência, sensibilidade à luz forte, sensibilidade à luz solar, sensação de formigamento, diminuição no número de plaquetas⁴⁹, inchaço⁵⁰ das mamas⁵¹, impotência⁵² masculina ou distúrbios menstruais também podem ocorrer.
- O aumento de sensibilidade (alergia¹²) ao Nizoral^® Comprimidos é raro. Pode ser identificado se você apresentar vermelhidão da pele⁴ ou urticária⁵³, coceira, sensação de falta de ar ou inchaço⁵⁰ no rosto. Neste caso, pare de tomar o medicamento e procure seu médico. Se você tiver algum problema respiratório, procure auxílio médico imediatamente.
- A ocorrência de problemas no fígado¹³ é rara. Pode ocorrer se você toma Nizoral^® Comprimidos por período prolongado. Os sintomas²¹ são: urina²² escura, fezes claras, pele⁴ amarelada, dor abdominal, cansaço anormal e/ou febre²³. Neste caso pare de tomar o medicamento e procure o seu médico imediatamente (Veja o item "Advertências").
- Muito raramente, ocorre insuficiência⁵⁴ da glândula⁵⁵ adrenal (uma pequena glândula⁵⁵ próxima dos rins⁵⁶).
Não hesite em relatar qualquer outro efeito indesejável a seu médico ou farmacêutico.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

Se você ingeriu acidentalmente uma quantidade maior de Nizoral^® Comprimidos, entre em contato com o seu médico imediatamente. Ele decidirá quais são as medidas mais apropriadas no seu caso.
Informação ao médico em caso de superdosagem
Nos casos de superdosagem acidental, o tratamento consiste em medidas de suporte. Durante a primeira hora de ingestão, lavagem gástrica⁵⁷ pode ser feita. Se considerado apropriado carvão ativado pode ser administrado.

Onde e como devo guardar este medicamento?

Você deve conservar Nizoral^® Comprimidos em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e da umidade.
Não use Nizoral^® Comprimidos após a data de validade, mesmo que tenha sido conservado adequadamente.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde⁴⁴

cetoconazol

Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos de 200 mg em embalagens com 10 ou 30 comprimidos.

Uso oral
Uso adulto e pediátrico

Informações Gerais

Marca Comercial: Nizoral^® Comprimidos
Princípio Ativo: cetoconazol
Classe Terapêutica¹: Antimicíticos

Composição

Cada comprimido contém 200 mg de cetoconazol.
Excipientes: amido de milho, celulose microcristalina, dióxido de silício, estearato de magnésio, lactose² e polivinilpirrolidona.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacodinâmicas
Nizoral^® (cetoconazol) é um derivado sintético do imidazol dioxolano, com  atividade fungicida ou fungistática contra dermatófitos⁵⁸, leveduras (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococcus), fungos dimórficos e eumicetos. Menos sensíveis são Aspergillus spp, Sporothrix schenkii, alguns Dematiaceae, Mucor spp e outros ficomicetos, exceto Entomophthorales. Nizoral^® inibe a biossíntese do ergosterol no fungo⁴⁵ e altera a composição de outros componentes lipídicos na membrana.
Dados obtidos em alguns estudos clínicos da farmacocinética e farmacodinâmica e de interação medicamentosa sugerem que 200 mg de cetoconazol via oral duas vezes ao dia durante 3-7 dias pode resultar em um pequeno aumento do intervalo QTc: um aumento máximo de aproximadamente 6 a 12 mseg foi observado nos níveis do pico plasmático cerca de 1-4 horas após a administração de cetoconazol. Este pequeno prolongamento do intervalo QTc, entretanto, não é considerado clinicamente relevante.
Na dose terapêutica¹ diária de 200 mg pode ser observado um decréscimo transitório na concentração plasmática de testosterona. A concentração de testosterona retorna a concentração antes da dose inicial em 24 horas após a administração de cetoconazol. Durante a terapia prolongada desta dose, a concentração de testosterona não é usualmente  significativamente diferente dos controles.
Em voluntários que receberam doses diárias de 400 mg ou mais, cetoconazol mostrou reduzir a resposta do cortisol à estimulação do ACTH (Veja o item “Advertências”).

