BRATOR

BRATOR

valsartana

I – Identificação de Brator

Nome genérico: valsartana

Apresentações de Brator

BRATOR 160 mg: embalagem com 10 ou 30 comprimidos revestidos.

BRATOR 320 mg: embalagem com 30 comprimidos revestidos.

USO ORAL

USO ADULTO

Composição de Brator

valsartana................................................................................................................80 mg

Excipientes: lactose¹ monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido revestido de BRATOR 160 mg contém:

valsartana..............................................................................................................160 mg

Excipientes: lactose¹ monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido revestido de BRATOR 320 mg contém:

valsartana..............................................................................................................320 mg

Excipientes: lactose¹ monoidratada, croscarmelose sódica, povidona, estearato de magnésio, talco, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol e óxido de ferro amarelo.

Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde² de Brator

1. Indicações de Brator

 - Tratamento de insuficiência cardíaca⁴ (classes II a IV da NYHA) em pacientes recebendo tratamento padrão tais como diuréticos⁵, digitálicos e também inibidores da enzima⁶ de conversão da angiotensina ou betabloqueadores, mas não ambos; a presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.

BRATOR melhora a morbidade⁷ nesses pacientes, principalmente através da redução da hospitalização por insuficiência cardíaca⁴. BRATOR retarda também a progressão da insuficiência cardíaca⁴, melhora a classe funcional da NYHA, a fração de ejeção, os sinais⁸ e sintomas⁹ da insuficiência cardíaca⁴ e melhora a qualidade de vida versus o placebo¹⁰ (vide “Resultados de eficácia”).

 - BRATOR é indicado para melhorar a sobrevida¹¹ após infarto do miocárdio¹² em pacientes clinicamente estáveis com sinais⁸, sintomas⁹ ou evidência radiológica de insuficiência¹³ ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda (vide “Resultados de eficácia”).

2. Resultados de Eficácia de Brator

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial¹⁵ é atingido em 4 - 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial¹⁵ com qualquer dose é geralmente atingida em 2 - 4 semanas e se mantém durante a terapêutica¹⁶ a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial¹⁵.

A retirada abrupta de BRATOR não foi associada com hipertensão¹⁴ de rebote ou outro efeito clínico adverso.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol¹⁷ total, dos triglicérides¹⁸ em jejum, da glicemia de jejum¹⁹ ou do ácido úrico.

Insuficiência cardíaca⁴

Hemodinâmica²⁰ e neuro-hormônios

A hemodinâmica²⁰ e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca⁴ classe II - IV da NYHA (New York Heart Association) com pressão capilar²¹ pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico²² de curta duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica²⁰, incluindo a pressão capilar²¹ pulmonar (PCP), a pressão diastólica²³ da artéria pulmonar²⁴ (PDAP) e a pressão arterial sistólica²⁵ (PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da noradrenalina²⁶ plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6 meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a resistência vascular²⁷ sistêmica (RVS), o débito cardíaco²⁸ (DC) e a PAS após 28 dias de tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina²⁶ plasmática e o peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação a fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo¹⁰.

Morbidade⁷ e mortalidade²⁹

O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado³⁰ e controlado onde se comparou valsartana ao placebo¹⁰ na morbidade⁷ e mortalidade²⁹ de pacientes com insuficiência cardíaca⁴ classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica¹⁶ usual e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2.9 cm/m2. Foram incluídos 5.010 pacientes no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber valsartana ou placebo¹⁰ em adição à todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA (93%), os diuréticos⁵ (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária de valsartana no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários: mortalidade²⁹ por todas as causas (tempo até o óbito³¹) e a morbidade⁷ da insuficiência cardíaca⁴ (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca⁴, ou administração intravenosa de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem hospitalização. Mortalidade²⁹ por todas as causas foi similar nos grupos tratados com valsartana e com placebo¹⁰. A morbidade⁷ foi significativamente reduzida em 13,2% com a valsartana comparado ao placebo¹⁰. O principal benefício foi uma redução de 27,5% no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca⁴. Os maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo¹⁰ foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um betabloqueador, um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina II, valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto³² do miocárdio”), nos quais a mortalidade²⁹ não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as preocupações em relação à tripla combinação.

