AGENERASE

AGENERASE®
Amprenavir

Forma Farmacêutica e Apresentações de Agenerase

Composição de Agenerase

Cada cápsula de Agenerase 150 mg contém:
Amprenavir....................150 mg
Excipientes: succinato de d-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400 e propilenoglicol. Constituintes da cápsula: gelatina, glicerol, solução d-sorbitol¹ e sorbitanas, dióxido de titânio e tinta de impressão vermelha.

Cada ml de Agenerase Solução Oral contém:
Amprenavir....................15 mg
Excipientes: succinato de d-alfa tocoferil polietilenoglicol 1000 (TPGS), macrogol 400,  propilenoglicol, acesulfame potássico, sacarina² sódica, cloreto de sódio, aroma artificial de uva, aroma natural de menta, mentol, ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, água purificada.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Informações ao Paciente de Agenerase

Ação esperada do medicamento: Agenerase® está indicado para o tratamento de pacientes infectados com o Vírus³ da Imunodeficiência⁴ Humana (HIV⁵), em associação com outros agentes anti-retrovirais, em adultos e crianças.

Cuidados de armazenamento: Mantenha o medicamento na embalagem original, em local fresco. As cápsulas devem conservadas abaixo de 30°C, e a solução oral abaixo de 25 °C. Mantenha o frasco bem fechado após a sua abertura.

Prazo de validade: O prazo de validade é de 18 meses para cápsulas e 12 meses para a solução oral, contados a partir da data de fabricação (vide cartucho). Não utilize medicamentos fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.

Gravidez⁶ e lactação⁷: Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez⁶ na vigência do tratamento ou após o seu término. Este medicamento só deve ser usado durante a  gravidez⁶ se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto⁸. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem ao seio⁹.

Cuidados de administração: Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses, e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas: Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como diarréia¹⁰, vômito¹¹, flatulência, irritações na pele¹², dor de cabeça¹³ e cansaço.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante de outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando, antes ou durante o tratamento.

Contra-indicações: O uso de Agenerase® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Habilidade de dirigir e operar máquinas: Não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na habilidade de dirigir e operar máquinas.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE¹⁴.

Atenção: O tratamento com Agenerase® não previne o risco de transmissão do HIV⁵ pelo contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem continuar sendo tomadas.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- MODO DE AÇÃO
O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídico da protease do HIV⁵. Ele bloqueia a habilidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias na replicação viral. Os inibidores da protease¹⁵ exibem maior potência contra o HIV⁵ in vitro, que os análogos de nucleosídeos atualmente disponíveis que agem sobre a transcriptase reversa do HIV⁵.

O amprenavir é um inibidor altamente seletivo e potente da replicação do HIV⁵-1 e do HIV⁵-2, que demonstrou sinergismo, in vitro, quando em associação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina e abacavir e com o  inibidor da protease¹⁶, saquinavir. Demonstrou ser aditivo em associação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.

Isolados de HIV⁵ resistentes ao amprenavir foram selecionados in vitro. Sob tais condições, foram necessárias, no mínimo, três mutações nos aminoácidos nas posições 46, 47 e 50 da protease do HIV⁵ para produzir uma cepa¹⁷ com um aumento maior que 10 vezes na CI₅₀. A mutação¹⁸ chave I50V, associada com a resistência ao amprenavir, não foi observada como uma variante natural ou em pacientes previamente tratados com inibidores da protease¹⁵. Foi observada pouca resistência cruzada entre variantes selecionadas resistentes ao amprenavir e outros inibidores da protease¹⁵, sugerindo um potencial para a terapêutica¹⁹ de resgate com inibidor da protease¹⁶. Outras mutações associadas com resistência ao amprenavir (I54V e I84V) foram raramente selecionadas durante o tratamento com amprenavir.

Na prática clínica, o perfil de resistência observado com amprenavir é diferente do observado com outros inibidores da protease¹⁵. In vitro, isolados resistentes ao amprenavir são altamente suscetíveis ao indinavir, saquinavir e nelfinavir mas mostram suscetibilidade reduzida ao ritonavir. De 55 isolados clínicos com mutação¹⁸ conferindo resistência aos inibidores da protease¹⁵, in vivo, 55% foram sensíveis ao amprenavir.