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
O cetoconazol é um agente dibásico fraco e, portanto, requer acidez para dissolução e absorção. Após a ingestão de uma dose de 200 mg, juntamente com uma refeição, os picos  das concentrações plasmáticas média são obtidos dentro de 1 a 2 horas, correspondendo a aproximadamente 3,5 mcg/mL.
Distribuição
In vitro, a ligação às proteínas⁵⁹ plasmáticas, principalmente à fração albumina⁶⁰, é de aproximadamente 99%. O cetoconazol é amplamente distribuído em todos os tecidos, entretanto, apenas uma proporção insignificante atinge o fluido cerebroespinhal.
Metabolismo⁶¹
Após a absorção no trato gastrintestinal, o cetoconazol é convertido em diversos metabólitos⁶² inativos. As principais vias metabólicas identificadas são oxidação e degradação dos anéis imidazólico e piperazínico, por enzimas microssomais hepáticas⁶³. Adicionalmente, ocorre o-dealquilação oxidativa e hidroxilação aromática. O cetoconazol não demonstrou induzir seu próprio metabolismo⁶¹.
Eliminação
A eliminação do plasma⁶⁴ é bifásica com meia vida de 2 horas durante as 10 primeiras horas e 8 horas após. Aproximadamente 13% da dose é excretada na urina²², das quais 2 a 4% é o fármaco⁶⁵ inalterado. A principal via de excreção é através da bile⁶⁶ no intestino.
População sob condições especiais
Em pacientes com insuficiência hepática⁶⁷ ou renal⁶⁸ a farmacocinética como um todo não foi significativamente diferente quando comparada com indivíduos saudáveis. (Veja os itens Contra- indicações e Advertências).

Resultados de Eficácia

A eficácia do cetoconazol foi avaliada em 45 pacientes com dermatofitoses, 12 com candidíase⁶⁹, 2 com esporotricose cutânea⁷⁰, 1 com criptococose⁷¹ cutânea⁷⁰ primária e 1 com aspergilose pulmonar. Os pacientes receberam 200 mg de cetoconazol diariamente até a cura completa, exceto aqueles com vulvovaginites os quais receberam 400 mg/dia durante 5 dias. Todos os pacientes com dermatofitoses obtiveram a cura entre 20 e 40 dias. Não foram observadas recidivas⁷² no acompanhamento pós-terapia. Todos os pacientes com candidíase⁶⁹ foram curados, com apenas uma recidiva⁷³. Os pacientes com micoses profundas recuperaram-se, exceto um com esporotricose cutânea⁷⁰, o qual demonstrou ligeira melhora.1
Um estudo multicêntrico duplo-cego foi conduzido utilizando o cetoconazol e um comparativo para o tratamento de dermatomicoses⁷⁴. Dos 130 casos (127 pacientes) avaliados, 66 foram tratados com uma dose única diária de 200 mg de cetoconazol e 64 com uma dose única diária do comparativo durante 2 a 16 semanas. A remissão observada com o uso do cetoconazol (61%) foi significativamente maior (p=0,02) do que a observada com o comparativo (39%) e a proporção de recidivas⁷² dentro de dois meses foi significativamente menor (p<0,01) no grupo cetoconazol (9%) do que no grupo comparativo (43%).2
Em um estudo multicêntrico randomizado⁷⁵, prospectivo⁷⁶, a eficácia e a toxicidade⁷⁷ de uma dose baixa (400 mg/dia) e uma dose alta (800 mg/dia) de cetoconazol oral foram comparadas em 80 pacientes com blastomicoses e 54 pacientes com histoplasmose. Entre os 65 pacientes com blastomicose tratados por 6 meses ou mais, o tratamento com a dose alta foi mais eficaz (100% de sucesso versus 79%; p=0,001) que a dose baixa. O sucesso alcançado para todos os pacientes com histoplasmose tratados foi de 85%.3
Em um estudo duplo-cego⁷⁸, controlado com placebo⁷⁹, 57 pacientes com três ou mais fatores clínicos de risco para infecções³ por cândida, foram randomizados para receber 200 mg diários de cetoconazol (27 pacientes) ou placebo⁷⁹ (30 pacientes), durante 21 dias ou 1 semana após alta da UTI. A incidência⁸⁰ de colonização por cândida foi significativamente menor no grupo do cetoconazol do que no grupo placebo⁷⁹.4
Em um estudo prospectivo⁷⁶, controlado com placebo⁷⁹, 74 mulheres com candidíase⁶⁹ vaginal recorrente foram tratadas com cetoconazol oral (400 mg/dia/14 dias) e foram randomicamente escolhidas para receber placebo⁷⁹, cetoconazol profilático (400 mg/dia/5 dias) ou dose baixa de cetoconazol (100 mg/dia/6 meses). No final de 12 meses de acompanhamento, 42,9% das pacientes tratadas com cetoconazol para profilaxia (p<0,05) e 52,4% daquelas tratadas com a dose baixa (p<0,05) permaneceram assintomáticas, em comparação com 23,8% daquelas do grupo placebo⁷⁹.5

