AGENERASE

GlaxoSmithKline

Atualizado em 03/06/2015

AGENERASE®
Amprenavir

Forma Farmacêutica e Apresentações de Agenerase

Agenerase Cápsulas 50 mg - Frasco plástico opaco com 480 cápsulas gelatinosasAgenerase Cápsulas 150 mg - Frasco plástico opaco com 240 cápsulas gelatinosas
Agenerase Solução Oral - Frasco plástico opaco com 240 ml

Composição de Agenerase

Cada cápsula de Agenerase 50 mg contém:
Amprenavir....................50 mg
Excipientes: succinato de d-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400 e propilenoglicol. Constituintes da cápsula: gelatina, glicerol, solução d-sorbitol1 e sorbitanas, dióxido de titânio e tinta de impressão vermelha


Cada cápsula de Agenerase 150 mg contém:
Amprenavir....................150 mg
Excipientes: succinato de d-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400 e propilenoglicol. Constituintes da cápsula: gelatina, glicerol, solução d-sorbitol1 e sorbitanas, dióxido de titânio e tinta de impressão vermelha.


Cada ml de Agenerase Solução Oral contém:
Amprenavir....................15 mg
Excipientes: succinato de d-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400,  propilenoglicol, acesulfame potássico, sacarina2 sódica, cloreto de sódio, aroma artificial de uva, aroma natural de menta, mentol, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, água purificada.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Informações ao Paciente de Agenerase

Ação esperada do medicamento: Agenerase® está indicado para o tratamento de pacientes infectados com o Vírus3 da Imunodeficiência4 Humana (HIV5), em associação com outros agentes anti-retrovirais, em adultos e crianças.

Cuidados de armazenamento: Mantenha o medicamento na embalagem original, em local fresco. As cápsulas devem conservadas abaixo de 30°C, e a solução oral abaixo de 25 °C. Mantenha o frasco bem fechado após a sua abertura.

Prazo de validade: O prazo de validade é de 18 meses para cápsulas e 12 meses para a solução oral, contados a partir da data de fabricação (vide cartucho). Não utilize medicamentos fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.

Gravidez6 e lactação7: Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez6 na vigência do tratamento ou após o seu término. Este medicamento só deve ser usado durante a  gravidez6 se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto8. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem ao seio9.

Cuidados de administração: Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses, e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas: Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como diarréia10, vômito11, flatulência, irritações na pele12, dor de cabeça13 e cansaço.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante de outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando, antes ou durante o tratamento.

Contra-indicações: O uso de Agenerase® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Habilidade de dirigir e operar máquinas: Não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na habilidade de dirigir e operar máquinas.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE14.

Atenção: O tratamento com Agenerase® não previne o risco de transmissão do HIV5 pelo contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem continuar sendo tomadas.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- MODO DE AÇÃO
O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídico da protease do HIV5. Ele bloqueia a habilidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias na replicação viral. Os inibidores da protease15 exibem maior potência contra o HIV5 in vitro, que os análogos de nucleosídeos atualmente disponíveis que agem sobre a transcriptase reversa do HIV5.

O amprenavir é um inibidor altamente seletivo e potente da replicação do HIV5-1 e do HIV5-2, que demonstrou sinergismo, in vitro, quando em associação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina e abacavir e com o  inibidor da protease16, saquinavir. Demonstrou ser aditivo em associação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.

Isolados de HIV5 resistentes ao amprenavir foram selecionados in vitro. Sob tais condições, foram necessárias, no mínimo, três mutações nos aminoácidos nas posições 46, 47 e 50 da protease do HIV5 para produzir uma cepa17 com um aumento maior que 10 vezes na CI50. A mutação18 chave I50V, associada com a resistência ao amprenavir, não foi observada como uma variante natural ou em pacientes previamente tratados com inibidores da protease15. Foi observada pouca resistência cruzada entre variantes selecionadas resistentes ao amprenavir e outros inibidores da protease15, sugerindo um potencial para a terapêutica19 de resgate com inibidor da protease16. Outras mutações associadas com resistência ao amprenavir (I54V e I84V) foram raramente selecionadas durante o tratamento com amprenavir.