Capacidade e tolerância ao exercício

Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica¹⁶ usual da insuficiência cardíaca⁴ na tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em pacientes com insuficiência cardíaca⁴ da classe II - IV da NYHA com disfunção ventricular esquerda (FEVE < 40%). O aumento do tempo de exercício em relação à fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo¹⁰, embora não tenha atingido significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica¹⁶ com inibidor da ECA, nos quais as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo valsartana comparado ao grupo placebo¹⁰. Os efeitos da valsartana comparados aos do enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca⁴ classe II e III da NYHA e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo terapêutica¹⁶ com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10 mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.

Classe da NYHA, sinais⁸ e sintomas⁹, qualidade de vida e fração de ejeção

No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais⁸ e sintomas⁹ de insuficiência cardíaca⁴, incluindo dispneia³³, fadiga³⁴, edema³⁵ e estertores (percebidos na ausculta³⁶ do tórax³⁷) em comparação ao placebo¹⁰. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao placebo¹⁰. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à fase inicial quando comparado ao placebo¹⁰.

Pós-infarto do miocárdio¹²

O estudo de valsartana no infarto³² agudo³⁸ do miocárdio³⁹ (VALIANT) foi randomizado³⁰, controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio¹² agudo³⁸ e sinais⁸, sintomas⁹ ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva⁴⁰ e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por ecocardiografia ou angiografia⁴¹ ventricular de contraste). Os pacientes foram randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas⁹ de infarto do miocárdio¹² em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de valsartana no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica¹⁶ basal incluiu ácido acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos (35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o tempo para a mortalidade²⁹ por todas as causas.

A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade²⁹ por todas as causas pós-infarto do miocárdio¹². A mortalidade²⁹ por todas as causas foi similar nos grupos de valsartana (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartana + captopril (19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da mortalidade²⁹ cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca⁴, infarto do miocárdio¹² recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral⁴² não-fatal (desfecho composto secundário).

Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise adicional da mortalidade²⁹ por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a valsartana desempenhou versus placebo¹⁰. Usando os resultados das referências prévias dos estudos do infarto do miocárdio¹² - SAVE, AIRE e TRACE - o efeito estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 % CI = 60 - 139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade²⁹ por todas as causas com base na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.

Não houve diferença na mortalidade²⁹ por todas as causas ou mortalidade²⁹ cardiovascular ou morbidade⁷ quando betabloqueadores foram administrados juntos com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado. Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade²⁹ foi maior no grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com betabloqueadores.

Referências Bibliográficas

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3. Características Farmacológicas de Brator

Código ATC: C09C A03.

O hormônio⁴³ ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células⁴⁴ de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial¹⁵. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.

Valsartana é um potente e específico antagonista⁴⁵ dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista⁴⁶ parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina⁴⁷. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina⁴⁷ ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência⁴⁸ de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica¹⁶ com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético⁴⁹ tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais⁵⁰ ou canais de íons⁵¹, importantes na regulação cardiovascular.

Farmacocinética

A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para valsartana é de 23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h).

A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética⁵² de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas⁵³ séricas (94 - 97%), principalmente a albumina⁵⁴ sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h) quando comparado a circulação⁵⁵ sanguínea hepática⁵⁶ (cerca de 30 L/h). Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina⁵⁷, principalmente como composto inalterado.

Quando valsartana é administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrado com ou sem alimentos.

O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca⁴ é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. A depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência cardíaca⁴.

Populações especiais de pacientes

Pacientes idosos

Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.

Pacientes com insuficiência renal⁵⁸

Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal⁵⁹ contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal⁵⁹ e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁵⁸. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise⁶⁰. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas⁵³ plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise⁶⁰.

Pacientes com insuficiência hepática⁶¹

Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile⁶², principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática⁵⁶. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática⁶¹ de origem não biliar e sem colestase⁶³. Observou-se que a AUC da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose⁶⁴ biliar ou obstrução biliar. (vide “Advertências e precauções”).

Dados de segurança pré-clínicos

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve evidência de toxicidade⁶⁵ sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se toxicidade⁶⁵ fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez⁶⁶ e durante a lactação⁶⁷ mostraram índice de sobrevivência⁶⁸ levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco⁶⁹ e não demonstraram qualquer significado clínico.

Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.

4. Contraindicações de Brator

Este medicamento é contraindicado para uso por lactantes⁷⁰.

Este medicamento pertence à categoria de risco na gravidez⁶⁶ D, portanto este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁶⁶.

