Plaq (bissulfato de clopidogrel) é indicado para a prevenção secundária dos eventos aterotrombóticos [infarto² agudo³ do miocárdio⁴ (IM), acidente vascular cerebral⁵ (AVC) e morte vascular⁶] em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou doença arterial periférica estabelecida.

Síndrome⁷ Coronária Aguda (SCA): nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina⁸ instável ou IM sem onda Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea (ICP) (com ou sem colocação de stent), Plaq (bissulfato de clopidogrel) demonstrou redução na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM ou AVC, assim como na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM, AVC ou isquemia⁹ refratária.

Para os pacientes com IM com elevação do segmento ST, clopidogrel mostrou reduzir a relação de morte por qualquer causa e a relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.

Plaq (bissulfato de clopidogrel) 75 mg é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos em:

Fibrilação atrial: Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco¹⁰ para eventos vasculares¹¹ e que não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina¹² K (AVK) [ex. risco específico de hemorragia¹³, avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada internacional) ou que o uso de AVK é inapropriado], Plaq (bissulfato de clopidogrel) é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral⁵ (AVC). Plaq (bissulfato de clopidogrel) em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa do desfecho combinado de AVC, infarto do miocárdio¹⁴ (IM), embolismo¹⁵ sistêmico¹⁶ fora do sistema nervoso central¹⁷, ou morte vascular⁶, basicamente devido à redução de AVC (vide item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares¹¹, que podem fazer uso de terapia com AVK, estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em combinação com bissulfato de clopidogrel na redução de AVC.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A evidência clínica para a eficácia de clopidogrel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS, e o estudo CURE (clopidogrel na angina⁸ instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de reperfusão adjuntivo-trombólise¹⁸ no IM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo ACTIVE-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na prevenção de eventos vasculares¹¹ na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo¹⁹, ambos administrados em associação com AAS e outra terapia padrão.

Infarto do Miocárdio¹⁴ (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral⁵ (AVC) ou Doença Arterial Periférica (DAP) Estabelecida

O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19.185 pacientes e comparou clopidogrel (75 mg/dia) com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2) AVC isquêmico²⁰ recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais²¹ neurológicos residuais ou 3) DAP estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado²² por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos). O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico²⁰ (fatal ou não), novo IM (fatal ou não) ou outro óbito²³ vascular⁶. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares¹¹ foram todos classificados como vasculares¹¹.

Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com menor incidência²⁴ de eventos de qualquer natureza. Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença vascular periférica²⁵ (especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não foi numericamente superior ao AAS.

Síndrome⁷ Coronária Aguda (SCA)

O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12.562 pacientes com Síndrome⁷ Coronariana Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina⁸ instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial²⁶ ou sintomas²⁷ consistentes com isquemia⁹ dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia⁹ (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose diária de 75 mg) ou placebo¹⁹, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito²³ cardiovascular, IM ou AVC isquêmico²⁰), foi 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo¹⁹, com 20% de redução do risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel. Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito²³ cardiovascular, IM, AVC, isquemia⁹ refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo¹⁹, uma redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.

No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente do que no grupo tratado com placebo¹⁹.

O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo CURE, o uso de clopidogrel foi associado com menor incidência²⁴ de óbito²³ cardiovascular, IM ou AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudas, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada em dois estudos: CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group, 2005).

O estudo CLARITY incluiu 3.491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo¹⁹ até angiografia²⁸, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg seguida de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico, e quando apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria²⁹ relacionada ao infarto² (ARI) no angiograma pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito²³ ou IM recorrente no momento do início da angiografia²⁸ coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e 21,7% no grupo recebendo placebo¹⁹, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso. O estudo COMMIT incluiu 45.852 pacientes com sintomas²⁷ suspeitos de IM há menos de 24 horas, com anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75 mg/dia) ou placebo¹⁹, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.

Os desfechos coprimários foram óbito²³ por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito²³.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito²³ por qualquer causa em 7% e o risco relativo da combinação de reinfarto, AVC ou óbito²³ em 9%.

O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto², classe Killip ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda (SCA)

A mudança de um inibidor do receptor P2Y12 mais potente para o clopidogrel, em associação com a aspirina após a fase aguda da SCA, foi avaliada em dois estudos randomizados patrocinados pelo investigador – TOPIC e TROPICAL-SCA – com dados de resultados clínicos.

