

FLUDARA
SCHERING
fludara®
Fosfato de fludarabina
Uso adulto
Composição da Fludara
Cada frasco-ampola de FLUDARA® contém 50 mg de fosfato de fludarabina (equivalente a 39,05 mg de fludarabina), manitol e hidróxido de sódio (manutenção do pH).
Farmacologia1 Clínica da Fludara
Ação farmacológica: FLUDARA contém fosfato de fludarabina, um nucleotídeo fluorado análogo ao agente antiviral vidarabina , 9-b-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que é relativamente resistente à desaminação nação por adenosina desaminase. O fosfato de fluodarabina é rapidamente desfosforilado a 2-fluoro-ara-A, o qual é captado pelas células2 e então fosforilado intracelularmente por desoxicitidina quinase ao trifosfato ativo, 2-fluoro-ara-ATP3. Este metabólito4 mostrou inibir ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA liga-se, inibindo assim a síntese de DNA. Além disso, ocorre inibição parcial da RNA polimerase II e conseqüente redução na síntese de proteína. Embora o mecanismo de ação de 2-fluoro-ara-ATP3 não esteja completamente esclarecido, assume-se que efeitos na síntese de DNA, RNA e proteína contribuem para a inibição do crescimento celular, sendo a inibição da síntese de DNA o fator dominante.
Farmacocinética da Fludara
Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) no plasma5 e urina6: A farmacocinética de fludarabina tem sido estudada após administração intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP) em injeção7 rápida em bolo, em infusão de curta duração e infusão contínua. O 2F-ara-AMP é um pró-fármaco8 de fludarabina, solúvel em água, que é desfosforilado, rápida e completamente, ao nucleosídeo 2F-ara-A. Após infusão de 25mg de 2F-ara-AMP por m2 em pacientes com LLC, durante 30 minutos, o 2F-ara-A alcançou concentrações plasmáticas máximas de 3,5± 1,2 nmol/ml, imediatamente após o término da infusão. A seguir, os níveis plasmáticos diminuíram seguindo uma cinética9 de disposição trifásica com a meia-vida inicial de cerca de 5 mm, a intermediária de 1-21, e a terminal de l0 a 30h, aproximadamente. As meias-vidas terminais mostraram a tendência de ser maiores com o uso de métodos analíticos mais sensíveis que permitem determinar concentrações plasmáticas até 72 h. A depuração plasmática total (CL) e o volume de distribuição (VD) mostraram variações consideráveis entre pacientes e estudos, com valores de Cl entre 70 e 160 ml/min/m2 e volumes de distribuição entre 62 l/ m2 (VDg) e 150 l/m2 (VDss), aproximadamente. Os níveis plasmáticos de 2F-ara-A e as áreas sob a curva de tempo versus nível plasmático aumentaram linearmente com a dose; as meias-vidas, a depuração plasmática aos volumes de distribuição foram independentes da dose, o que indica um comportamento linear. A eliminação de 2F-ara-A ocorre predominantemente por excreção renal10. Aproximadamente 60% da injeção7 em bolo foram excretados na urina6 nas 24 h após a administração Estudos de balanço de massa em animais de laboratório com3H-2F-ara-AMP, mostraram recuperação completa das substâncias marcadas radiativamente na urina6. Outro metabólito4, 2F-ara-hipoxantina, que representa o metabólito4 principal no cão, não foi detectado em seres humanos. Pacientes com restrição da função renal10 mostraram uma redução da depuração corporal total, o que indica uma necessidade de redução da dose em tais casos. Farmacocinética celular de fosfato de fluderabina. O 2F-ara-A é transportado ativamente para dentro das células2 leucêmicas, onde é fosforilado novamente, formando o monofosfato, e subseqüentemente, o di e o trifosfato. O trifosfato, 2F-ara-ATP3, é o principal metabólito4 intracelular da fludarabina ao único conhecido com atividade citotóxica. Os níveis máximos de 2F-ara-ATP3 em linfócitos leucêmicos de pacientes com LLC foram observados em um tempo médio de 4 horas e exibiram variação considerável, com média da concentração máxima de aproximadamente 20mM. Os níveis de 2F-ara-ATP3 em células2 leucêmicas foram sempre consideravelmente maiores que os níveis máximos de 2F-ara-A no plasma5, indicando acúmulo nos sítios-alvo. A eliminação de 2F-ara-ATP3 das células2-alvo com LLC apresentou igualmente uma dispersão considerável, com meia-vida de aproximadamente 23 horas.