Na prática clínica, o perfil de resistência observado com amprenavir é diferente do observado com outros inibidores da protease15. In vitro, isolados resistentes ao amprenavir são altamente suscetíveis ao indinavir, saquinavir e nelfinavir mas mostram suscetibilidade reduzida ao ritonavir. De 55 isolados clínicos com mutação18 conferindo resistência aos inibidores da protease15, in vivo, 55% foram sensíveis ao amprenavir.

A resistência cruzada entre o amprenavir e os inibidores da transcriptase reversa não deve ocorrer, uma vez que as enzimas-alvo são diferentes.


Estudos Clínicos

Foi demonstrado que a associação do
Agenerase® com outros agentes anti-retrovirais, incluindo análogos de nucleosídeo, não-análogos de nucleosídeo e inibidores da protease15, é eficaz no tratamento de adultos infectados pelo HIV5. Nos estudos clínicos com pacientes sem tratamento anterior, a eficácia do Agenerase® em associação com zidovudina e lamivudina foi superior a esta associação isolada. Efeitos antivirais similares àqueles observados em adultos, foram também observados em crianças. A eficácia do Agenerase® foi demonstrada durante todo o espectro da infecção20 pelo HIV5 incluindo estágios iniciais e avançados da doença, tanto em pacientes sem tratamento anterior quanto em pacientes com tratamento prévio com anti-retrovirais.


- PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção: Após a administração oral, o amprenavir é bem e rapidamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é desconhecida devido à falta de uma formulação intravenosa aceitável para uso humano, mas estima-se ser de aproximadamente 90%. Após a administração oral, o tempo médio (tmax) para a concentração sérica máxima de amprenavir  é de 1 a 2 horas para as cápsulas e de aproximadamente 0,75 horas para a solução oral. Um segundo pico é observado após 10 a 12 horas e pode representar uma absorção tardia ou uma recirculação entero-hepática21.

Em doses terapêuticas (1200 mg, duas vezes ao dia) a Cmax média no "steady state" do amprenavir cápsulas é 5,36 (0,92 - 9,81) mg/mL e a Cmin é 0,28 (0,12 - 0,51) mg/mL. A AUC média durante um intervalo de administração de 12 horas é 18,46 (3,02 - 32,95) mg.h/ml. Foi demonstrado que as cápsulas de 50 mg e 150 mg são bioequivalentes. A solução oral em doses equivalentes é menos biodisponível se comparada às cápsulas, com uma AUC e Cmax aproximadamente 14% e 19% mais baixas, respectivamente. A significância clínica desta diferença provavelmente é mínima.

A administração de amprenavir com alimento tem um efeito modesto na concentração plasmática total (AUC), reduzindo a AUC do amprenavir entre 14 - 25% e reduzindo a Cmax em aproximadamente 33%. Este fato não é considerado clinicamente significante e,  portanto, o Agenerase® pode ser administrado com ou sem alimento.

Distribuição: O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 L/kg considerando um peso corporal de 70 kg) sugerindo um amplo volume de distribuição, com livre penetração de amprenavir nos tecidos além da circulação22 sistêmica. A concentração de amprenavir no líquor23 é menor que 1% da concentração plasmática.

Aproximadamente 90% do amprenavir está ligado às proteínas24 plasmáticas. Ele liga-se principalmente à glicoproteína alfa1 ácida (GAA) mas também à albumina25. Foi demonstrado que as concentrações de GAA diminuem durante o tratamento anti-retroviral. Esta alteração diminuirá a concentração total do fármaco26 no plasma27, no entanto, a concentração de amprenavir livre , que é a porção ativa, provavelmente não se alterará.

