MAXCEF
B-MS
MAXCEF®
cloridrato de cefepima
pó para solução injetável
Apresentação de Maxcef
MAXCEF® 500 mg ou MAXCEF® 1 g ou MAXCEF® 2 g pó para solução injetável é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola. MAXCEF® 500 mg e 1 g são acompanhados de ampola com 1,5 ml e 3,0 ml de diluente, respectivamente.
USO PEDIÁTRICO OU ADULTO
USO INTRAMUSCULAR OU INTRAVENOSO
Composição de Maxcef
Cada frasco-ampola contém cloridrato de cefepima equivalente a 500 mg ou 1 g ou 2 g de cefepima, respectivamente, com aproximadamente 725 mg de L-arginina por grama1 de cefepima.
Informações ao Paciente de Maxcef
Ação esperada do medicamento: a eficácia de MAXCEF® é refletida pela melhora do estado geral do paciente com regressão dos sinais2 e sintomas3 da infecção4.
Cuidados de armazenamento: a conservação do medicamento antes da reconstituição deve ser feita em temperatura ambiente até 30oC. Manter ao abrigo da luz.Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF® pode escurecer durante o armazenamento, porém a potência do produto não é afetada.
Após a reconstituição, a solução é estável por 24 horas em temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2º e 8ºC).
Prazo de validade: ao adquirir o medicamento, confira sempre o prazo de validade impresso na embalagem externa do produto. NUNCA USE MEDICAMENTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
Gravidez5 e lactação6: informe a seu médico a ocorrência de gravidez5, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se esta amamentando.
Cuidados de administração: siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis durante o tratamento, tais como diarréia7, erupções de pele8, náuseas9 e vômitos10.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: MAXCEF® pode ser administrado antes ou após as refeições. Assim como com os demais antibióticos, é desaconselhável a administração concomitante com bebida alcoólica.
Contra-indicações: MAXCEF® é contra-indicado para pacientes11 que tenham demonstrado reações prévias de hipersensibilidade a algum componente da formulação, a antibióticos da classe das cefalosporinas, a penicilinas ou a outros antibióticos betalactâmicos.
Precauções: informe a seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento com MAXCEF®.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE12.
Descrição de Maxcef
MAXCEF® (cloridrato de cefepima) pó para solução injetável é um antibiótico cefalosporínico de amplo espectro para administração intramuscular ou intravenosa.MAXCEF® é uma mistura estéril de cloridrato de cefepima e L-arginina. A L-arginina, à concentração aproximada de 725 mg/g de cefepima, é adicionada para o controle do pH entre 4,0 e 6,0 da solução reconstituída. O cloridrato de cefepima é um pó branco a amarelo claro; a cor da solução reconstituída de MAXCEF® pode variar de incolor a âmbar.
Farmacologia13 Clínica de Maxcef
Adultos
As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos normais do sexo masculino em vários momentos após infusões únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a cefepima é completamente absorvida. As concentrações plasmáticas médias de cefepima em vários momentos após administração única por via intramuscular também estão resumidas na Tabela 1.
TABELA 1
em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino
Dose de cefepima 0,5h 1h 2h 4h 8h 12h
500 mg IV 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2
1 g IV 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6
2 g IV 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1
500 mg IM 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7
1 g IM 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4
2 g IM 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3
As concentrações de cefepima em tecidos específicos e nas secreções corpóreas estão apresentadas na tabela 2.
TABELA 2
Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (mcg/ml) e tecidos (mcg/g)
em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino
Tecido14 ou Fluido Dose IV Tempo médio da amostra, após dose (h) Concentração média
Urina15 500 mg 0 - 4 292
1 g 0 - 4 926
2 g 0 - 4 3120
Bile16 2 g 9,4 17,8
Fluido peritoneal 2 g 4,4 18,3
Fluido pustular 2 g 1,5 81,4
Mucosa17 brônquica 2 g 4,8 24,1
Escarro 2 g 4,0 7,4
Próstata18 2 g 1,0 31,5
Apêndice19 2 g 5,7 5,2
Vesícula biliar20 2 g 8,9 11,9
A cefepima é metabolizada a N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% das doses administradas; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina15. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina15 como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero de cefepima. A ligação da cefepima às proteínas21 séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro22.
A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação a dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses intravenosas de até 2 g a cada 8 horas por um período de 9 dias. O "clearance" corpóreo total médio é de 120 ml/min. O "clearance" renal23 médio da cefepima é de 110 ml/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.
Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais, que receberam dose única de 1 g IV de cefepima, tiveram valores de área sob a curva (AUC24) maiores e de "clearance" renal23 menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal23 estiver comprometida (ver Precauções e Posologia).
A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática25 que receberam dose única de 1 g, e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística26, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de cefepima nesta população de pacientes.
Em pacientes com vários graus de insuficiência renal27, a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o "clearance" corpóreo total e o "clearance" da creatinina28. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (ver Posologia). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise29, é de 13 horas para hemodiálise30 e de 19 horas para diálise peritoneal31 contínua de ambulatório.
Pediátrico
A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2 meses a 16 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção32 IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.