Referências
1. Difonzo EM., et al. Therapeutic Experience with Ketoconazole. Drugs Exp Clin Res. 12 (5): 397-403, 1986.
2. Jolly HW., et al. A Multicentre Double-blind Evaluation of Ketoconazole in the Treatment of Dermatomycoses. Cutis. 31(2): 208-10, 212-3 passim.Feb, 1983.
3. Dismukes WE., et al. Treatment of Blastomycosis and Histoplasmosis with Ketoconazole. Results of a Prospective Randomized Clinical Trial. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Ann Intern Med. 103(6(Pt 1)): 861-72, Dec. 1985.
4. Slotman GJ, Burchard KW. Ketoconazole Prevents Candida Sepsis in Critically Ill Surgical Patients. Arch Surg. 1987; 122(2): 147-51.
5. Sobel JD. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. A Prospective Study of the Efficacy of Maintenance Ketoconazole Therapy. N Engl J Med. 1986; 315(23): 1455-8.

Indicações

Devido ao risco de toxicidade⁷⁷ hepática⁸¹ grave Nizoral^® Comprimidos deve ser utilizado apenas se os benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias antifúngicas eficazes.
Indicações são:
Infecções³ da pele⁴, cabelo⁵ e mucosa⁸², causadas por dermatófitos⁵⁸ e/ou leveduras que não podem ser tratadas topicamente devido ao local ou extensão da lesão⁸³ ou infecção⁷ profunda da pele⁴.
- Dermatofitoses
- Pitiríase versicolor
- Foliculite por Pityrosporum
- Candidíase⁶⁹ cutânea⁷⁰
- Candidíase⁶⁹ mucocutânea crônica
- Candidíase⁶⁹ orofaríngea⁸⁴ e esofágica
- Candidíase⁶⁹ vaginal crônica recidivante⁸⁵

Infecções³ fúngicas⁸⁶ sistêmicas: Nizoral^® não penetra bem no SNC⁸⁷. Assim, meningites⁸⁸ fúngicas⁸⁶ não devem ser tratadas com cetoconazol oral.
- Paracoccidioidomicose
- Histoplasmose
- Coccidioidomicose
- Blastomicose

Contra Indicações

Nizoral^® é contra-indicado nas seguintes situações:
- Em pacientes com hipersensibilidade ao cetoconazol ou aos excipientes da formulação.
- Em pacientes com patologia⁸⁹ hepática⁸¹ aguda ou crônica.
- Co-administração de cetoconazol e dos substratos do CYP3A4 astemizol, bepridil,  cisaprida, disopiramida, dofetilida, halofantrina, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol ou terfenadina é contra-indicada uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode levar ao prolongamento do intervalo QT e a ocorrências raras de "Torsades de Pointes".
- Co-administração com a domperidona é contra-indicada dado que esta combinação pode levar ao prolongamento do QT.
- Co-administração com triazolam e midazolam oral.
- Co-administração com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4 tais como sinvastatina e lovastatina.
- Co-administração de alcalóides de ergot como diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina)
- Co-administração de nisoldipino
- Co-administração de eplerenona
- Co-administração de irinotecano
- Co-administração de everolimo
Veja também o item "Interações Medicamentosas".