Geralmente não são observadas interações clinicamente significantes relacionadas ao deslocamento envolvendo fármacos principalmente ligados à GAA. Assim, interações medicamentosas com amprenavir devido ao deslocamento da ligação à proteína são altamente improváveis.

Metabolismo28: O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado29 com menos de 3% de fármaco26 excretado inalterado pela urina30. A via metabólica primária é a via da enzima31 CYP3A4 do citocromo P450. Amprenavir é um substrato da CYP3A4 e a inibe. Desta forma, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser usados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver Contra-indicações e Interações Medicamentosas).

Eliminação: A meia-vida de eliminação plasmática do amprenavir varia de 7,1 a 10,6 horas. Após doses orais múltiplas de amprenavir de 1200 mg, duas vezes ao dia, não há acúmulo significativo do fármaco26. A via de eliminação primária do amprenavir é através do metabolismo28 hepático com menos de 3% do fármaco26 sendo excretado inalterado pela urina30. Os metabólitos32 e o amprenavir inalterado constituem-se em aproximadamente 14% da dose do amprenavir eliminada pela urina30 e 75% da dose eliminada nas fezes.

Populações Especiais:

Crianças:  A farmacocinética em crianças é similar à dos adultos. Doses de 20 mg/kg, duas vezes ao dia, e 15 mg/kg, três vezes ao dia, de Agenerase® produziram concentrações plasmáticas similares quando comparadas àquelas obtidas com 1200 mg, duas vezes ao dia, em adultos.

Idosos: A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos. Ao se tratar de pacientes idosos deve-se considerar  a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros tratamentos.

Insuficiência Renal33: Pacientes com insuficiência renal33 não foram estudados especificamente . Menos que 3% da dose terapêutica19 de amprenavir é excretada inalterada na urina30. O efeito da insuficiência renal33 na eliminação do amprenavir deve ser mínimo, e portanto, não é necessário nenhum ajuste na dose inicial.

Insuficiência Hepática34: A farmacocinética do amprenavir é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática34 de intensidade moderada a grave. A AUC aumentou em 3 vezes em pacientes com insuficiência35 moderada e em 4 vezes em pacientes com insuficiência hepática34 grave. O clearance também diminuiu de forma equivalente à alteração da  AUC. A dose deve ser, portanto, reduzida nesses pacientes (Ver Posologia).                                                                


-
DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Estudos de carcinogenicidade  a longo prazo com amprenavir, em ratos e camundongos, estão em andamento. O amprenavir não demonstrou ser mutagênico ou genotóxico em testes in vitro e in vivo, incluindo mutação18 reversa bacteriana (Ames), linfoma36 em camundongos, micronúcleo em ratos e aberrações cromossômicas em linfócitos humanos.

Em animais adultos, o amprenavir foi geralmente bem tolerado. Os achados clinicamente relevantes foram restritos ao fígado29. A toxicidade37 hepática21 consistiu no aumento de enzimas hepáticas38, peso do fígado29 e achados microscópicos39 incluindo necrose40 de hepatócitos. Esta toxicidade37 hepática21 pode ser monitorizada e detectada em uso clínico com medidas da TGO, TPG  e  da atividade da fosfatase alcalina41. Entretanto, não tem  sido observada toxicidade37 hepática21 significativa em pacientes tratados durante os estudos clínicos, tanto durante a administração de Agenerase® como após sua interrupção.

Estudos da toxicidade37 em animais jovens tratados a partir de 4 dias de idade resultaram em alto índice de mortalidade42 tanto no grupo controle quanto no grupo que recebeu amprenavir. Estes resultados mostram que animais jovens não apresentam as vias metabólicas completamente desenvolvidas e não podem metabolizar ou excretar amprenavir ou alguns componentes da formulação. Em estudos clínicos, o Agenerase® foi administrado em crianças a partir de 4 anos de idade e mostrou ser bem tolerado. A segurança e a eficácia do Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade ainda não foram estabelecidas.


