Dornase alfa (rhDNase)

Identificação do Produto de Pulmozyme

Nome do Produto

Pulmozyme®

Nome genérico

Dornase alfa

Forma Farmacêutica e Apresentação de Pulmozyme

Pulmozyme® (dornase alfa) é apresentado em: caixas contendo 6 ampolas de dose única.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO (crianças acima de 5 anos de idade)

Composição de Pulmozyme

Pulmozyme® Solução para Inalação é apresentado em ampolas. Cada ampola fornece 2,5 ml de solução aquosa estéril, transparente, incolor contendo 1,0 mg/ml de dornase alfa, 0,15 mg/ml de
cloreto de cálcio diidratado e 8,77 mg/ml de cloreto de sódio, sem conservante. O pH da solução
é de 6,3.

Informação ao Paciente de Pulmozyme

Dornase Alfa rhDNase deve ser guardado sob refrigeração a 2-8°C (36-46°F) e protegido de luz
intensa. Deve ser mantido sob refrigeração durante o transporte e não deve ser exposto à
temperatura ambiente pôr um período superior a 24 horas. Não deve ser utilizado após o
vencimento do prazo de validade gravado na ampola. As ampolas não utilizadas devem ser
guardadas em seus compartimentos metálicos, sob refrigeração. A solução deve ser descartada
caso apresente um aspecto turvo ou coloração alterada. Uma vez aberta, a ampola deve ser
totalmente utilizada ou descartada. Informe seu médico se estiver grávida ou se vier a engravidar
durante o tratamento com Pulmozyme®. Pulmozyme® deve ser utilizado juntamente com a
terapêutica¹ convencional para fibrose cística².

Cuidados na Administração do Tratamento de Pulmozyme

A segurança e a eficácia foram demonstradas somente com o uso dos sistemas de nebulização³ recomendados. Não existem, até o momento, dados clínicos que dêem suporte à eficácia e
segurança da administração de Pulmozyme® com outros sistemas nebulizadores. O paciente deve
seguir as instruções do fabricante sobre o uso e a manutenção do equipamento. Pulmozyme® não
deve ser diluído ou misturado a outros medicamentos no nebulizador. A mistura de Pulmozyme®
a outros medicamentos pode determinar alterações físico-químicas no Pulmozyme® ou no
composto adicionado. O Pulmozyme® não deve ser diluído ou misturado a outros medicamentos.

Reações Desagradáveis de Pulmozyme

Informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Pode ocorrer: rouquidão,
faringite⁴, laringite⁵, erupção⁶ cutânea⁷, dor no peito⁸, conjuntivite⁹.

Contra-Indicações de Pulmozyme

Pulmozyme® está contra indicado para pacientes¹⁰ com hipersensibilidade comprovada à dornase alfa e aos componentes do produto.

Ingestão Concomitante com Outras Substâncias de Pulmozyme

Pulmozyme® pode ser empregado, com eficácia e segurança, juntamente com o tratamento
convencional da fibrose cística².

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE¹¹.

Informações Técnicas de Pulmozyme

Descrição de Pulmozyme

Pulmozyme® (dornase alfa), solução para inalação é uma solução estéril, transparente, incolor, altamente purificada, contendo a proteína recombinante humana desoxirribonuclease I (rhDNase),
enzima¹² esta que cliva, seletivamente, o DNA. A proteína é derivada de células¹³ de Ovário¹⁴ de
Hamster Chinês (CHO), que receberam, através de engenharia genética, o DNA codificador da
proteína humana de ocorrência natural, desoxirribonuclease I (rhDNase). O produto é purificado
através de cromatografia de coluna e filtração por fluxo tangencial. A proteína purificada contém
260 aminoácidos com um peso molecular aproximado de 37.000 daltons. A seqüência primária
de aminoácidos é idêntica à da enzima¹² humana de ocorrência natural. Pulmozyme® é
administrado através da inalação de um aerosol produzido por um sistema de nebulização³ de ar
comprimido a jato (vide Experiência Clínica; Posologia e administração). Cada ampola, com uma
única dose de Pulmozyme®, libera 2,5 ml de solução da câmara de nebulização³. A solução
aquosa contém 1,0 mg/ml de dornase alfa, 0,15 mg/ml de cloreto de cálcio diidratado e 8,77
mg/ml de cloreto de sódio. A solução não contém conservante. O pH nominal da solução é de
6,3.