As concentrações plasmáticas médias de cefepima após a primeira dose foram similares àquelas em estado de equilíbrio, com discreto acúmulo após repetidas doses.
Após injeção32 IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 mcg/ml foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção32 IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 mcg/ml em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção32 IM.
Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes33 e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.
Após dose única IV, a média do "clearance" corpóreo total foi de 3,3 ml/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 l/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o "clearance" renal23 foi a principal via de eliminação com média de 2,0 ml/min/kg.
Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano34 e plasmático são apresentadas na tabela 3.
TABELA 3
Média (desvio padrão - DP) das concentrações no líquido cefalorraquidiano (LCR) e
plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes33 e crianças.*
Horário da Coleta (h) N Concentração Plasmática (mcg/ml) Concentração no LCR (mcg/ml) Índice LCR/PL
0,5 7 67,1 (51,2) 5,7 (7,3) 0,12 (0,14)
1 4 44,1 (7,8) 4,3 (1,5) 0,10 (0,04)
2 5 23,9 (12,9) 3,6 (2,0) 0,17 (0,09)
4 5 11,7 (15,7) 4,2 (1,1) 0,87 (0,56)
8 5 4,9 (5,9) 3,3 (2,8) 1,02 (0,64)
* Pacientes com idades entre 3,1 meses a 14,7 anos, com média de idade (DP) de 2,9 (3,9) anos. Pacientes com suspeita de infecção4 no SNC35 foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue36 e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima.
Melhora clínica foi observada com o uso de cefepima no tratamento da exacerbação de infecções37 pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística26 (n=24, idade média de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística26.
Microbiologia de Maxcef
A cefepima é um agente bactericida que age por inibição das sínteses da parede celular bacteriana. A cefepima tem amplo espectro de atividade contra grande variedade de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, incluindo a maioria das cepas38 resistentes aos aminoglicosídeos ou às cefalosporinas de terceira geração. A cefepima é altamente resistente à hidrólise pela maioria das betalactamases e tem baixa afinidade por betalactamases cromossomicamente codificadas, exibindo rápida penetração nas células39 bacterianas Gram-negativas.
Em estudos usando Escherichia coli e Enterobacter cloacae, a cefepima demonstrou máxima afinidade à proteína de ligação de penicilina (PLP) 3, seguida pela PLP 2 e, então, pelas PLPs 1a e 1b. A ligação à PLP 2 ocorre com afinidade significativamente mais alta do que com outras cefalosporinas parenterais, o que pode aumentar sua atividade antibacteriana. A afinidade moderada da cefepima pelas PLPs 1a e 1b também pode contribuir para sua atividade bactericida total.
A cefepima mostrou-se bactericida pela análise da relação tempo-inibição (curva de inibição) e pela determinação das concentrações bactericidas mínimas (CBM) para uma ampla variedade de bactérias. O índice CBM/CIM (concentração inibitória mínima) não foi maior que 2 para a maioria (mais de 80%) dos isolados de todas as espécies Gram-positivas e Gram-negativas analisadas. O sinergismo com os aminoglicosídeos foi demonstrado in vitro, principalmente com isolados de Pseudomonas aeruginosa.
A cefepima mostrou-se ativa contra a maioria das cepas38 dos seguintes microrganismos:
Gram-positivos aeróbios:
Staphylococcus aureus (incluindo cepas38 produtoras de betalactamase), Staphylococcus epidermidis (incluindo cepas38 produtoras de betalactamase), outros estafilococos entre os quais S. hominis e S. saprophyticus.
Streptococcus pyogenes (estreptococos do Grupo A), Streptococcus agalactiae (estreptococos do Grupo B), Streptococcus pneumoniae (incluindo cepas38 de resistência intermediária à penicilina com CIM de 0,1 a 1 ìg/ml), outros estreptococos beta-hemolíticos (Grupos C, G, F), S. bovis (Grupo D), estreptococos Viridans.
NOTA: A maioria das cepas38 de enterococos, por exemplo Enterococcus faecalis, e estafilococos resistentes à metilcilina, são resistentes à maioria das cefalosporinas, inclusive à cefepima.
Gram-negativos aeróbios:
Pseudomonas sp., entre os quais P. aeruginosa, P. putida e P. stutzeri
Escherichia coli
Klebsiella sp., entre os quais K. pneumoniae, K. oxytoca e K. ozaenae
Enterobacter sp., entre os quais E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans e E. sakazakii
Proteus sp., entre os quais P. mirabilis e P. vulgaris
Aeromonas hydrophila
Capnocytophaga sp.
Citrobacter sp., entre os quais C. diversus e C. freundii
Campylobacter jejuni
Gardnerella vaginalis
Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (incluindo cepas38 produtoras de betalactamase), Haemophilus parainfluenzae
Hafnia alvei
Morganella morganii
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (incluindo cepas38 produtoras de betalactamase)
Neisseria gonorrhoeae (incluindo cepas38 produtoras de betalactamase), Neisseria meningitidis
Providencia sp., entre os quais P. rettgeri e P. stuartii
Salmonella sp., Serratia, entre os quais S. marcescens e S. liquefaciens
Shigella sp.
Yersinia enterocolitica.