Indicações Terapêuticas de Agenerase


O Agenerase® está indicado para o tratamento de pacientes infectados com o Vírus3 da Imunodeficiência4 Humana (HIV5), em associação com outros agentes anti-retrovirais, em adultos e crianças.


Contra - Indicações de Agenerase

O uso de Agenerase® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

O uso de terfenadina, cisaprida ou astemizol são contra-indicados em pacientes sob tratamento com Agenerase®. A administração concomitante pode resultar em inibição competitiva do metabolismo28 desses produtos, levando a arritmias43 cardíacas graves com risco de vida.

É contra-indicada a administração concomitante de rifampicina a pacientes em tratamento com Agenerase®, uma vez que ela reduz aproximadamente em 82% a concentração plasmática de amprenavir.

Precauções e Advertências de Agenerase


O amprenavir, assim como os outros inibidores da protease15 do HIV5, é um inibidor da enzima31 CYP3A4 do citocromo P450. O Agenerase® não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que sejam substratos da CYP3A4. Há também outros agentes que podem resultar em interações medicamentosas graves e/ou com risco de vida, por isso aconselha-se cuidado sempre que o Agenerase® for  administrado concomitantemente com medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 (Ver Interações Medicamentosas).

Devido ao potencial de interações metabólicas com o amprenavir, a eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida. Por isso, métodos de contracepção44 de barreira confiáveis adicionais são recomendados para mulheres em idade fértil (Ver Interações Medicamentosas).

A segurança e a eficácia do Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

O Agenerase® contém vitamina45 E, por isso suplementos adicionais desta vitamina45 não são recomendados.

Os pacientes devem ser advertidos de que o  Agenerase®, ou qualquer outra terapêutica19 anti - retroviral existente não cura a AIDS, e que eles podem ainda desenvolver infecções46 oportunistas e outras complicações da infecção20 por HIV5. Não foi provado que as terapêuticas anti-retrovirais atuais, incluindo o Agenerase®, previnem o risco de transmissão do HIV5 para outras pessoas através do contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem ser mantidas.

Pacientes hemofílicos: Foram relatados aumento de sangramento, incluindo hematomas47 cutâneos espontâneos e hemartrose em pacientes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease15. Alguns pacientes receberam adicionalmente fator VIII. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease15 foi mantido ou reiniciado se o tratamento tivesse sido interrompido. Embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado, acredita-se que exista uma relação causal. Por isso  pacientes hemofílicos devem ser alertados da possibilidade de aumento do sangramento com o uso de Agenerase®.

Pacientes hepatopatas: A principal via de metabolismo28 e excreção do amprenavir é a via hepática21. O Agenerase® deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática34 devendo a dose ser reduzida em pacientes que apresentem insuficiência hepática34 moderada ou grave (Ver Posologia).

Gravidez6 e lactação7: A segurança do uso de Agenerase® na gravidez6 não foi estabelecida. Foi demonstrada a ocorrência, em animais, de transferência placentária do amprenavir e/ou de seus metabólitos32. Em ratas e coelhas prenhes não houve nenhum efeito sobre o desenvolvimento embrio-fetal. Algumas alterações menores, incluindo alongamento tímico e variações esqueléticas menores foram vistas, indicando um atraso no desenvolvimento. A exposição plasmática sistêmica (AUC) do amprenavir em coelhas prenhes foi significativamente menor em todas as doses, se comparada à exposição plasmática encontrada em pacientes em estudos clínicos. O amprenavir poderá ser usado durante a gravidez6 somente se os benefícios potenciais justificar em  o risco potencial para o feto8, pois estudos sobre os efeitos na reprodução48 animal não são sempre indicativos da resposta humana.