Farmacologia¹⁵ Clínica de Pulmozyme

Geral de Pulmozyme

Em pacientes portadores de fibrose cística² (FC), a retenção das secreções viscosas purulentas¹⁶ nas vias aéreas contribui para a redução da função pulmonar bem como na exacerbação de
infecções¹⁷. A secreção pulmonar purulenta¹⁸ contém concentrações muito elevadas de DNA
extracelular eliminado pelos leucócitos¹⁹ em degeneração²⁰ que se acumulam em resposta à infecção²¹.
O Pulmozyme®, in vitro, hidroliza o DNA existente na expectoração²² dos portadores de FC,
reduzindo a viscoelasticidade do escarro.

Farmacocinética de Pulmozyme

Quando 2,5 mg de Pulmozyme® foram administrados, por inalação, a 18 pacientes portadores
de FC, foram obtidas concentrações médias no escarro de 3 mg/ml de DNase após 15 minutos.
As concentrações médias no escarro declinaram para cerca de 0,6 mg/ml, em média, duas horas
após a inalação. A inalação de até 10 mg de Pulmozyme®, três vezes ao dia, por 4 pacientes
portadores de FC, durante seis dias consecutivos, não resultou em elevação significativa das
concentrações plasmáticas de DNase acima dos níveis endógenos normais. Após a administração
de até 2,5 mg de Pulmozyme®, duas vezes ao dia, durante seis meses, em 321 pacientes
portadores de FC, não foi observada acumulação de DNase no plasma²³.

Experiência Clínica de Pulmozyme

Pulmozyme® foi avaliado em um amplo estudo clínico, randomizado²⁴, controlado com placebo²⁵, conduzido em pacientes portadores de fibrose cística², clinicamente estáveis, com idades a partir
de 5 anos, com capacidade vital forçada²⁶ (CVF) basal maior ou igual a 40% do previsto e
recebendo os tratamentos convencionais para fibrose cística². Os pacientes foram tratados com
placebo²⁵ (325 pacientes) 2,5 mg de Pulmozyme®, uma vez ao dia (322 pacientes) ou 2,5 mg de
Pulmozyme®, duas vezes ao dia (321 pacientes) durante 6 meses, administrado através de um
nebulizador Hudson T Up-draft II acoplado a um compressor de ar Pulmo-Aide. Ambas as
doses de Pulmozyme® produziram reduções significativas, em comparação com o grupo placebo²⁵,
nos pacientes que desenvolveram infecções¹⁷ do trato respiratório requerendo o uso de antibióticos
parenterais. A administração de Pulmozyme® reduziu o risco relativo de adquirir uma infecção²¹ do
trato respiratório, em 27% e 29%, com a dose diária de 2,5 mg, uma vez ao dia, e duas vezes ao
dia, respectivamente (vide Tabela 1). Os dados sugerem que os efeitos do Pulmozyme® nas
infecções¹⁷ do trato respiratório em pacientes mais velhos (> de 21 anos) podem ser menores que
aqueles observados em pacientes mais jovens, podendo a posologia de duas vezes ao dia ser
necessária para os pacientes com mais idade. Pacientes com uma CVF basal > 85% também
podem beneficiar-se com a dose de duas vezes ao dia (vide Tabela 1). A redução do risco de
infecção²¹ respiratória, observada em pacientes tratados com Pulmozyme® não se correlaciona
diretamente com a melhora do VEF1 durante as duas semanas iniciais da terapia. Após 8 dias do
início do tratamento com Pulmozyme®, o VEF1 aumentou em 7,9% nos pacientes que
receberam uma dose ao dia e 9,0% nos que receberam duas doses ao dia em comparação com
os valores basais. O VEF1 médio observado durante o tratamento prolongado aumentou em
5,8% do estado basal no esquema de dosagem de 2,5 mg ao dia e 5,6% do estado basal no
esquema de dosagem de 2,5 mg, duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam placebo²⁵ não
apresentaram modificações médias significativas nas provas de função pulmonar. Para pacientes¹⁰
com idade de 5 anos ou acima, com CVF basal igual ou superior a 40%, a administração de
Pulmozyme® reduziu a incidência²⁷ da ocorrência da primeira infecção²¹ respiratória requerendo
antibióticos parenterais, além de melhorar o VEF1 médio, independentemente da idade e da CVF
basal.