NOTA: a cefepima é inativa contra muitas cepas38 de Stenotrophomonas maltophilia (anteriormente conhecida como Xanthomonas maltophilia e Pseudomonas maltophilia) e Acinetobacter sp.
Anaeróbios:
Bacteroides sp.
Clostridium perfringens
Fusobacterium sp.
Mobiluncus sp.
Peptostreptococcus sp.
Prevotella melaninogenica (anteriormente conhecida como Bacteroides melaninogenicus)
Veillonella sp..
NOTA: a cefepima é inativa contra Bacteroides fragilis e Clostridium difficile.
Testes de Sensibilidade de Maxcef
· TÉCNICAS DE DIFUSÃO Resultados laboratoriais de testes de sensibilidade com disco único padronizado, usando-se discos de 30 mcg de cefepima, conforme determinação do "National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)", devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
Diâmetro do halo (mm) Interpretação
> 18 (S) Sensível
15 - 17 ( I ) Intermediário
< 14 (R) Resistente
"Sensível" indica que o patógeno é, provavelmente, inibido por concentrações plasmáticas que são geralmente alcançadas.
"Intermediário" indica que o organismo é sensível quando altas doses são usadas ou quando a infecção4 está confinada a tecidos e fluidos (p.ex.: fluido intersticial40 e urina15), nos quais altos níveis de antibióticos são atingidos.
"Resistente" indica que é improvável que a concentração de antibiótico que se atinge seja inibitória e outra terapia deve ser indicada.
A sensibilidade dos microrganismos deve ser avaliada com discos de cefepima, que tem-se mostrado ativa in vitro contra certas cepas38 resistentes a outros discos de betalactamase. O disco de cefepima não deve ser utilizado para avaliar a sensibilidade frente à outras cefalosporinas. Procedimentos padronizados de controle de qualidade preconizam o uso de cepas38 controle.
· TÉCNICAS DE DILUIÇÃO
Usando-se métodos padronizados de diluição ou equivalentes (ex.: E-test?), os valores da Concentração Inibitória Mínima (CIM) obtidos devem ser interpretados de acordo com o seguinte critério:
CIM (mcg/ml) Interpretação
< 8 (S) Sensível
16 ( I ) Intermediário
> 32 (R) Resistente
Assim como as técnicas de difusão, as técnicas de diluição preconizam o uso de cepas38 controle.
Indicações de Maxcef
Adultos
MAXCEF® é indicado no tratamento, em adultos, das infecções37 relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:
Infecções37 do trato respiratório inferior, incluindo pneumonia41 e bronquite.
Infecções37 complicadas do trato urinário42, incluindo pielonefrite43 e infecções37 não-complicadas.
Infecções37 da pele8 e estruturas cutâneas44.
Infecções37 intra-abdominais, incluindo peritonite45 e infecções37 do trato biliar46.
Infecções37 ginecológicas.
Septicemia47
Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A cefepima, como monoterapia, está indicada para o tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco para infecções37 graves (pacientes com história recente de transplante medular, com hipotensão48, com doença hematológica maligna ou neutropenia49 severa, prolongada) a monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com a cefepima, nestes pacientes.
Pediátricos
MAXCEF® é indicado no tratamento, em pacientes pediátricos, das infecções37 relacionadas a seguir, quando causadas por bactérias sensíveis à cefepima:
Pneumonia41
Infecções37 complicadas do trato urinário42, incluindo pielonefrite43 e infecções37 não-complicadas.
Infecções37 da pele8 e estruturas cutâneas44.
Septicemia47
Tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. A cefepima, como monoterapia, está indicada para o tratamento empírico em pacientes neutropênicos febris. Em pacientes com alto risco para infecções37 graves (pacientes com história recente de transplante medular, com hipotensão48, com doença hematológica maligna ou neutropenia49 severa, prolongada) a monoterapia antimicrobiana pode não ser apropriada. Não há dados suficientes que comprovem a eficácia da monoterapia com a cefepima, nestes pacientes.
Meningite50 bacteriana
Cultura e testes de sensibilidade devem ser realizados quando apropriados para se determinar a sensibilidade do patógeno à cefepima. A terapia empírica com MAXCEF® pode ser instituída antes de se conhecer os resultados dos testes de sensibilidade; entretanto, a antibioticoterapia deverá ser ajustada de acordo com os resultados, assim que eles estiverem disponíveis.
Devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, MAXCEF® pode ser usado como monoterapia antes da identificação do(s) patógeno(s). Em pacientes sob risco de infecções37 mistas de aeróbios-anaeróbios, particularmente se bactérias não-sensíveis à cefepima estiverem presentes (ver Microbiologia), terapia inicial concomitante com um agente antianaeróbio é recomendada antes que o patógeno seja conhecido. Uma vez que estes resultados estiverem disponíveis, a terapia concomitante com MAXCEF® e outros agentes anti-infecciosos pode ou não ser necessária, dependendo da suscetibilidade do microrganismo.
Contra-Indicações de Maxcef
MAXCEF® É CONTRA-INDICADO PARA PACIENTES11 QUE TENHAM DEMONSTRADO REAÇÕES PRÉVIAS DE HIPERSENSIBILIDADE A ALGUM COMPONENTE DA FORMULAÇÃO, A ANTIBIÓTICOS DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS, A PENICILINAS OU A OUTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS.