5. Advertências e Precauções de Brator

Se ocorrer hipotensão⁷³, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar infusão venosa de solução salina fisiológica⁷⁵. O tratamento com BRATOR pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial¹⁵ esteja estabilizada.

Estenose⁷⁶ arterial renal⁵⁹

A administração de BRATOR por curto prazo a doze pacientes com hipertensão¹⁴ renovascular, secundária a estenose⁷⁶ de artéria renal⁷⁷ unilateral, não induziu qualquer alteração significativa na hemodinâmica²⁰ renal⁵⁹, na creatinina⁷⁸ sérica ou na uréia⁷⁹ nitrogenada sanguínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a uréia⁷⁹ sanguínea e a creatinina⁷⁸ sérica em pacientes com estenose⁷⁶ de artéria renal⁷⁷ unilateral ou bilateral, recomenda-se a monitorização de ambos parâmetros desses pacientes como medida de segurança.

Insuficiência renal⁵⁸

Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal⁵⁸. No entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de creatinina⁷⁸ < 10 ml/min], recomenda-se cautela.

Insuficiência hepática⁶¹

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática⁶¹. A valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile⁶², e pacientes com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de valsartana (vide “Fármacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

Insuficiência cardíaca⁴/Pós-infarto do miocárdio¹²

Pacientes com insuficiência cardíaca⁴ ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio¹² que utilizam BRATOR normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial¹⁵, mas a descontinuação da terapêutica¹⁶ devida a uma hipotensão⁷³ sintomática⁷⁴ persistente não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.

Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca⁴ ou pós-infarto do miocárdio¹² (vide “Posologia”).

Como consequência da inibição do SRAA, alterações na função renal⁵⁹ podem ser antecipadas em indivíduos suscetíveis.

Nos pacientes com insuficiência cardíaca⁴ grave, cuja função renal⁵⁹ pode depender da atividade SRAA, o tratamento com inibidores ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à oligúria⁸⁰ e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal⁵⁸ aguda e/ou morte. A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca⁴ ou pós-infarto do miocárdio¹² deve sempre incluir a avaliação da função renal⁵⁹.

Em pacientes com insuficiência cardíaca⁴, cuidados devem ser tomados com a tripla combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana.

Para pacientes⁸¹ com infarto do miocárdio¹² recente, a combinação de captopril e valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia.

Portanto, esta combinação não é recomendada para pacientes⁸¹ com infarto do miocárdio¹² recente, ao contrário da monoterapia com BRATOR que é indicado para melhorar a sobrevida¹¹ após infarto do miocárdio¹² em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

Gravidez⁶⁶ e lactação⁶⁷

Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto⁸² não deve ser excluído. Em exposição in utero⁸³ a inibidores da ECA (uma classe específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro trimestres da gestação, houve relatos de lesões⁸⁴ e morte de fetos em desenvolvimento. Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas⁸⁵. Houve relatos de aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal⁵⁹ em recém-nascidos quando mulheres grávidas tomaram inadvertidamente a valsartana. Como qualquer droga que atua diretamente sobre SRAA, BRATOR não deve ser usado durante a gravidez⁶⁶ (veja “Contraindicações”) ou em mulheres que planejam engravidar.

Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez⁶⁶.

Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite de ratas lactantes⁷⁰. Portanto, não se recomenda o uso de BRATOR em lactantes⁷⁰.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar máquinas e/ou dirigir veículos.

6. Interações Medicamentosas de Brator

Como BRATOR não sofre extensa metabolização hepática⁵⁶, interações do tipo droga-droga, clinicamente relevantes em termos de indução metabólica ou inibição do sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora valsartana possua alta taxa de ligação às proteínas⁵³ plasmáticas, estudos in vitro não mostraram qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa de ligação às proteínas⁵³ plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.

O uso concomitante com diuréticos⁵ poupadores de potássio (por exemplo, espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico

e, em pacientes com insuficiência cardíaca⁴, aumento de creatinina⁷⁸ sérica. Se o uso simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se cuidado.

O uso concomitante de valsartana com:

 - lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio.

 - anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva

 - ritonavir: aumento da exposição da valsartana

 - agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar a hipercalemia⁸⁶

7. Cuidados de Armazenamento de Brator

O prazo de validade desse medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

BRATOR 80 mg (valsartana): Comprimido revestido com coloração vermelho tijolo, formato oval, biconvexo e sulcado em ambos os lados.