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Nizoral^® deve ser administrado por via oral durante uma das refeições diárias, para absorção máxima. A absorção é prejudicada quando a acidez gástrica⁹⁰ está diminuída. Em pacientes recebendo, também, antiácidos⁹¹ (ex: hidróxido de alumínio), estes devem ser administrados pelo menos duas horas após a tomada de Nizoral^® . Em pacientes com acloridria⁹², tais como certos pacientes com AIDS e pacientes recebendo supressores da secreção ácida (ex: antagonistas H2, inibidores da bomba de próton), recomenda- Se administrar Nizoral^® Comprimidos com refrigerante tipo cola.

Posologia

Adultos
Adultos com Candidíase⁶⁹ vaginal: dois comprimidos (400 mg) em uma só tomada diária, junto com refeição.
Adultos (todas as demais indicações): um comprimido (200 mg) ao dia, junto com uma refeição. Em infecções³ muito graves, ou quando a resposta clínica for insuficiente, dentro do prazo previsto, a dose de Nizoral^® pode ser aumentada para 2 comprimidos (400 mg), sempre uma vez ao dia. De acordo com os resultados obtidos nos estudos clínicos realizados, a duração do tratamento, em média, tem-se revelado a seguinte:
- Candidíase⁶⁹ vaginal: 5 dias consecutivos;
- Micose⁹³ de pele⁴ induzida por dermatofitófito; aproximadamente 4 semanas;
- Micoses do couro cabeludo: 4 a 8 semanas;
- Pitiríase versicolor: 10 dias;
- Paracoccidioidomicose, histoplasmose e coccidioidomicose: a duração usual da terapia é de 6 meses.;
- Candidíase⁶⁹ oral ou cutânea⁷⁰: 2 a 3 semanas;

Crianças
Crianças que pesam mais que 30 kg geralmente necessitam de 1 comprimido ao dia. Algumas vezes, essa dose pode ser aumentada para 2 comprimidos, de uma só vez, diariamente.
Crianças com peso entre 15 e 30 kg necessitam da metade de um comprimido (= 100 mg) por dia durante uma refeição.
Nizoral^® não é recomendado para crianças com peso inferior a 15 Kg.
Para todas as indicações, o tratamento deve continuar sem interrupção até que parâmetros clínicos ou testes laboratoriais indiquem que a infecção⁷ micótica tenha sido  resolvida. O período inadequado de tratamento pode propiciar a recorrência⁹⁴ da infecção⁷ ativa. Entretanto, o tratamento deve ser interrompido imediatamente e a função hepática⁸¹ avaliada quando sinais⁹⁵ e sintomas²¹ sugestivos de hepatite⁹⁶, tais como: anorexia⁹⁷, náusea⁴⁶, vômito¹⁵, fadiga⁹⁸, icterícia⁹⁹, dor abdominal ou urina²² escura ocorrerem.
População especial: prejuízo hepático veja Contra-Indicação.

Advertências

Devido ao risco de hepatotoxicidade¹⁰⁰ séria, Nizoral^® Comprimidos  deve ser usado somente quando os potenciais benefícios forem considerados maiores que os potenciais riscos, levando em consideração a disponibilidade de outras terapias antimicóticas.

Avaliar a função hepática⁸¹ antes do tratamento para excluir casos de doença hepática⁸¹ aguda ou crônica, e monitorar com freqüência e regularidade durante o tratamento e aos primeiros sinais⁹⁵ e sintomas²¹ de uma possível hepatotoxicidade¹⁰⁰.