Tabela 1

 Incidência²⁷ da Primeira Infecção²¹ do Trato Respiratório Requerendo Antibioticoterapia
 Intravenosa em um Estudo Controlado
       
    PlaceboN=325N=322         2,5 mg 1 x dia        2,5 mg 2 x dia
                                            N=321
                                   

% de Pacientes Infectados    43%         34%            33%
Risco Relativo (vs. placebo²⁵)            0,73            0,71        
valor p (vs. placebo²⁵)            0,015            0,007
Subgrupo por Idade e
CVF basal Placebo²⁵ (N)     2,5 mg 1 x dia(N)        2,5 mg 2 x dia(N)
Idade 5-20 anos 21 anos
ou acima            42% (201) 44%    25% (199) 48%        28% (184) 39%
                                    (124)         (123)            (137)
CVF Basal 40-85% do Previsto > 85%
do Previsto

                                    54% (194) 27%    41% (201) 21%        44% (203) 14%    
            (131)        (121)             (118)

Outros Estudos de Pulmozyme

Pulmozyme® não beneficiou a função pulmonar com o uso a curto prazo em pacientes com CVF
inferior a 40% do previsto. Estão em andamento estudos para verificar o impacto do uso crônico²⁸
sobre a função pulmonar e o risco de infecção²¹ nesta população. Os estudos clínicos indicaram
que a terapia com Pulmozyme® pode continuar ou ser iniciada na vigência de uma infecção²¹
respiratória reagudizada. Estudos de curto prazo de estabelecimento de dose demonstraram que
doses maiores que 2,5 mg, duas vezes ao dia, não proporcionaram melhora adicional no VEF1.
Pacientes que receberam a medicação em um esquema cíclico (isto é, administração de
Pulmozyme® 10 mg, duas vezes ao dia, durante 14 dias, seguido de um período de 14 dias sem
medicação) apresentaram rápida melhora no VEF1 com o início de cada ciclo e retorno ao
estado basal com cada retirada do Pulmozyme®.

Indicações de Pulmozyme

A administração diária de Pulmozyme®, juntamente com a terapêutica¹ convencional, está indicada no tratamento de pacientes portadores de fibrose cística² para reduzir a freqüência das
infecções¹⁷ respiratórias requerendo antibioticoterapia intravenosa e melhorar a função respiratória.

Contra-Indicações de Pulmozyme

Pulmozyme® é contra-indicado para pacientes¹⁰ com hipersensibilidade comprovada à dornase
alfa, produtos originários de células¹³ de ovário¹⁴ de hamster chinês ou aos componentes do produto.

Advertências de Pulmozyme

Nenhuma

Precauções de Pulmozyme

Gerais

Pulmozyme® deve ser utilizado juntamente com a terapêutica¹ convencional para Fibrose Cística².

Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Prejuízo da Fertilidade

Carcinogenicidade: Está em andamento um estudo de dois anos sobre a toxicidade²⁹ da inalação
de Pulmozyme® em ratos para avaliar o potencial oncogenético.

Mutagenicidade: Provas de Ames utilizando seis diferentes cepas³⁰ de bactérias de teste (4 de S.
typhimurium e 2 de E. coli) em concentrações de até 5.000 mg/placa³¹, um ensaio citogenético
utilizando linfócitos humanos de sangue³² periférico em concentrações de até 2.000 mg/placa³¹ e um
ensaio de linfoma³³ de camundongos, em concentrações de até 1.000 mg/placa³¹, com e sem
ativação metabólica, não revelaram quaisquer evidências de potencial mutagênico. Pulmozyme®
foi submetido a um ensaio de micronúcleo (in vivo) para aferir seu potencial para produzir danos
cromossômicos em células¹³ de medula óssea³⁴ de camundongos após um dose intravenosa em bolo
de 10 mg/kg durante dois dias consecutivos. Não foi observada nenhuma evidência de dano
cromossômico.