Substâncias relacionadas ao amprenavir foram encontradas no leite de ratas mas não se sabe se o amprenavir é excretado no leite humano. Um estudo de reprodução48 em ratas prenhes recebendo a medicação do momento da implantação uterina até a lactação7, mostrou peso corporal reduzido nos descendentes. A exposição sistêmica das progenitoras associada a este dado foi aproximadamente duas vezes a exposição em humanos após administração da dose recomendada. O desenvolvimento subsequente da prole , incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foi afetado pela administração materna de amprenavir (Ver Dados de Segurança Pré-clínicos). É, portanto, recomendado que mães que estejam sendo tratadas com Agenerase® não amamentem seus filhos. Recomenda-se também que os profissionais de saúde14 orientem, sempre que possível, as mães infectadas pelo HIV5 a não amamentarem seus filhos para evitar o risco de transmissão do HIV5.



- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O amprenavir é metabolizado principalmente no fígado29 pela enzima31 CYP3 A4 do citocromo P450. Por isso, fármacos que também utilizem esta via metabólica ou  modifiquem a atividade da CYP3A4, podem alterar a farmacocinética do amprenavir. Similarmente, o amprenavir pode também modificar a farmacocinética de outros fármacos que utilizem esta via metabólica.

O uso de terfenadina, cisaprida ou astemizol são contra-indicados em pacientes sob tratamento com Agenerase®. A administração concomitante pode resultar em inibição competitiva do metabolismo28 desses produtos, levando a arritmias43 cardíacas graves com risco de vida. Embora não tenham sido realizados estudos específicos, a administração concomitante com potentes sedativos metabolizados pela CYP3A4 (por exemplo triazolam, midazolam) deve ser evitada devido ao potencial de provocar uma sedação49 prolongada. O Agenerase® também não deve ser administrado concomitantemente com derivados do ergot.

O amprenavir apresenta um baixo potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas devido ao deslocamento da ligação às proteínas24 plasmáticas. Ele se liga primariamente à glicoproteína alfa1 ácida, e interações de deslocamento de ligação com esta proteína são raras.

Foram realizados estudos de interação medicamentosa com uma variedade de fármacos prováveis de serem administrados em associação com Agenerase® e os resultados são mostrados na tabela a seguir.

  Farmacocinética do amprenavir Fármaco26 administrado concomitante    Farmacocinética do fármaco26 administrado concomitante
      C max    AUC    C min        C max    AUC    C min    
«    «    ND    Zidovudina     40%     31%    ND    
«    «    ND    Lamivudina    ¯ 16%    ¯ 9%    ND    
«    «    «    Abacavir    «    «    «    
18%     33%     25%    Indinavir    
¯ 22%    ¯ 38%    ¯ 27%    
¯ 37%    ¯ 32%    ¯ 14%    Saquinavir     21%    ¯ 19%    ¯ 48%    
¯ 14%     9%     189%    Nelfinavir     12%     15%     14%    
¯ 16%     32%    ND    Cetoconazol     19%     44%    ND    
¯ 70%    ¯ 82%    ¯ 92%    Rifampicina    «    «    «    
¯ 7%    ¯ 15%    ¯ 15%    Rifabutina     127%     204%     349%    
15%     18%     39%    Claritromicina    
¯ 10%    «    «    
= Aumento;  ¯ = Decréscimo;  « = sem efeito; ND = Não disponível


Não são considerados necessários ajustes de doses quando zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir ou nelfinavir são utilizados em combinação com
Agenerase®. Foi demonstrado nos estudos clínicos que, nos casos de alterações farmacocinéticas, como ocorre com a associação de  dois inibidores da protease15, a eficácia antiviral é mantida.

A rifampicina reduz a concentração plasmática de amprenavir em aproximadamente 80%  e não pode ser usada concomitantemente com Agenerase® (Ver Contra-indicação).

A administração concomitante de amprenavir com rifabutina resulta em um aumento de 200% na AUC plasmática da rifabutina e um aumento nos eventos adversos relacionados a este fármaco26. É necessária a redução de pelo menos metade da dose recomendada de rifabutina, se for clinicamente necessária sua administração concomitante com Agenerase®.