Hepatotoxicidade¹⁰⁰
Casos muito raros de hepatotoxicidade¹⁰⁰ grave, incluindo casos fatais ou que necessitaram de transplante hepático, ocorreram com o uso de cetoconazol oral (Veja o item "Reações Adversas").
Alguns pacientes não apresentavam fator de risco¹⁰¹ para distúrbio hepático. Há relatos de ocorrência nos primeiros meses de tratamento, incluindo alguns na primeira semana.
O acúmulo de doses do tratamento é considerado um fator de risco¹⁰¹ para hepatotoxicidade¹⁰⁰ grave.
Monitorar a função hepática⁸¹ em todos os pacientes em tratamento com Nizoral^® Comprimidos.
Os pacientes devem ser instruídos a relatar imediatamente sinais⁹⁵ e sintomas²¹ indicativos de hepatite⁹⁶ como anorexia⁹⁷, náusea⁴⁶, vômito¹⁵, fadiga⁹⁸, icterícia⁹⁹, dor abdominal ou urina²² escura. Nestes pacientes o tratamento deve ser interrompido imediatamente e um teste de função hepática⁸¹ deve ser realizado.

Monitoramento da função hepática⁸¹
Monitorar a função hepática⁸¹ em todos os pacientes em tratamento com Nizoral^® Comprimidos. Monitorar a função hepática⁸¹ antes do tratamento para excluir casos de doença hepática⁸¹ aguda ou crônica, e em intervalos freqüentes e regulares durante o tratamento, e aos primeiros sinais⁹⁵ e sintomas²¹ de possível hepatotoxicidade¹⁰⁰. Quando teste de função hepática⁸¹ indicar dano, o tratamento deve ser interrompido imediatamente.
Em pacientes com enzimas hepáticas¹⁰² elevadas ou que desenvolveram toxicidade⁷⁷ hepática⁸¹ com outros fármacos, o tratamento não deve ser iniciado a menos que os benefícios esperados superem o risco de lesão⁸³ hepática⁸¹. Nestes casos, é necessário monitorar as enzimas hepáticas¹⁰².

Monitoramento da função supra-renal¹⁰³
Em voluntários tratados com doses diárias iguais ou superiores a 400 mg, o cetoconazol foi capaz de reduzir a resposta de cortisol à estimulação por ACTH. Sendo assim, a função supra-renal¹⁰³ deve ser monitorada em pacientes com insuficiência⁵⁴ supra-renal¹⁰³ ou no limite da normalidade, além dos pacientes em períodos prolongados de estresse (grande cirurgia, tratamento intensivo) e em pacientes sob terapia prolongada que apresentem sinais⁹⁵ e sintomas²¹ sugerindo insuficiência⁵⁴ supra-renal¹⁰³

Acidez gástrica⁹⁰ diminuída: A absorção é prejudicada quando a acidez gástrica⁹⁰ está reduzida. Em pacientes recebendo, também, antiácidos⁹¹ (ex: hidróxido de alumínio), estes devem ser administrados pelo menos duas horas após a tomada de Nizoral^® . Em pacientes com acloridria⁹², tais como certos pacientes com AIDS e pacientes recebendo supressores da secreção ácida (ex: antagonistas H2, inibidores da bomba de próton), recomenda-se administrar Nizoral^® Comprimidos com refrigerante tipo cola.

Potencial para interações medicamentosas
Nizoral^® tem potencial para interações medicamentosas clinicamente importantes (Veja o item "Interações Medicamentosas").

Efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas
Nenhum efeito tem sido observado.

Gravidez²⁶ (Categoria C)
Há limitadas informações sobre o uso de Nizoral^® Comprimidos durante a gravidez²⁶. Estudos em animais tem mostrado toxicidade⁷⁷ reprodutiva. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, Nizoral^® Comprimidos não deve ser usado durante a gravidez²⁶, a menos que os benefícios para a mãe superem a possibilidade de risco para o feto¹⁰⁴.
Lactação¹⁰⁵
Como o cetoconazol é excretado no leite, mulheres que estão sob tratamento não devem amamentar.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Uso pediátrico
O uso documentado de Nizoral^® Comprimidos em crianças com peso inferior a 15 kg é muito limitado. Portanto, o uso de Nizoral^® Comprimidos em crianças pequenas não é recomendado. (Veja o item "Advertências").

Interações Medicamentosas

1. Fármacos que afetam a absorção de cetoconazol
Fármacos que reduzem a acidez gástrica⁹⁰ dificultam a absorção de cetoconazol.