Estudos Clínicos

Foi demonstrado que a associação do Agenerase® com outros agentes anti-retrovirais, incluindo análogos de nucleosídeo, não-análogos de nucleosídeo e inibidores da protease¹⁵, é eficaz no tratamento de adultos infectados pelo HIV⁵. Nos estudos clínicos com pacientes sem tratamento anterior, a eficácia do Agenerase® em associação com zidovudina e lamivudina foi superior a esta associação isolada. Efeitos antivirais similares àqueles observados em adultos, foram também observados em crianças. A eficácia do Agenerase® foi demonstrada durante todo o espectro da infecção²⁰ pelo HIV⁵ incluindo estágios iniciais e avançados da doença, tanto em pacientes sem tratamento anterior quanto em pacientes com tratamento prévio com anti-retrovirais.

- PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção: Após a administração oral, o amprenavir é bem e rapidamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é desconhecida devido à falta de uma formulação intravenosa aceitável para uso humano, mas estima-se ser de aproximadamente 90%. Após a administração oral, o tempo médio (t_max) para a concentração sérica máxima de amprenavir  é de 1 a 2 horas para as cápsulas e de aproximadamente 0,75 horas para a solução oral. Um segundo pico é observado após 10 a 12 horas e pode representar uma absorção tardia ou uma recirculação entero-hepática²¹.

Em doses terapêuticas (1200 mg, duas vezes ao dia) a C_max média no "steady state" do amprenavir cápsulas é 5,36 (0,92 - 9,81) mg/mL e a C_min é 0,28 (0,12 - 0,51) mg/mL. A AUC²² média durante um intervalo de administração de 12 horas é 18,46 (3,02 - 32,95) mg.h/ml. Foi demonstrado que as cápsulas de 50 mg e 150 mg são bioequivalentes. A solução oral em doses equivalentes é menos biodisponível se comparada às cápsulas, com uma AUC²² e C_max aproximadamente 14% e 19% mais baixas, respectivamente. A significância clínica desta diferença provavelmente é mínima.

A administração de amprenavir com alimento tem um efeito modesto na concentração plasmática total (AUC²²), reduzindo a AUC²² do amprenavir entre 14 - 25% e reduzindo a C_max em aproximadamente 33%. Este fato não é considerado clinicamente significante e,  portanto, o Agenerase® pode ser administrado com ou sem alimento.

Distribuição: O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 L/kg considerando um peso corporal de 70 kg) sugerindo um amplo volume de distribuição, com livre penetração de amprenavir nos tecidos além da circulação²³ sistêmica. A concentração de amprenavir no líquor²⁴ é menor que 1% da concentração plasmática.

Aproximadamente 90% do amprenavir está ligado às proteínas²⁵ plasmáticas. Ele liga-se principalmente à glicoproteína alfa₁ ácida (GAA) mas também à albumina²⁶. Foi demonstrado que as concentrações de GAA diminuem durante o tratamento anti-retroviral. Esta alteração diminuirá a concentração total do fármaco²⁷ no plasma²⁸, no entanto, a concentração de amprenavir livre , que é a porção ativa, provavelmente não se alterará.

Geralmente não são observadas interações clinicamente significantes relacionadas ao deslocamento envolvendo fármacos principalmente ligados à GAA. Assim, interações medicamentosas com amprenavir devido ao deslocamento da ligação à proteína são altamente improváveis.

Metabolismo²⁹: O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado³⁰ com menos de 3% de fármaco²⁷ excretado inalterado pela urina³¹. A via metabólica primária é a via da enzima³² CYP3A4 do citocromo P450. Amprenavir é um substrato da CYP3A4 e a inibe. Desta forma, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser usados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver Contra-indicações e Interações Medicamentosas).