BRATOR 160 mg (valsartana): Comprimido revestido com coloração amarela, formato oval, biconvexo e sulcado em ambos os lados.

BRATOR 320 mg (valsartana): Comprimido revestido com coloração amarela, formato oval, biconvexo e sulcado em um lado e liso no outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

8. Posologia e Modo de Usar de Brator

pacientes que não apresentarem controle adequado da pressão arterial¹⁵, a dose diária pode ser aumentada para 320 mg, ou um diurético⁴⁹ pode ser associado.

BRATOR pode ser administrado concomitantemente com outros agentes anti-hipertensivos.

Insuficiência cardíaca⁴

A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg de BRATOR duas vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose dos diuréticos⁵ concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos é de 320 mg em doses fracionadas.

A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca⁴ deve sempre incluir a avaliação da função renal⁵⁹.

Pós-infarto do miocárdio¹²

A terapêutica¹⁶ pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio¹². Após uma dose inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica¹⁶ com valsartana deve ser titulada para 40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.

A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se hipotensão⁷³ sintomática⁷⁴ ou disfunção renal⁵⁹ ocorrer, a dose deve ser reduzida.

A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pós-infarto do miocárdio¹², por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico, betabloqueadores ou estatinas.

A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio¹² deve sempre incluir uma avaliação da função renal⁵⁹.

Insuficiência hepática⁶¹

Pacientes com insuficiência hepática⁶¹ de leve a moderada somente devem tomar doses acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco associado com a exposição aumentada a valsartana.

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para pacientes⁸¹ com a disfunção renal⁵⁹ ou para pacientes⁸¹ com insuficiência hepática⁶¹ de origem não biliar e sem colestase⁶³.

A segurança e a eficácia do BRATOR não foram estabelecidas em crianças e adolescentes (menores que 18 anos).

A dose máxima de BRATOR é de 320 mg.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Exceto o comprimido de 80 mg que pode ser partido.

9. Reações Adversas de Brator

Os relatos de reações adversas dos estudos clínicos, da experiência pós-comercialização e dos achados laboratoriais estão listados abaixo de acordo com a classificação dos sistemas de orgânicos.

As reações adversas estão classificadas por frequência, sendo as mais frequentes listadas no início, utilizando-se o seguinte critério: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); incomum (≥ 1/1.000 a <1/100); rara (≥ 1/10.000 a <1/1.000); muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados. Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão classificadas em ordem decrescente de gravidade.

Todas as reações adversas relatadas em experiência pós-comercialização e em achados laboratoriais possuem a frequência descrita como “desconhecida” uma vez que não é possível aplicar a frequência de reações adversas.

Hipertensão¹⁴

Pós-infarto do miocárdio¹² e/ou Insuficiência cardíaca⁴

O perfil de segurança observado em estudos clínicos controlados com pacientes com pós-infarto do miocárdio¹² e/ou insuficiência cardíaca⁴ varia com relação ao perfil de segurança observado em pacientes hipertensos. Este fato pode estar relacionado à doenças subjacentes. As reações adversas que ocorreram em pacientes com pós-infarto do miocárdio¹² e/ou insuficiência cardíaca⁴ estão listadas abaixo;

Os seguintes eventos também foram observados durante os estudos clínicos com pacientes com pós-infarto do miocárdio¹² e/ou insuficiência cardíaca⁴ desconsiderando sua associação causal com o medicamento em estudo: artralgia⁸⁸, dor abdominal, dor nas costas⁹⁰, insônia, diminuição da libido⁹⁴, neutropenia¹⁰¹, edema³⁵, faringite⁹⁶, rinite⁹⁷, sinusite⁹⁸, infecção⁹⁹ do trato respiratório superior, infecções¹⁰⁰ virais.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

10. Superdose de Brator

A valsartana não pode ser removida por hemodiálise¹⁰⁵.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Iii - Dizeres Legais de Brator

Farmacêutico Responsável:

Dr. Ricardo Magela Rocha - CRF-SP nº 7.907

Importado por:

Revisada em 07.08.2012

Torrent do Brasil Ltda.

Av. Tamboré, 1180 - Módulo A-5 - Tamboré

Barueri - SP

CNPJ 33.078.528/0001-32

Fabricado por:

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Indrad - Índia

SAC: 0800.7708818

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi atualizada conforme Bula Padrão aprovada pela Anvisa em 18/04/2012.