2. Fármacos que afetam o metabolismo⁶¹ do cetoconazol
O cetoconazol é principalmente metabolizado através do citocromo CYP3A4.
Fármacos indutores de enzimas como a rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazida, nevirapina e fenitoína reduzem de forma significante a biodisponibilidade do cetoconazol. A combinação do cetoconazol com potentes indutores enzimáticos não é recomendada.

O ritonavir aumenta a biodisponibilidade do cetoconazol. Portanto, quando ele for administrado concomitantemente, deve-se considerar a redução da dose do cetoconazol.

3. Efeito do cetoconazol sobre o metabolismo⁶¹ de outros fármacos
O cetoconazol pode inibir o metabolismo⁶¹ de fármacos metabolizados por certas enzimas do citocromo P450, especialmente da família CYP3A. Isto pode resultar em aumento/prolongamento de seus efeitos, incluindo efeitos adversos.
Exemplos incluem:
Fármacos contra-indicados durante o tratamento com Nizoral^® Comprimidos:
- Co-administração de substratos do CYP3A4, astemizol,  bepridil, cisaprida, disopiramida, dofetilida, halofantrina, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol  ou terfenadina com Nizoral^® Comprimidos é contra-indicada uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode levar ao prolongamento do QT e a ocorrências raras de "Torsades de Pointes".
- Co-administração com a domperidona é contra-indicada dado que esta combinação pode levar ao prolongamento do QT.
- Co-administração com triazolam e midazolam oral -Co-administração com inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4 tais como sinvastatina e lovastatina.
-Co-administração de alcalóides de ergot, como diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina);
- Co-administração de nisoldipino
- Co-administração de eplerenona
- Co-administração de irinotecano
- Co-administração de everolimo

Quando co-administrado com cetoconazol oral, os seguintes fármacos devem ser usados com cautela, e suas concentrações plasmáticas, efeitos ou efeitos adversos devem ser monitorados, e  suas doses devem ser reduzidas, se necessário, quando co-administradas com cetoconazol. Isto deve ser considerado quando prescritos concomitantemente com as seguintes medicações:
- Anticoagulantes¹⁰⁶ orais;
- Inibidores da protease³⁸ do HIV³⁹, tais como indinavir e saquinavir;
- Certos agentes antineoplásicos como alcalóides da vinca, busulfano, docetaxel, erlotinibe e imatinibe;
- Bloqueadores de canal de cálcio metabolizados pelo CYP3A4, tais como dihidropiridinas e provavelmente verapamil;
- Certos agentes imunossupressores: ciclosporina, tacrolimo, rapamicina (sirolimo);
- Certos inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4 como atorvastatina
- Certos glicocorticóides como budesonida, fluticasona, dexametasona e metilprednisolona
- Digoxina (via inibição da glicoproteína P)
- Outros:, alfentanila, alprazolam, brotizolam, buspirona, carbamazepina, cilostazol, ebastina, eletriptano, fentanila, midazolam IV, quetiapina, reboxetina, repaglinida, rifabutina, sildenafil, solifenacina, tolterodina e trimexato.
Reações tipo dissulfiram, caracterizadas por rubor, "rash", edema¹⁰⁷ periférico, náusea⁴⁶ e cefaléia¹⁰⁸ foram descritas após uso de bebidas alcóolicas, de forma excepcional. Todos os sintomas²¹ se resolveram completamente dentro de poucas horas.

Reações Adversas a Medicamentos

Estudos Clínicos
Em estudo multinacional, multicêntrico, aberto em pacientes com diversas micoses superficiais e profundas, os eventos adversos durante o tratamento com cetoconazol foram avaliados em 1361 casos, sendo relatados 149 (11%) de eventos adversos. Os eventos adversos foram resumidos com abordagem independente da avaliação da causalidade do investigador. Os eventos adversos relatados mais freqüentes foram de origem  gastrintestinal, por exemplo, náusea⁴⁶ e vômito¹⁵. Os eventos adversos relatados com incidência⁸⁰ > 0,5% estão representados na tabela 1.

Armazenagem

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz e umidade.