Precauções de Maxcef
OS ANTIBIÓTICOS DEVEM SER ADMINISTRADOS COM CAUTELA A QUALQUER PACIENTE QUE TENHA DEMONSTRADO ALGUMA FORMA DE ALERGIA51, PRINCIPALMENTE A MEDICAMENTOS. SE OCORRER REAÇÃO ALÉRGICA52 COM MAXCEF®, DESCONTINUAR O MEDICAMENTO E TRATAR O PACIENTE ADEQUADAMENTE. REAÇÕES GRAVES DE HIPERSENSIBILIDADE PODEM EXIGIR A ADMINISTRAÇÃO DE EPINEFRINA OU OUTRA TERAPIA DE SUPORTE.
COLITE53 PSEUDOMEMBRANOSA FOI RELATADA VIRTUALMENTE COM TODOS OS ANTIBIÓTICOS DE AMPLO ESPECTRO, INCLUSIVE A CEFEPIMA; PORTANTO, É NECESSÁRIO CONSIDERAR ESTE DIAGNÓSTICO54 EM PACIENTES QUE DESENVOLVEM DIARRÉIA7 EM ASSOCIAÇÃO COM O USO DE ANTIBIÓTICOS. CASOS LEVES DE COLITE53 PODEM RESPONDER SIMPLESMENTE À DESCONTINUAÇÃO DA DROGA; CASOS MODERADOS A GRAVES PODEM NECESSITAR DE CONDUTA MAIS ESPECÍFICA.
COMO OCORRE COM OUTROS ANTIBIÓTICOS, O USO DE MAXCEF® PODE RESULTAR EM SUPERCRESCIMENTO DE ORGANISMOS NÃO SENSÍVEIS. NA OCORRÊNCIA DE SUPERINFECÇÃO55 DURANTE A TERAPIA, MEDIDAS APROPRIADAS DEVEM SER TOMADAS.
EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL23 , COMO REDUÇÃO DA ELIMINAÇÃO URINÁRIA DECORRENTE DE INSUFICIÊNCIA RENAL27 ("CLEARANCE" DE CREATININA28 MENOR QUE 60ml/min) OU OUTRAS CONDIÇÕES QUE POSSAM COMPROMETER A FUNÇÃO URINÁRIA, A DOSE DE MANUTENÇÃO DE CEFEPIMA DEVE SER AJUSTADA PARA COMPENSAR O ÍNDICE MENOR DE ELIMINAÇÃO RENAL23 (ver Posologia e Farmacologia13 Clínica). EVENTOS ADVERSOS GRAVES, INCLUINDO ENCEFALOPATIA56, CONVULSÕES, MIOCLONIA57, E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL27, FORAM RELATADOS NA EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO EM PACIENTES COM DISFUNÇÃO RENAL23 QUE NÃO RECEBERAM DOSES AJUSTADAS DE MAXCEF® (ver REAÇÕES ADVERSAS). A FUNÇÃO RENAL23 DEVE SER CUIDADOSAMENTE MONITORADA SE DROGAS COM POTENCIAL NEFROTÓXICO, COMO AMINOGLICOSÍDEOS E DIURÉTICOS58 POTENTES FOREM ADMINISTRADOS COM MAXCEF®.
Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da FertilidadeNENHUM ESTUDO PROLONGADO EM ANIMAIS FOI CONDUZIDO PARA SE AVALIAR O POTENCIAL CARCINOGÊNICO. OS TESTES IN VITRO E IN VIVO PARA GENOTOXICIDADE MOSTRARAM QUE CEFEPIMA NÃO É GENOTÓXICO. NÃO FOI OBSERVADO COMPROMETIMENTO DA FERTILIDADE EM RATOS.
Uso na gestação
ESTUDOS DE REPRODUÇÃO59 EM CAMUNDONGOS, RATOS E COELHOS NÃO MOSTRARAM EVIDÊNCIAS DE DANO FETAL; NO ENTANTO, NÃO HÁ ESTUDOS ADEQUADOS E BEM CONTROLADOS COM MULHERES GRÁVIDAS. PELO FATO DE OS ESTUDOS DE REPRODUÇÃO59 EM ANIMAIS NÃO SEREM SEMPRE PROGNÓSTICOS DA RESPOSTA HUMANA, ESTA DROGA DEVERÁ SER USADA DURANTE A GRAVIDEZ5 SOMENTE SE CLARAMENTE NECESSÁRIO.
Uso na lactação6
A CEFEPIMA É EXCRETADA NO LEITE HUMANO EM CONCENTRAÇÕES MUITO BAIXAS. DEVE SER FEITA COM MUITA CAUTELA A ADMINISTRAÇÃO DE CEFEPIMA A UMA LACTANTE60.
Trabalho de parto
O USO DE CEFEPIMA DURANTE O TRABALHO DE PARTO NÃO FOI ESTUDADO. O TRATAMENTO, NESTE CASO, DEVE SER REALIZADO SOMENTE QUANDO CLARAMENTE NECESSÁRIO.