Prejuízo da Fertilidade: Em estudos conduzidos em ratos medicados com até 10 mg/kg/dia,
dose essa representando uma exposição sistêmica 600 vezes maior que a dose recomendada
para seres humanos, a fertilidade e o desempenho reprodutivo, em animais de ambos os sexos
não foi afetada.

Uso Durante a Gravidez³⁵ de Pulmozyme

Estudos reprodutivos foram conduzidos em coelhos e ratos com doses de até 10 mg/kg/dia, dose que representa uma exposição sistêmica 600 vezes maior que a esperada após a dose
recomendada para seres humanos. Esses estudos não revelaram quaisquer evidências de prejuízo
sobre a fertilidade, dano ao feto³⁶ ou de efeitos sobre o desenvolvimento atribuídos ao
Pulmozyme®. Contudo, não existem estudos adequados e bem controlados em gestantes. Como
os estudos reprodutivos em animais nem sempre são preditivos da resposta em seres humanos,
este medicamento somente deve ser empregado durante a gravidez³⁵ quando for absolutamente
necessário.

Uso Durante a Lactação³⁷ de Pulmozyme

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitas drogas são
excretadas no leite humano, a administração de Pulmozyme® a mulheres lactantes³⁸, não é
recomendada.

Uso pediátrico

Não foi estabelecida a segurança e eficácia em crianças com menos de 5 anos de idade.

Interações Medicamentosas de Pulmozyme

Estudos clínicos indicaram que o Pulmozyme® pode ser empregado, com eficácia e segurança, juntamente com o tratamento convencional da fibrose cística², incluindo antibióticos,
broncodilatadores³⁹, suplementação⁴⁰ com enzimas e vitaminas pelas vias oral, inalatória ou
parenteral, corticosteróides inalatórios e sistêmicos⁴¹ e analgésicos⁴². Não foram realizados estudos
formais de interação medicamentosa.

Reações Adversas de Pulmozyme

Os pacientes foram expostos ao Pulmozyme® durante até 12 meses em estudos clínicos. Em um
amplo estudo clínico randomizado²⁴, controlado com placebo²⁵, no qual 600 pacientes receberam
Pulmozyme® na dose de 2,5 mg, uma a duas vezes ao dia, durante seis meses, a maioria dos
eventos adversos não foram mais comuns com o Pulmozyme® do que com o placebo²⁵ e
provavelmente representaram as seqüelas da patologia⁴³ pulmonar de base. Na maioria dos casos,
em que os eventos estavam aumentados em pacientes tratados com rhDNase, eles foram,
geralmente, de natureza leve e transitória, não requerendo alterações de dosagem. Poucos
pacientes experimentaram eventos adversos que resultassem em descontinuação permanente do
Pulmozyme®, sendo o índice de descontinuação similar para o placebo²⁵ (2%) e para
Pulmozyme® (3%).

Os eventos mais freqüentes em pacientes tratados com Pulmozyme® em relação àqueles tratados
com placebo²⁵ estão relacionados na Tabela 2.

                                 Tabela 2

Eventos Adversos Relatados em um Estudo Controlado
      Evento Adverso1xdia  Placebo²⁵ Pulmozyme®  Pulmozyme® 2xdia
            N=325    N=322         N=321

 RouquidãoFaringiteLaringiteRash
 cutâneoDor torácicaConjuntivite
                                      7% 33%    12% 36% 3%       16% 40% 4%
                                    1% 7%    10% 18% 4%    12% 21% 5%
                                   16% 2%
                                         