Indicações da Fludara
FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia11 linfocitica crônica das células2 B (LLC) que não tenham respondido, ou cuja doença tenha progredido, durante ou após pelo menos um tratamento padrão contendo um agente alquilante.
Contra-Indicações da Fludara
FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é contra-indicado a pacientes que apresentem hipersensibilidade ao fosfato de fludarabina ou aos seus demais componentes, e pacientes com distúrbio renal10 com depuração de creatinina12 menor que 30ml/min. FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é contra-indicado durante os períodos de gestação a lactação13.
Precauções da Fludara
Quando utilizado em altas doses, nos estudos de seleção de dose em pacientes com leucemia11 aguda, FLUDARA® (fosfato de fludarabina) foram associado a efeitos neurológicos graves, incluindo cegueira, coma14 e morte. Esta toxicidade15 grave para o sistema nervoso central16 ocorreu em 36% dos pacientes tratados com doses aproximadamente 4 vezes maiores (96mg/m2/dia por 5-7 dias) que a dose recomendada para tratamento de LLC. Toxicidade15 grave similar para o sistema nervoso central16 tem sido relatada raramente (menor que o, 2%) em pacientes tratados com doses na faixa recomendada para LLC. Os pacientes devem ser observados rigorosamente quanto a sinais17 de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso18. O efeito de administração crônica de FLUDARA® (fosfato de fludarabina) no sistema nervoso central16 é desconhecido. Entretanto, pacientes têm recebido a dose recomendada por até 15 ciclos de terapia. Supressão grave de medula óssea19, especialmente anemia20, trombocitopenia21 e neutropenia22, têm sido relatadas em pacientes tratados com FLUDARA® (fosfato de fludarabina). Em um estudo de Fase l em pacientes com tumor23 sólido, o tempo médio para contagem mais baixa foi de 13 dias (3-25 dias) para granulócitos24 e l6 dias (2-32 dias) para plaquetas25. A maioria dos pacientes apresentava comprometimento dos valores básicos hematológicos como resultado da doença, ou como resultado de terapia mielossupressora prévia. Pode haver mielossupressão cumulativa. Embora a mielossupressão induzida por quimioterapia26 seja geralmente reversivel, a administração de fosfato de fludarabina requer cuidadoso controle hematológico. FLUDARA® (fosfato de fludarabina) é um potente agente antineoplásico com efeitos secundários tóxicos potencialmente significativos. Pacientes recebendo terapia devem ser observados rigorosamente quanto a sinais17 de toxicidade15 hematológica e não-hematológica. Recomenda-se avaliação periódica de contagem sanguínea periférica para detectar o desenvolvimento de anemia20, neutropenia22 e trombocitopenia21. A reação-enxerto27 contra hospedeiro associada à transfusão28 tem sido raramente observada após transfusão28 de sangue29 não irradiado em pacientes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Portanto, em pacientes que necessitem de transfusão28, e estejam sendo ou tenham sido tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina), deve-se levar em consideração o uso de produtos sangüíneos irradiados. Síndrome30 tumoral lítica associada ao tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) tem sido relatada em pacientes com LLC com massa tumoral extensa. Uma vez que FLUDARA (fosfato de fludarabina) pode induzir uma resposta já na primeira semana de tratamento, devem ser tomadas precauções naqueles pacientes com risco de desenvolvimento desta complicação. Após um ou mais ciclos de tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina), e independentemente da existência ou não de antecedentes de anemia hemolítica31 auto-imune ou do resultado de teste de Coombs, tem sido descrito o aparecimento de casos de anemia hemolítica31 auto-imune que têm colocado a vida do paciente em risco, com ocorrência fatal em certos casos. A maioria destes pacientes expostos novamente ao tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) voltaram a apresentar o quadro hemolítico. Portanto, os paciente sem tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância com relação a possível aparecimento de hemólise32. A depuração corporal total de 2-fluoro-ara-A mostra uma correlação com a depuração de creatinina12, indicando a importância da via de excreção renal10 para a eliminação do composto. Até agora não existem dados clínicos disponíveis de pacientes com comprometimento de função renal10 (depuração de creatinina12 abaixo de 70 ml/min). Portanto, se existe suspeita clínica de distúrbio renal10, ou em pacientes com idade acima de 70 anos, a depuração de creatinina12 