Uso geriátrico
NOS ESTUDOS CLÍNICOS, OS PACIENTES GERIÁTRICOS QUE RECEBERAM A DOSE COMUMENTE RECOMENDADA PARA ADULTOS MOSTRARAM EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA COMPARÁVEIS À EFICÁCIA CLÍNICA E SEGURANÇA EM PACIENTES ADULTOS NÃO-GERIÁTRICOS. HOUVE DISCRETO AUMENTO DA MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO E MENOR VALOR DO "CLEARANCE" RENAL23 QUANDO COMPARADOS COM OS DE PESSOAS MAIS JOVENS. AJUSTES DE DOSE SÃO RECOMENDADOS SE A FUNÇÃO RENAL23 ESTIVER COMPROMETIDA (ver Posologia).
Dirigir/Operar Máquinas
O EFEITO DE MAXCEF® SOBRE PACIENTES DIRIGINDO VEÍCULOS OU OPERANDO MÁQUINAS NÃO FOI ESTUDADO.
Reações Adversas de Maxcef
MAXCEF® É GERALMENTE BEM-TOLERADO. EM ESTUDOS CLÍNICOS (N=5.598), OS EVENTOS ADVERSOS MAIS COMUNS FORAM OS SINTOMAS3 GASTRINTESTINAIS E AS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE. EVENTOS ADVERSOS CONSIDERADOS COMO DE DEFINIDA, PROVÁVEL OU POSSÍVEL RELAÇÃO A MAXCEF® ESTÃO RELACIONADOS A SEGUIR.
OS EVENTOS ADVERSOS QUE OCORRERAM A UMA INCIDÊNCIA61 DE 0,1 A 1% (EXCETO ONDE OBSERVADO) FORAM:
Hipersensibilidade: ERUPÇÕES EM PELE8 (1,8%), PRURIDO62, URTICÁRIA63.
Gastrintestinais: NÁUSEAS9, VÔMITOS10, CANDIDÍASE64 ORAL, DIARRÉIA7 (1,2%), COLITE53 (inclusive COLITE53 PSEUDOMEMBRANOSA).
Sistema Nervoso Central65: DOR DE CABEÇA66.
Outros: FEBRE67, VAGINITE68, ERITEMA69.
EVENTOS QUE OCORRERAM ENTRE 0,05% - 0,1% FORAM: DOR ABDOMINAL, CONSTIPAÇÃO70, VASODILATAÇÃO, DISPNÉIA71, TONTURA72, PARESTESIA73, PRURIDO62 GENITAL, DISFUNÇÃO DE PALADAR74, CALAFRIOS75 E CANDIDÍASE64 INESPECÍFICA.
EVENTOS DE SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA QUE OCORRERAM COM INCIDÊNCIA61 INFERIOR A 0,05% INCLUEM ANAFILAXIA76 E CONVULSÕES.
REAÇÕES NO LOCAL DA ADMINISTRAÇÃO DA INFUSÃO IV OCORRERAM EM 5,2% DOS PACIENTES; ESTAS REAÇÕES FORAM: FLEBITE77 (2,9%) E INFLAMAÇÃO78 (0,1%). A ADMINISTRAÇÃO INTRAMUSCULAR DE MAXCEF® FOI MUITO BEM-TOLERADA; APENAS 2,6% DOS PACIENTES APRESENTARAM DOR OU INFLAMAÇÃO78 NO LOCAL DA APLICAÇÃO.
AS ANORMALIDADES NOS TESTES LABORATORIAIS QUE OCORRERAM DURANTE ESTUDOS CLÍNICOS EM PACIENTES COM VALORES BASAIS NORMAIS FORAM TRANSITÓRIAS. AQUELAS QUE OCORRERAM COM INCIDÊNCIA61 ENTRE 1% E 2% (EXCETO ONDE OBSERVADO) FORAM: ELEVAÇÕES NA ALANINA AMINOTRANSFERASE (3,6%), ASPARTATO AMINOTRANSFERASE (2,5%), FOSFATASE ALCALINA79, BILIRRUBINA80 TOTAL, ANEMIA81, EOSINOFILIA82, TEMPO DE PROTROMBINA83 PROLONGADO, TEMPO DE TROMBOPLASTINA84 PARCIAL (2,8%) E TESTE DE COOMBS POSITIVO SEM HEMÓLISE85 (18,7%). ELEVAÇÕES TRANSITÓRIAS DE NITROGÊNIO URÉICO PLASMÁTICO E/OU CREATININA28 SÉRICA E TROMBOCITOPENIA86 TRANSITÓRIA FORAM OBSERVADAS EM 0,5% A 1% DOS PACIENTES. LEUCOPENIA87 TRANSITÓRIA E NEUTROPENIA49 TAMBÉM FORAM CONSTATADAS (<0,5%). DURANTE A EXPERIÊNCIA DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO, AGRANULOCITOSE88 FOI RARAMENTE RELATADA.
DURANTE A EXPERIÊNCIA DE PÓS-COMERCIALIZAÇÃO, FORAM RELATADOS ENCEFALOPATIA56, CONVULSÕES, MIOCLONIA57, E/OU INSUFICIÊNCIA RENAL27, EM PACIENTES COM PROBLEMAS RENAIS QUE RECEBERAM CEFEPIMA SEM AJUSTE DE DOSE (ver Precauções). DEVIDO A NATUREZA NÃO CONTROLADA DESSES RELATOS ESPONTÂNEOS, UM RELACIONAMENTO CAUSAL AO MAXCEF® NÃO FOI DETERMINADO.