                                                       EVENTOS OBSERVADOS COM ÍNDICES SIMILARES EM PACIENTES
                             TRATADOS COM

                     PULMOZYME® E COM PLACEBO²⁵

 O organismo como um todo
 Aparelho Digestivo⁴⁴
                               Dor abdominal, astenia⁴⁵, febre⁴⁶, síndrome⁴⁷ gripal, mal
                               estar, sepseObstrução intestinal, patologia⁴³ da vesícula⁴⁸
                               biliar, patologia⁴³ hepática⁴⁹, patologia⁴³ pancreática
 Sistema Metabólico-Nutricional
 Aparelho Respiratório⁵⁰
                               Diabetes Mellitus⁵¹, hipóxia⁵², perda de pesoApnéia,
                               bronquiectasia⁵³, bronquite, alterações das características
                               do esputo, aumento da tosse, dispnéia⁵⁴, hemoptise⁵⁵,
                               redução da função pulmonar, pólipos⁵⁶ nasais,
                               pneumonia⁵⁷, pneumotórax⁵⁸, rinite⁵⁹, sinusite⁶⁰, aumento do
                               volume do escarro, sibilos.

Os índices de mortalidade⁶¹ observados nos estudos controlados foram similares para o placebo²⁵
(1%) e para Pulmozyme® (1%). As causas das mortes foram consistentes com a evolução da
fibrose cística² e incluíram apnéia⁶², parada cardíaca, seqüestro cardiopulmonar, cor pulmonale,
insuficiência cardíaca⁶³, hemoptise⁵⁵ maciça, pneumonia⁵⁷, pneumotórax⁵⁸ e insuficiência respiratória⁶⁴.

Reações Alérgicas de Pulmozyme

Não foram relatadas reações alérgicas sérias ou anafilaxia⁶⁵ atribuídas à administração de Pulmozyme®. Erupções cutâneas⁶⁶ e urticária⁶⁷ foram observadas raramente, tendo sido de natureza
leve e transitória. Dentre todos os estudos conduzidos até o momento, uma pequena percentagem
(média de 2-4%) dos pacientes tratados com Pulmozyme® desenvolveram anticorpos⁶⁸ contra
Pulmozyme®. Nenhum desenvolveu anafilaxia⁶⁵, sendo desconhecida a significância clínica dos
anticorpos⁶⁸ séricos contra o Pulmozyme®.

Posologia e Administração de Pulmozyme

A dose recomendada para a maioria dos pacientes portadores de fibrose cística² é de uma ampola
com dose unitária de 2,5 mg, uma vez ao dia, utilizando o nebulizador recomendado. Alguns
pacientes podem beneficiar-se com a administração duas vezes ao dia (vide Experiência Clínica,
Tabela 1). Os estudos clínicos foram conduzidos com os seguintes nebulizadores e compressores:
nebulizador a jato descartável Hudson T Up-draft II e nebulizador a jato descartável Marquest
Acom II, juntamente com o compressor Pulmo-Aide e o nebulizador reutilizável PARI LC a jato
juntamente com o compressor PARI PRONEB. A segurança e a eficácia foram demonstradas
somente com o uso dos sistemas de nebulização³ recomendados. Não existem, até o momento,
dados clínicos que dêem suporte à eficácia e segurança da administração de Pulmozyme® com
outros sistemas nebulizadores. O paciente deve seguir as instruções do fabricante sobre o uso e a
manutenção do equipamento. Pulmozyme® não deve ser diluído ou misturado a outros
medicamentos no nebulizador. A mistura de Pulmozyme® a outros medicamentos pode
determinar alterações físico-químicas e/ou funcionais adversas no Pulmozyme® ou no composto
adicionado.

Superdosagem de Pulmozyme

Estudos inalatórios de dose única conduzidos em ratos e macacos com doses até 180 vezes
maiores que aquelas empregadas rotineiramente em estudos clínicos foram bem toleradas. A
administração oral de doses únicas de Pulmozyme® de até 200 mg/kg também foram bem
toleradas em ratos. Pacientes portadores de fibrose cística² receberam até 20 mg, duas vezes ao
dia, durante até 6 dias, e 10 mg, duas vezes ao dia, intermitentemente (2 semanas com e 2
semanas sem medicação) durante 168 dias. Essas doses foram bem toleradas.