Eliminação: A meia-vida de eliminação plasmática do amprenavir varia de 7,1 a 10,6 horas. Após doses orais múltiplas de amprenavir de 1200 mg, duas vezes ao dia, não há acúmulo significativo do fármaco²⁷. A via de eliminação primária do amprenavir é através do metabolismo²⁹ hepático com menos de 3% do fármaco²⁷ sendo excretado inalterado pela urina³¹. Os metabólitos³³ e o amprenavir inalterado constituem-se em aproximadamente 14% da dose do amprenavir eliminada pela urina³¹ e 75% da dose eliminada nas fezes.

Populações Especiais:

Crianças:  A farmacocinética em crianças é similar à dos adultos. Doses de 20 mg/kg, duas vezes ao dia, e 15 mg/kg, três vezes ao dia, de Agenerase® produziram concentrações plasmáticas similares quando comparadas àquelas obtidas com 1200 mg, duas vezes ao dia, em adultos.

Idosos: A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos. Ao se tratar de pacientes idosos deve-se considerar  a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros tratamentos.

Insuficiência Renal³⁴: Pacientes com insuficiência renal³⁴ não foram estudados especificamente . Menos que 3% da dose terapêutica¹⁹ de amprenavir é excretada inalterada na urina³¹. O efeito da insuficiência renal³⁴ na eliminação do amprenavir deve ser mínimo, e portanto, não é necessário nenhum ajuste na dose inicial.

Insuficiência Hepática³⁵: A farmacocinética do amprenavir é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática³⁵ de intensidade moderada a grave. A AUC²² aumentou em 3 vezes em pacientes com insuficiência³⁶ moderada e em 4 vezes em pacientes com insuficiência hepática³⁵ grave. O clearance também diminuiu de forma equivalente à alteração da  AUC²². A dose deve ser, portanto, reduzida nesses pacientes (Ver Posologia).                                                                


- DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Estudos de carcinogenicidade  a longo prazo com amprenavir, em ratos e camundongos, estão em andamento. O amprenavir não demonstrou ser mutagênico ou genotóxico em testes in vitro e in vivo, incluindo mutação¹⁸ reversa bacteriana (Ames), linfoma³⁷ em camundongos, micronúcleo em ratos e aberrações cromossômicas em linfócitos humanos.

Em animais adultos, o amprenavir foi geralmente bem tolerado. Os achados clinicamente relevantes foram restritos ao fígado³⁰. A toxicidade³⁸ hepática²¹ consistiu no aumento de enzimas hepáticas³⁹, peso do fígado³⁰ e achados microscópicos⁴⁰ incluindo necrose⁴¹ de hepatócitos. Esta toxicidade³⁸ hepática²¹ pode ser monitorizada e detectada em uso clínico com medidas da TGO, TPG  e  da atividade da fosfatase alcalina⁴². Entretanto, não tem  sido observada toxicidade³⁸ hepática²¹ significativa em pacientes tratados durante os estudos clínicos, tanto durante a administração de Agenerase® como após sua interrupção.

Estudos da toxicidade³⁸ em animais jovens tratados a partir de 4 dias de idade resultaram em alto índice de mortalidade⁴³ tanto no grupo controle quanto no grupo que recebeu amprenavir. Estes resultados mostram que animais jovens não apresentam as vias metabólicas completamente desenvolvidas e não podem metabolizar ou excretar amprenavir ou alguns componentes da formulação. Em estudos clínicos, o Agenerase® foi administrado em crianças a partir de 4 anos de idade e mostrou ser bem tolerado. A segurança e a eficácia do Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

Indicações Terapêuticas de Agenerase

Contra - Indicações de Agenerase

O uso de terfenadina, cisaprida ou astemizol são contra-indicados em pacientes sob tratamento com Agenerase®. A administração concomitante pode resultar em inibição competitiva do metabolismo²⁹ desses produtos, levando a arritmias⁴⁴ cardíacas graves com risco de vida.

É contra-indicada a administração concomitante de rifampicina a pacientes em tratamento com Agenerase®, uma vez que ela reduz aproximadamente em 82% a concentração plasmática de amprenavir.

Precauções e Advertências de Agenerase

A segurança e a eficácia do Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

O Agenerase® contém vitamina⁴⁶ E, por isso suplementos adicionais desta vitamina⁴⁶ não são recomendados.