OS SEGUINTES EVENTOS ADVERSOS E TESTES LABORATORIAIS ALTERADOS FORAM RELATADOS PARA OS ANTIBIÓTICOS DA CLASSE DAS CEFALOSPORINAS: SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON89, ERITEMA MULTIFORME90, NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA91, NEFROPATIA92 TÓXICA, ANEMIA81 APLÁSTICA, ANEMIA HEMOLÍTICA93, HEMORRAGIA94 E TESTES FALSO-POSITIVOS PARA GLICOSÚRIA95.
A SEGURANÇA DE MAXCEF® EM LACTENTES33 E CRIANÇAS É SIMILAR À OBSERVADA EM ADULTOS. OS EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQÜENTEMENTE RELATADOS E CONSIDERADOS RELACIONADOS A MAXCEF®, EM ESTUDOS CLÍNICOS, FORAM ERUPÇÕES CUTÂNEAS44.
Posologia de Maxcef
MAXCEF® pode ser administrado por via intravenosa ou por via intramuscular. A dose e a via de administração variam de acordo com a sensibilidade do patógeno, com a gravidade da infecção4, com a função renal23 e com a condição geral do paciente.
Adultos
Um guia para as doses de MAXCEF® em adultos com função renal23 normal é apresentado na Tabela 4.
TABELA 4
(acima de 12 anos de idade)*
Gravidade da Infecção4 Dose e Via de Administração Intervalo da dose
Infecções37 leves a moderadas do trato urinário42 500 mg a 1 g IV ou IM A cada 12 horas
Outras infeções leves a moderadas, diferentes das infecções37 do trato urinário42 1 g IV ou IM A cada 12 horas
Infecções37 graves 2 g IV A cada 12 horas
Infecções37 muito graves ou com risco de vida 2 g IV A cada 8 horas
* A duração normal do tratamento é de 7 a 10 dias; entretanto, infecções37 mais graves podem necessitar de tratamento mais prolongado. Para o tratamento empírico de neutropenia49 febril, a duração prevista da terapia é de 7 dias ou até a resolução da neutropenia49.
Lactentes33 e crianças (1 mês a 12 anos de idade com função renal23 normal)
Doses comumente recomendadas :
Pneumonia41, infecções37 do trato urinário42, infecções37 da pele8 e estruturas cutâneas44 :
Pacientes com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo ? 40kg: 50 mg/kg a cada 12 horas durante 10 dias. Para infecções37 mais graves o intervalo entre as doses a cada 8 horas pode ser usado.
Septicemia47, meningite50 bacteriana e tratamento empírico da neutropenia49 febril :
Pacientes com mais de 2 meses de idade e peso corpóreo ? 40kg: 50 mg/kg a cada 8 horas durante 7 - 10 dias.
A experiência com o uso de MAXCEF® em pacientes pediátricos com menos de 2 meses de idade é limitada. Embora esta experiência tenha sido alcançada usando-se a dose de 50 mg/kg, os dados farmacocinéticos obtidos em pacientes com mais de 2 meses de idade sugerem que a dose de 30 mg/kg a cada 8 horas ou a cada 12 horas podem ser consideradas para pacientes11 entre 1 e 2 meses de idade. A administração de MAXCEF® nestes pacientes deverá ser cuidadosamente controlada.
Para pacientes11 pediátricos com peso corpóreo acima de 40 kg, aplicam-se as doses recomendadas para adultos (ver Tabela 4). Em pacientes com mais de 12 anos e peso corpóreo que não ultrapasse 40kg a dose recomendada deverá ser a utilizada para pacientes11 com ? 40kg. A dose recomendada para pacientes11 pediátricos não deve exceder a dose máxima recomendada para adultos (2 g a cada 8 horas). A experiência com a administração intramuscular em pacientes pediátricos é limitada.
Pacientes com disfunção renal23
A dose inicial de cefepima é a mesma dos pacientes com função renal23 normal. As doses de manutenção recomendadas de cefepima para pacientes11 com insuficiência renal27 são apresentadas na tabela 5.
"CLEARANCE" DE CREATININA28 (ml/min) DOSE DE MANUTENÇÃO RECOMENDADA
>60 dose normal recomendada 500 mg a cada 12 horas 1 g a cada 12 horas 2 g a cada 12 horas 2 g a cada 8 horas
30 - 60 500 mg a cada 24 horas 1 g a cada 24 horas 2 g a cada 24 horas 2 g a cada 12 horas
11 - 29 500 mg a cada 24 horas 500 mg a cada 24 horas 1 g a cada 24 horas 2 g a cada 24 horas
? 10 250 mg a cada 24 horas 250 mg a cada 24 horas 500 mg a cada 24 horas 1 g a cada 24 horas
* A dose inicial é a mesma dos pacientes com função renal23 normal.
Quando somente o valor da creatinina28 sérica estiver disponível, pode-se usar a fórmula abaixo (equação de Cockcroft e Gault) para estimar o "clearance" da creatinina28. A creatinina28 sérica deve representar um estado de equilíbrio hemodinâmico da função renal23.