Não é necessário ajuste de dosagem quando cetoconazol ou claritromicina são administrados com Agenerase®.


Outras interações potenciais: Outras medicações listadas abaixo são exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4 que podem apresentar interações potenciais, quando usados concomitantemente com Agenerase®. A significância clínica destas interações potenciais são desconhecidas e não foram estudadas. Os pacientes devem ser monitorizados para toxicidades associadas com tais fármacos quando estes são usados em associação com Agenerase®.

* Antibióticos: Dapsona e eritromicina podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir. A eritromicina pode também aumentar as concentrações séricas do amprenavir.

* Antifúngicos: O itraconazol pode ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir e pode aumentar a concentração sérica do mesmo.

* Benzodiazepínicos: Alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.

* Bloqueadores do Canal de Cálcio: Diltiazem, nicardipina, nifedipina e nimodipina podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.

* Agentes Redutores do Colesterol50: Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, o que pode aumentar sua atividade ou toxicidade37.

* Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos: Baseado nos seus efeitos em outros fármacos desta classe, o efavirenz e a nevirapina podem diminuir as concentrações séricas do amprenavir. A delavirdina pode aumentar as concentrações séricas do amprenavir.

* Esteróides: Estrogênios e progestogênios e  alguns glicocorticóides podem apresentar uma interação com o amprenavir, mas não há informações suficientes para predizer a natureza da interação. Devido a estas interações metabólicas potenciais com amprenavir, a eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida. Métodos de contracepção44 de barreira confiáveis adicionais ou alternativos são recomendados para mulheres com potencial de engravidar.

* Outros Agentes: Há outros agentes que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir, incluindo a clozapina, carbamazepina, cimetidina, loratadina, pimozida e warfarina. A cimetidina e o ritonavir podem aumentar as concentrações plasmáticas do amprenavir.

Antiácidos51 (e a didanosina, devido ao seu componente antiácido52) não foram especificamente estudados. Baseados em dados com outros inibidores da protease15, é aconselhável que antiácidos51 não sejam administrados ao mesmo tempo que o Agenerase® devido à interferência potencial na absorção. Recomenda-se que a administração dos dois seja separada pelo menos em uma hora.

- REAÇÕES ADVERSAS

Foram relatados eventos adversos durante o tratamento com
Agenerase®, embora para muitos deles não esteja claro se estão relacionados ao tratamento com Agenerase®, ao tratamento concomitante com outros vários fármacos usados no controle da doença HIV5, ou como resultado da própria  doença.

O Agenerase® foi geralmente bem tolerado. A maioria dos eventos adversos associados com o tratamento com Agenerase® foram leves ou moderados em intensidade, de início precoce, e raramente limitantes do tratamento. Em crianças, o perfil de segurança é similar em natureza ao observado em adultos.

Os eventos adversos mais frequentemente relatados em estudos clínicos foram de natureza gastrintestinal (náuseas53, diarréia10, flatulência e vômitos54). Houve também relatos de parestesia55 oral/perioral, erupção56 cutânea57, cefaléia58 e fadiga59, que foram considerados relacionados ao tratamento com Agenerase®.

O rash60 cutâneo61 ocorreu durante a 2a semana de tratamento e normalmente resolveu-se espontaneamente dentro de 2 semanas, sem interrupção do tratamento. No entanto, ocasionalmente o rash60 cutâneo61 pode ser grave e foi relatado um caso de síndrome62 de Stevens Johnson. Somente 3% dos pacientes descontinuaram o Agenerase® devido ao rash60 cutâneo61.

Anormalidades nos exames laboratoriais ocorreram com pouca frequência e principalmente em pacientes com valores iniciais anormais. De maneira geral, a maioria das anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, frequentemente relatadas e consideradas relacionadas  ao tratamento com Agenerase®, foi relacionada à elevação das transaminases e dos triglicerídeos.