Os pacientes devem ser advertidos de que o  Agenerase®, ou qualquer outra terapêutica¹⁹ anti - retroviral existente não cura a AIDS, e que eles podem ainda desenvolver infecções⁴⁷ oportunistas e outras complicações da infecção²⁰ por HIV⁵. Não foi provado que as terapêuticas anti-retrovirais atuais, incluindo o Agenerase®, previnem o risco de transmissão do HIV⁵ para outras pessoas através do contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem ser mantidas.

Pacientes hemofílicos: Foram relatados aumento de sangramento, incluindo hematomas⁴⁸ cutâneos espontâneos e hemartrose em pacientes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease¹⁵. Alguns pacientes receberam adicionalmente fator VIII. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease¹⁵ foi mantido ou reiniciado se o tratamento tivesse sido interrompido. Embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado, acredita-se que exista uma relação causal. Por isso  pacientes hemofílicos devem ser alertados da possibilidade de aumento do sangramento com o uso de Agenerase®.

Pacientes hepatopatas: A principal via de metabolismo²⁹ e excreção do amprenavir é a via hepática²¹. O Agenerase® deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática³⁵ devendo a dose ser reduzida em pacientes que apresentem insuficiência hepática³⁵ moderada ou grave (Ver Posologia).

Gravidez⁶ e lactação⁷: A segurança do uso de Agenerase® na gravidez⁶ não foi estabelecida. Foi demonstrada a ocorrência, em animais, de transferência placentária do amprenavir e/ou de seus metabólitos³³. Em ratas e coelhas prenhes não houve nenhum efeito sobre o desenvolvimento embrio-fetal. Algumas alterações menores, incluindo alongamento tímico e variações esqueléticas menores foram vistas, indicando um atraso no desenvolvimento. A exposição plasmática sistêmica (AUC²²) do amprenavir em coelhas prenhes foi significativamente menor em todas as doses, se comparada à exposição plasmática encontrada em pacientes em estudos clínicos. O amprenavir poderá ser usado durante a gravidez⁶ somente se os benefícios potenciais justificar em  o risco potencial para o feto⁸, pois estudos sobre os efeitos na reprodução⁴⁹ animal não são sempre indicativos da resposta humana.

Substâncias relacionadas ao amprenavir foram encontradas no leite de ratas mas não se sabe se o amprenavir é excretado no leite humano. Um estudo de reprodução⁴⁹ em ratas prenhes recebendo a medicação do momento da implantação uterina até a lactação⁷, mostrou peso corporal reduzido nos descendentes. A exposição sistêmica das progenitoras associada a este dado foi aproximadamente duas vezes a exposição em humanos após administração da dose recomendada. O desenvolvimento subsequente da prole , incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foi afetado pela administração materna de amprenavir (Ver Dados de Segurança Pré-clínicos). É, portanto, recomendado que mães que estejam sendo tratadas com Agenerase® não amamentem seus filhos. Recomenda-se também que os profissionais de saúde¹⁴ orientem, sempre que possível, as mães infectadas pelo HIV⁵ a não amamentarem seus filhos para evitar o risco de transmissão do HIV⁵.

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O amprenavir é metabolizado principalmente no fígado³⁰ pela enzima³² CYP3 A4 do citocromo P450. Por isso, fármacos que também utilizem esta via metabólica ou  modifiquem a atividade da CYP3A4, podem alterar a farmacocinética do amprenavir. Similarmente, o amprenavir pode também modificar a farmacocinética de outros fármacos que utilizem esta via metabólica.

O uso de terfenadina, cisaprida ou astemizol são contra-indicados em pacientes sob tratamento com Agenerase®. A administração concomitante pode resultar em inibição competitiva do metabolismo²⁹ desses produtos, levando a arritmias⁴⁴ cardíacas graves com risco de vida. Embora não tenham sido realizados estudos específicos, a administração concomitante com potentes sedativos metabolizados pela CYP3A4 (por exemplo triazolam, midazolam) deve ser evitada devido ao potencial de provocar uma sedação⁵⁰ prolongada. O Agenerase® também não deve ser administrado concomitantemente com derivados do ergot.