Homens :
"Clearance" da creatinina28 (ml/min) = peso (kg) X (140 - idade)
72 X creatinina28 sérica (mg/dl96)
Mulheres: 0,85 X valor calculado usando-se a fórmula para homens
Pacientes submetidos à diálise29 :
Em pacientes submetidos à hemodiálise30, aproximadamente 68% da quantidade total de cefepima presente no organismo no início da diálise29 será removida durante um período de 3 horas de diálise29. Uma dose repetida equivalente à dose inicial deve ser administrada ao completar cada sessão de diálise29. Em pacientes submetidos à diálise peritoneal31 contínua em ambulatório, a cefepima pode ser administrada nas mesmas doses recomendadas para pacientes11 com função renal23 normal, isto é, 500 mg, 1 g ou 2 g dependendo da gravidade da infecção4, porém com intervalo entre as doses de 48 horas.
Crianças com disfunção renal23 :
Uma vez que a excreção urinária é a principal via de eliminação da cefepima em pacientes pediátricos (ver Farmacologia13 Clínica), o ajuste das doses de MAXCEF® deve ser considerado em pacientes com menos de 12 anos de idade portadores de disfunção renal23.
A dose de 50 mg/kg em pacientes com idade entre 2 meses a 12 anos e a dose de 30 mg/kg em pacientes com 1 mês a 2 meses de idade são comparáveis à dose de 2 g em adultos. Como recomendado anteriormente na Tabela 5, os mesmos aumentos nos intervalos das doses e/ou reduções de doses devem ser usados. Quando somente o valor da creatinina28 sérica estiver disponível, o "clearance" de creatinina28 pode ser estimado utilizando-se os seguintes métodos :
"Clearance" da creatinina28 (ml/min/1,73m2) = 0,55 X altura (centímetros)
creatinina28 sérica (mg/dl96)
ou
"Clearance" da creatinina28 (ml/min/1,73m2) = 0,52 X altura (centímetros) - 3,6
creatinina28 sérica (mg/dl96)
Disfunção hepática25
Não é necessário nenhum ajuste para pacientes11 com alterações da função hepática25.
Preparação das soluções e administração
MAXCEF® pó deve ser reconstituído utilizando-se os volumes de diluentes descritos na Tabela 6; os diluentes a serem utilizados são identificados após a tabela a seguir.
TABELA 6
Preparo das soluções de MAXCEF®
Administração Volume de diluente a ser adicionado (ml) Volume aproximado no frasco-ampola (ml) Concentração aproximada de cefepima (mg/ml)
Intravenosa 500 mg frasco-ampola 1 g frasco-ampola 2 g frasco-ampola 5 10 10 5,7 11,4 12,8 90 90 160
Intramuscular 500 mg frasco-ampola 1 g frasco-ampola 1,5 3,0 2,2 4,4 230 230
Administração intravenosa (IV)
É a via de administração preferível para pacientes11 com infecções37 graves ou com risco de vida, principalmente se existe a possibilidade de choque97.
Para a administração IV direta, reconstituir MAXCEF® com água estéril para injeção32, solução injetável de glicose98 a 5% ou soro22 fisiológico99 a 0,9%, utilizando-se os volumes de diluente descritos na Tabela 6. A solução resultante deve ser injetada diretamente na veia por período de três a cinco minutos ou injetada no tubo do equipo de administração enquanto o paciente estiver recebendo líquido intravenoso compatível (ver Compatibilidade e Estabilidade).
Para infusão IV, reconstituir a dose de 500 mg, 1 g ou 2 g, como descrito anteriormente para administração IV direta e adicionar a quantidade apropriada da solução resultante para um recipiente com um dos líquidos intravenosos compatíveis (ver Compatibilidade e Estabilidade). A solução resultante deve ser completamente administrada em um período de aproximadamente 30 minutos.
Administração intramuscular (IM)
MAXCEF® deve ser reconstituído com um dos seguintes diluentes (utilizando-se os volumes descritos na Tabela 6): água estéril para injeção32, soro22 fisiológico99 a 0,9%, solução injetável de glicose98 a 5% ou água bacteriostática para injeção32 com parabenos ou álcool benzílico, então administrado por injeção32 IM profunda em uma grande massa muscular (como o quadrante superior externo da região glútea100). Em um estudo farmacocinético, doses de 1 g (volume < 3,1 ml) foram administradas em injeção32 local única; a dose máxima IM (2 g/6,2 ml) foi administrada em dois locais. Embora MAXCEF® possa ser reconstituído com cloridrato de lidocaína a 0,5 ou 1,0%, esta normalmente não é necessária, pois MAXCEF® causa pouca ou nenhuma dor na administração IM.
COMPATIBILIDADE E ESTABILIDADE
Intravenosa: MAXCEF® é compatível em concentrações entre 1 e 40 mg/ml com os seguintes líquidos para infusão IV: soro22 fisiológico99 a 0,9%, solução injetável de glicose98 a 5% ou 10%, injeção32 de lactato101 de sódio M/6, solução injetável de glicose98 a 5% e soro22 fisiológico99 a 0,9%, solução injetável de Ringer Lactato101 e solução injetável de glicose98 a 5%. Estas soluções são estáveis por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (entre 2ºC e 8ºC).