deve ser monitorada. Se a depuração de creatinina12 está entre 30 e 70 ml/min, a dose deve ser reduzida em até 50% e controle hematológico rigoroso deve ser usado para avaliar toxicidade15. Tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina) é contra-indicado se a depuração de creatinina12 for menor que 30 ml/min. Uma vez que existem dados limitados para uso de FLUDARA (fosfato de fludarabina, em pacientes idosos (> 75 anos), deve-se administrar o produto com cautela nestes pacientes. Mulheres em idade fértil ou homens devem adotar medidas contraceptivas rigorosas e eficazes, durante e pelo menos por 6 meses após o término do tratamento. Durante e após tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina), deve-se evitar o emprego de vacina33 com organismos vivos. Gestação e lactação13: Não existe qualquer experiência com o uso de FLUDARA (fosfato de fludarabina) durante a gestação. Estudos de embriotoxicidade em animais demostraram um potencial embriotóxico e (ou) teratogênico34 apresentando risco relevante para humanos na dose terapêutica35 preconizada36. FLUDARA (fosfato de fludarabina) não deve ser utilizado durante a gestação. Mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar gestação e informar imediatamente ao seu médico caso ocorra. Não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Assim, o aleitamento deve ser interrompido durante a terapia com FLUDARA (fosfato de fludarabina).
Interações Medicamentosas da Fludara
Em uma investigação clínica usando FLUDAR A (fosfato da fludarabina) em combinação com pentostatina (desoxicoformicina) para o tratamentode leucemia11 linfocítica crônica refratária (LLC), houve uma incidência37 inaceitavelmente alta de toxicidade15 pulmonar fatal. Portanto, o uso de FLUDARA (fosfato de fludarabina) em combinação com pantostatina não é recomendável. Dipiridamol e outros inibidores de captação de adenosina podem reduzir a eficácia terapêutica35 de FLUDARA (fosfato de fludarabina).
Reações Adversas da Fludara
As reações adversas mais comuns incluem mielossupressão (neutropenia22, trombocitopenia21 a anemia20), febre38, calafrios39 a infecção40. Outros eventos freqüentemente relatados incluem mal-estar, fadiga41, anorexia42, náuseas43, vômito44 e astenia45. Infecções46 oportunistas graves têm ocorrido em pacientes com leucemia11 linfocítica tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Casos fatais têm sido relatados como uma conseqüência de reações adversas graves. As reações adversas mais freqüentemente relatadas e aquelas que estão mais claramente relacionadas à droga vêm específicadas a seguir de acordo com os diversos sistemas. Sistema hematopoiético. Eventos hematológicos (neutropenia22, trobocitopenia e anamia) têm sido descritos na maioria dos pacientes com LLC tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Mielossupressão pode ser grave acumulativa. Anemia hemolítica31 clinicamente significativa raramente tem sido relatada em pacientes recebendo FLUDARA (fosfato da fludarabina). Sistema metabólico: Síndrome30 tumoral lítica tem sido relatada em pacientes com LLC tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Esta complicação pode incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcamia, acidose metabólica47, hipercalemia48, hematúria49, cristalúria de urato e insuficiência renal50 aguda. O início desta síndrome30 pode ser prenunciado por dor nos flancos51 e hematúria49. Alterações de enzimas hepáticas52 e pancreáticas são possiveis. Sistema nervoso18: Em casos raros, ocorreram astenia45, agitaçâo,confusão e distúrbios visuais em pacientes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Neuropatia periférica53 e coma14 têm sido observados. Sistema pulmonar: Pneumonia54 tem ocorrido em associação a tratamento com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Reações de hipersensibilidade pulmonar a FLUDARA (fosfato de fludarabina) caracterizadas por dispnéia55, tossee infiltrado pulmonar interstidal têm sido observadas. Sistema gastrintestinal: Distúrbios gastrintestinais tais como náusea56 e vômito44, anorexia42, diarréia57, estomatite58 e sangramento gastrintestinal têm sido relatados em paciantes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Sistema cardiovascular59: Edema60 tem sido freqüentemente relatado. Sistema geniturinário. Casos raros de cistite61 hemorrágica62 têm sido relatados em pacientes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Pele63: Erupções cutâneas64 têm sido relatadas em paciantes tratados com FLUDARA (fosfato de fludarabina). Em casos extramamente raros pode desenvolver-se necrólise epidérmica tóxica65 (doença de Lyell).