O amprenavir apresenta um baixo potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas devido ao deslocamento da ligação às proteínas²⁵ plasmáticas. Ele se liga primariamente à glicoproteína alfa₁ ácida, e interações de deslocamento de ligação com esta proteína são raras.

Foram realizados estudos de interação medicamentosa com uma variedade de fármacos prováveis de serem administrados em associação com Agenerase® e os resultados são mostrados na tabela a seguir.

  Farmacocinética do amprenavir Fármaco²⁷ administrado concomitante    Farmacocinética do fármaco²⁷ administrado concomitante
      C _max AUC²²    C _min        C _max AUC²²    C _min    
«    «    ND    Zidovudina     40%     31%    ND    
«    «    ND    Lamivudina    ¯ 16%    ¯ 9%    ND    
«    «    «    Abacavir    «    «    «    
18%     33%     25%    Indinavir    ¯ 22%    ¯ 38%    ¯ 27%    
¯ 37%    ¯ 32%    ¯ 14%    Saquinavir     21%    ¯ 19%    ¯ 48%    
¯ 14%     9%     189%    Nelfinavir     12%     15%     14%    
¯ 16%     32%    ND    Cetoconazol     19%     44%    ND    
¯ 70%    ¯ 82%    ¯ 92%    Rifampicina    «    «    «    
¯ 7%    ¯ 15%    ¯ 15%    Rifabutina     127%     204%     349%    
15%     18%     39%    Claritromicina    ¯ 10%    «    «    
= Aumento;  ¯ = Decréscimo;  « = sem efeito; ND = Não disponível

Não são considerados necessários ajustes de doses quando zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir ou nelfinavir são utilizados em combinação com Agenerase®. Foi demonstrado nos estudos clínicos que, nos casos de alterações farmacocinéticas, como ocorre com a associação de  dois inibidores da protease¹⁵, a eficácia antiviral é mantida.

A rifampicina reduz a concentração plasmática de amprenavir em aproximadamente 80%  e não pode ser usada concomitantemente com Agenerase® (Ver Contra-indicação).

A administração concomitante de amprenavir com rifabutina resulta em um aumento de 200% na AUC²² plasmática da rifabutina e um aumento nos eventos adversos relacionados a este fármaco²⁷. É necessária a redução de pelo menos metade da dose recomendada de rifabutina, se for clinicamente necessária sua administração concomitante com Agenerase®.

Não é necessário ajuste de dosagem quando cetoconazol ou claritromicina são administrados com Agenerase®.


Outras interações potenciais: Outras medicações listadas abaixo são exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4 que podem apresentar interações potenciais, quando usados concomitantemente com Agenerase®. A significância clínica destas interações potenciais são desconhecidas e não foram estudadas. Os pacientes devem ser monitorizados para toxicidades associadas com tais fármacos quando estes são usados em associação com Agenerase®.

* Antibióticos: Dapsona e eritromicina podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir. A eritromicina pode também aumentar as concentrações séricas do amprenavir.

* Antifúngicos: O itraconazol pode ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir e pode aumentar a concentração sérica do mesmo.

* Benzodiazepínicos: Alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.

* Bloqueadores do Canal de Cálcio: Diltiazem, nicardipina, nifedipina e nimodipina podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.

* Agentes Redutores do Colesterol⁵¹: Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, o que pode aumentar sua atividade ou toxicidade³⁸.

* Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos: Baseado nos seus efeitos em outros fármacos desta classe, o efavirenz e a nevirapina podem diminuir as concentrações séricas do amprenavir. A delavirdina pode aumentar as concentrações séricas do amprenavir.

* Esteróides: Estrogênios e progestogênios e  alguns glicocorticóides podem apresentar uma interação com o amprenavir, mas não há informações suficientes para predizer a natureza da interação. Devido a estas interações metabólicas potenciais com amprenavir, a eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida. Métodos de contracepção⁴⁵ de barreira confiáveis adicionais ou alternativos são recomendados para mulheres com potencial de engravidar.