Informações sobre a estabilidade e compatibilidade de MAXCEF® em associações estão resumidas na Tabela 7.
Estabilidade da cefepima em associações
Concentra- ção de MAXCEF® Droga Associada e Concentração Solução para Infusão IV Tempo de Estabilidade
Temp. ambiente e iluminação Refrigera- ção
40 mg/ml amicacina 6 mg/ml SF ou SG5% 24 horas 7 dias
40 mg/ml ampicilina 1mg/ml SG5% 8 horas 8 horas
40 mg/ml ampicilina 10 mg/ml SG5% 2 horas 8 horas
40 mg/ml ampicilina 1 mg/ml SF 24 horas 48 horas
40 mg/ml ampicilina 10 mg/ml SF 8 horas 48 horas
4 mg/ml ampicilina 40 mg/ml SF 8 horas 8 horas
4-40 mg/ml clindamicina 0,25 - 6 mg/ml SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/ml heparina 10 - 50 unidades/ml SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/ml cloreto de potássio 10 - 40 mEq/L SF ou SG5% 24 horas 7 dias
4 mg/ml teofilina 0,8 mg/ml SG5% 24 horas 7 dias
1-4 mg/ml NA solução para nutrição parenteral102 (a) 8 horas 3 dias
0,125-0,25 mg/ml NA solução para diálise peritoneal31 (b) 24 horas à temp. ambiente e iluminação ou 37ºC 7 dias
(a) = Aminosina® II 4,25% em glicose98 25% com eletrólitos103 e cálcio.
(b) = Inpersol® com 4,25% de glicose98.
SF = Solução fisiológica104 a 0,9% para injeção32.
SG5% = Solução injetável de glicose98 a 5%
NA = não aplicável
As soluções de MAXCEF®, assim como a maioria dos antibióticos betalactâmicos, não devem ser associadas com soluções de metronidazol, vancomicina, gentamicina, sulfato de tobramicina ou sulfato de netilmicina devido à incompatibilidade física e química. Entretanto, caso a terapia concomitante com MAXCEF® for indicada, cada um desses antibióticos poderá ser administrado separadamente.
Intramuscular: MAXCEF® reconstituído como descrito (Tabela 7) é estável por 24 horas à temperatura ambiente ou por 7 dias sob refrigeração (2ºC a 8ºC) quando são usados os seguintes diluentes: água estéril para injeção32, soro22 fisilógico a 0,9%, solução injetável de glicose98 a 5%, água bacteriostática para injeção32 com parabenos ou álcool benzílico, ou cloridrato de lidocaína a 0,5 ou a 1,0%.
NOTA: Os medicamentos de uso parenteral devem ser visualmente inspecionados antes da administração com relação a materiais estranhos, e não devem ser utilizados se estes estiverem presentes.
Como ocorre com outras cefalosporinas, a cor de MAXCEF® pó e da solução reconstituída pode escurecer durante a armazenagem, porém a potência do produto não será afetada.
- CONSERVAÇÃO
MAXCEF® pó para solução injetável, antes da reconstituição, deve ser conservado em temperatura ambiente até 30o C. Manter ao abrigo da luz.
Superdosagem de Maxcef
EM ESTUDOS CLÍNICOS OCORREU SUPERDOSE COM MAXCEF® (cloridrato de cefepima) EM UM PACIENTE COM INSUFICIÊNCIA RENAL27 (CLEARANCE DE CREATININA28 < 11 ml/min), O QUAL RECEBEU 2 g A CADA 24 HORAS POR 7 DIAS. O PACIENTE APRESENTOU CONVULSÕES, ENCEFALOPATIA56 E EXCITABILIDADE NEUROMUSCULAR. OS PACIENTES QUE RECEBEREM SUPERDOSE DEVEM SER CUIDADOSAMENTE OBSERVADOS E RECEBER TRATAMENTO DE SUPORTE. NA PRESENÇA DE INSUFICIÊNCIA RENAL27, A HEMODIÁLISE30 AJUDARÁ NA REMOÇÃO DA CEFEPIMA DO ORGANISMO; A DIÁLISE PERITONEAL31 NÃO É INDICADA NESTES CASOS. PODE OCORRER SUPERDOSE ACIDENTAL QUANDO DOSES ELEVADAS SÃO ADMINISTRADAS A PACIENTES COM FUNÇÃO RENAL23 REDUZIDA (ver Precauções).
Atenção de Maxcef
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM DEMONSTRADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
Referências de Maxcef
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria105 that Grow Aerobically - Third Edition. Approved Standards NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, nº 25, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.
2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Fifty Edition. Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, nº 24, NCCLS, Villanova, PA, December, 1993.
3. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron., 16:31-41,1976.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MAXCEF - Laboratório
B-MS
Rua Carlos Gomes, 924
São Paulo/SP
- CEP: 04743-002
Tel: 55 (011) 882-2000
Fax: 55 (011) 246-0151
Site: http://www.bristol.com.br/
Ver outros medicamentos do laboratório "B-MS"