- POSOLOGIA

O
Agenerase® é administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Adultos e adolescentes (com 13 anos ou mais): A dose recomendada de Agenerase® é de 1200 mg, duas vezes ao dia.

Crianças maiores de 4 anos de idade: A dose recomendada de Agenerase® é 20 mg/kg, duas vezes ao dia, não ultrapassando uma dose máxima diária de 2400 mg.

Crianças menores de 4 anos de idade: A segurança e a eficácia de Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade não foram ainda estabelecidas (Ver Dados de Segurança Pré-clínicos).


Insuficiência Renal33: Nenhum ajuste da dose inicial é considerado necessário em pacientes com insuficiência renal33.

Insuficiência Hepática34: A principal via de metabolização e excreção do amprenavir é a via hepática21. O Agenerase® deverá ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática34. A dose de Agenerase® deverá ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia em pacientes com insuficiência hepática34 moderada e para 300 mg duas vezes ao dia em pacientes com insuficiência hepática34 grave (Ver Propriedades Farmacocinéticas).

PACIENTES IDOSOS

A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao se tratar pacientes idosos deve-se considerar a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros tratamentos.

- SUPERDOSAGEM

Há relatos limitados de superdosagem com
Agenerase®. Em caso de superdosagem o paciente deverá ser monitorizado para avaliar evidências de toxicidade37 (Ver Efeitos Colaterais63), e providenciado um tratamento suporte de padrão, se necessário. Como o amprenavir é altamente ligado a proteína, a diálise64 provavelmente não terá utilidade na redução dos níveis sangüíneos.


ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO NOVO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA

ATENÇÃO: O USO INCORRETO CAUSA RESISTÊNCIA DO VÍRUS3 DA AIDS E FALHA NO TRATAMENTO.



AGENERASE - Laboratório

GlaxoSmithKline
Estrada dos Bandeirantes, 8464
Rio de Janeiro/RJ - CEP: 22783-110

Ver outros medicamentos do laboratório "GlaxoSmithKline"

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Sorbitol: Adoçante com quatro calorias por grama. Substância produzida pelo organismo em pessoas com diabetes e que pode causar danos aos olhos e nervos.
2 Sacarina: Adoçante sem calorias e sem valor nutricional.
3 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
4 Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
5 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
6 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
7 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
8 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
9 Seio: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
10 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
11 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
12 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
13 Cabeça:
14 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
15 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
16 Inibidor da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
17 Cepa: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
18 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
19 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
20 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
21 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
22 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
23 Líquor: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
24 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
25 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
26 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
27 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
28 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
29 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
30 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
31 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
32 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
33 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
34 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
35 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
36 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
37 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
38 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
39 Microscópicos: 1. Relativo à microscopia ou a microscópio. 2. Que se realiza com o auxílio do microscópio. 3. Visível somente por meio do microscópio. 4. Muito pequeno, minúsculo.
40 Necrose: Conjunto de processos irreversíveis através dos quais se produz a degeneração celular seguida de morte da célula.
41 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
42 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
43 Arritmias: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
44 Contracepção: Qualquer processo que evite a fertilização do óvulo ou a implantação do ovo. Os métodos de contracepção podem ser classificados de acordo com o seu objetivo em barreiras mecânicas ou químicas, impeditivas de nidação e contracepção hormonal.
45 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.
46 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
47 Hematomas: Acúmulo de sangue em um órgão ou tecido após uma hemorragia.
48 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
49 Sedação: 1. Ato ou efeito de sedar. 2. Aplicação de sedativo visando aliviar sensação física, por exemplo, de dor. 3. Diminuição de irritabilidade, de nervosismo, como efeito de sedativo. 4. Moderação de hiperatividade orgânica.
50 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
51 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
52 Antiácido: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
53 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
54 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
55 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
56 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
57 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
58 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
59 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
60 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
61 Cutâneo: Que diz respeito à pele, à cútis.
62 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
63 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
64 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.

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