* Outros Agentes: Há outros agentes que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir, incluindo a clozapina, carbamazepina, cimetidina, loratadina, pimozida e warfarina. A cimetidina e o ritonavir podem aumentar as concentrações plasmáticas do amprenavir.

Antiácidos⁵² (e a didanosina, devido ao seu componente antiácido⁵³) não foram especificamente estudados. Baseados em dados com outros inibidores da protease¹⁵, é aconselhável que antiácidos⁵² não sejam administrados ao mesmo tempo que o Agenerase® devido à interferência potencial na absorção. Recomenda-se que a administração dos dois seja separada pelo menos em uma hora.

- REAÇÕES ADVERSAS

Foram relatados eventos adversos durante o tratamento com Agenerase®, embora para muitos deles não esteja claro se estão relacionados ao tratamento com Agenerase®, ao tratamento concomitante com outros vários fármacos usados no controle da doença HIV⁵, ou como resultado da própria  doença.

O Agenerase® foi geralmente bem tolerado. A maioria dos eventos adversos associados com o tratamento com Agenerase® foram leves ou moderados em intensidade, de início precoce, e raramente limitantes do tratamento. Em crianças, o perfil de segurança é similar em natureza ao observado em adultos.

Os eventos adversos mais frequentemente relatados em estudos clínicos foram de natureza gastrintestinal (náuseas⁵⁴, diarréia¹⁰, flatulência e vômitos⁵⁵). Houve também relatos de parestesia⁵⁶ oral/perioral, erupção⁵⁷ cutânea⁵⁸, cefaléia⁵⁹ e fadiga⁶⁰, que foram considerados relacionados ao tratamento com Agenerase®.

O rash⁶¹ cutâneo⁶² ocorreu durante a 2^a semana de tratamento e normalmente resolveu-se espontaneamente dentro de 2 semanas, sem interrupção do tratamento. No entanto, ocasionalmente o rash⁶¹ cutâneo⁶² pode ser grave e foi relatado um caso de síndrome⁶³ de Stevens Johnson. Somente 3% dos pacientes descontinuaram o Agenerase® devido ao rash⁶¹ cutâneo⁶².

Anormalidades nos exames laboratoriais ocorreram com pouca frequência e principalmente em pacientes com valores iniciais anormais. De maneira geral, a maioria das anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, frequentemente relatadas e consideradas relacionadas  ao tratamento com Agenerase®, foi relacionada à elevação das transaminases e dos triglicerídeos.

- POSOLOGIA

O Agenerase® é administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Adultos e adolescentes (com 13 anos ou mais): A dose recomendada de Agenerase® é de 1200 mg, duas vezes ao dia.

Crianças maiores de 4 anos de idade: A dose recomendada de Agenerase® é 20 mg/kg, duas vezes ao dia, não ultrapassando uma dose máxima diária de 2400 mg.

Crianças menores de 4 anos de idade: A segurança e a eficácia de Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade não foram ainda estabelecidas (Ver Dados de Segurança Pré-clínicos).

Insuficiência Renal³⁴: Nenhum ajuste da dose inicial é considerado necessário em pacientes com insuficiência renal³⁴.

Insuficiência Hepática³⁵: A principal via de metabolização e excreção do amprenavir é a via hepática²¹. O Agenerase® deverá ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática³⁵. A dose de Agenerase® deverá ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia em pacientes com insuficiência hepática³⁵ moderada e para 300 mg duas vezes ao dia em pacientes com insuficiência hepática³⁵ grave (Ver Propriedades Farmacocinéticas).

PACIENTES IDOSOS

A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao se tratar pacientes idosos deve-se considerar a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros tratamentos.

- SUPERDOSAGEM

Há relatos limitados de superdosagem com Agenerase®. Em caso de superdosagem o paciente deverá ser monitorizado para avaliar evidências de toxicidade³⁸ (Ver Efeitos Colaterais⁶⁴), e providenciado um tratamento suporte de padrão, se necessário. Como o amprenavir é altamente ligado a proteína, a diálise⁶⁵ provavelmente não terá utilidade na redução dos níveis sangüíneos.

ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO NOVO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.