Posologia da Fludara
FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser administrado em ambiente hospitalar, sob a supervisão de médico habilitado e experiente no uso de terapia antineoplásica. FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser administrado exclusivamente por via intravenosa. Embora não tenha sido relatado nenhum caso no qual a administração paravascular de FLUDARA (fosfato de fludarabina) tenha ocasionado reações adversas locais graves, deve-se evitar a administração paravascular não-intencional deste produto. Adultos: A dose recomendada é de 25 mg/m2 de área corporal administrados diariamente, por 5 dias consecutivos, a cada 28 dias, por via intravenosa. O produto deve ser reconstituído pela adição de 2 ml de água para injeção7. Cada 1 ml da solução resultante contém 25 mg de fosfato da fludarabina. A dose necessária (calculada baseando-se na área corporal do paciente) deve ser retirada com auxílio de uma seringa66. Para injeção7 intravenosa em bolo, esta dose deve ser posteriormente diluída em 10 ml de solução de cloreto de sódio 0,9%. Alternativamente, a dose necessária retirada com auxílio de uma saringa pode ser diluída em 100 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% e infundida por aproximadamente 30 minutos. A duração ótima do tratamento ainda não está claramente estabelecida. Recomenda-se a administração de FLUDARA (fosfato de fludarabina) até obtenção da resposta máxima (geralmente 6 ciclos) e, a seguir, a interrupção do uso do produto. Crianças: A segurança e a eficácia de FLUDARA (fosfato de fludarabina) em crianças ainda não foram estabelecidas.
Orientações Gerais de Uso e Manuseio da Fludara
FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser preparado para uso parenteral por adição, em condições assépticas, de água estéril para injeção7. Quando reconstituído com 2 ml de água estéril para injeção7, o liofilizado67 deve dissolver-se completamente, no máximo, em 15 segundos. Cada 1 ml da solução resultante contém 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sódio para ajuste do pH a 7,7. A faixa de pH para o produto final é 7,2 - 8,2. Em estudos clínicos, o produto tem sido diluído em l00 ou 125 m1 de solução de cloreto de sódio 0,9%. Após reconstituíção, FLUDARA (fosfato de fludarabina) deve ser utilizado no prazo máximo de 8 horas. Neste período deve ser mantido em temperatura abaixo de 30ºC. Deve-se assegurar a esterilidade68 da solução reconstituída. FLUDARA (fosfato de fludarabina) não contém qualquer preservativo antimicrobiano. FLUDARA (fosfato de fludarabina) não deve ser manuseado por gestantes (enfermagem, etc.). Devem ser adotados os procedimentose medidas pertinentes para adequado manuseio e eliminação, observando-se as diretrizes empregadas para medicamentos citotóxicos69. Qualquer porção derramada ou não-utilizada pode ser eliminada por incineração. Deve-se ter cautela no manuseio e preparação da solução de FLUDARA (fosfato de fludarabina). O uso de luvas de látex e óculos de segurança é recomendado para se evitar exposição em caso de quebra do frasco ou outra condição acidental. Se a solução entrar em contato com a pele63 ou mucosas70, a área deve ser lavada cuidadosamente com água e sabão. No caso de contato com os olhos71, enxaguá-los cuidadosamente com bastante água. Exposição por inalação deve ser evitada.
Superdosagem da Fludara
Altas doses de FLUDARA (fosfato de fludarabina) têm sido associadas à toxicidade15 irreversível do sistema nervoso central16 caracterizada por cegueira, coma14 e morte tardias. Altas doses também são associadas a trombocitopenia21 e neutropenia22 graves como consequência de supressão da medula óssea19. Não se conhece qualquer antídoto72 específico para superdosagem de FLUDARA (fosfato de fludarabina). O tratamento consiste em interrupção da droga e terapia de suporte.
Apresentação - Cartucho com 5 frascos-ampola.
FLUDARA - Laboratório
SCHERING
Rua Cancioneiro de Évora, 255/339/383
São Paulo/SP
- CEP: 04708-010
Tel: 0800-7021241
Site: http://www.schering.com.br/
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