O benefício clínico proporcionado pelos inibidores P2Y12 mais potentes, ticagrelor e prasugrel, em seus estudos principais, está relacionado a redução significativa dos eventos isquêmicos recorrentes (incluindo trombose³⁰ aguda e subaguda³¹ de stent, infarto do miocárdio¹⁴ e revascularização urgente). Embora o benefício isquêmico²⁰ tenha sido consistente ao longo do primeiro ano, uma maior redução na recorrência³² isquêmica pós-SCA foi observada durante os dias iniciais após o início do tratamento. Em contraste, as análises post-hoc demonstraram aumentos estatisticamente significativos no risco de sangramento com os inibidores P2Y12 mais potentes, ocorrendo predominantemente durante a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA. TOPIC e TROPICAL-ACS foram projetados para estudar como mitigar³³ os eventos de sangramento, mantendo a eficácia.

TOPIC (tempo de inibição de plaquetas³⁴ após a Síndrome⁷ Coronária Aguda)

Este estudo aberto, randomizado²² e patrocinado pelo investigador incluiu pacientes com SCA que necessitaram de Intervenção Coronária Percutânea (ICP). Pacientes utilizando aspirina e um bloqueador P2Y12 mais potente e sem eventos adversos em um mês, foram designados a trocar a dose fixa de aspirina por clopidogrel (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda) ou a continuação de seu esquema medicamentoso (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda inalterado). No total, 645 dos 646 pacientes com STEMI (infarto do miocárdio¹⁴ com elevação do segmento ST) ou NSTEMI (infarto do miocárdio¹⁴ sem elevação do segmento ST) ou angina⁸ instável foram analisados [descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda (n = 322); descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda inalterado (n = 323)]. Foi realizado acompanhamento por 1 ano com 316 pacientes (98,1%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda, e 318 pacientes (98,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda inalterado. A mediana de acompanhamento para ambos os grupos foi de 359 dias. As características da coorte³⁵ estudada foram semelhantes nos dois grupos.

O desfecho primário, um composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral⁵, revascularização urgente e BARC (Bleeding Academic Research Consortium) sangramento ? 2 em 1 ano pós SCA, ocorreu em 43 pacientes (13,4%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda e em 85 pacientes (26,3%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda inalterado (p < 0,01). Esta diferença estatisticamente significativa foi principalmente causada por menos eventos de sangramento, sem diferença relatada em desfechos isquêmicos (p = 0,36), enquanto BARC sangramento ? 2 ocorreu com menos frequência no grupo com descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda (4,0%) versus 14,9% no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda inalterado (p < 0,01). Os eventos de sangramento definidos como todos os BARC ocorreram em 30 pacientes (9,3%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda e em 76 pacientes (23,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome⁷ Coronária Aguda inalterado (p < 0,01).

TROPICAL-SCA (testando a capacidade de resposta à inibição plaquetária no tratamento antiplaquetário crônico³⁶ na Síndrome⁷ Coronária Aguda)

O estudo aberto, randomizado²² e patrocinado pelo investigador incluiu 2.610 pacientes com SCA positivos para biomarcadores após Intervenção Coronária Percutânea (ICP) bem-sucedida. Os pacientes foram randomizados para receber prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-14) (n = 1.309), ou prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-7), em seguida, de- escalated para clopidogrel 75 mg/dia (Dias 8-14) (n = 1.309), em combinação com AAS (< 100 mg/dia). No dia 14, foi realizado o teste da função plaquetária. Os pacientes apenas com prasugrel continuaram com prasugrel durante 11,5 meses.

Os pacientes não escalados foram submetidos a testes de alta reatividade plaquetária (ARP). Se as unidades ARP ? 46, os pacientes foram escalados de volta para prasugrel 5 ou 10 mg/dia por 11,5 meses; se ARP < 46 unidades, os pacientes continuaram com clopidogrel 75 mg/dia por 11,5 meses. Portanto, o braço de reescalonamento apresentava pacientes com prasugrel (40%) ou clopidogrel (60%). Todos os pacientes continuaram com aspirina e foram acompanhados por um ano.

O desfecho primário foi a incidência²⁴ combinada de morte CV, infarto do miocárdio¹⁴, acidente vascular cerebral⁵ e grau de sangramento BARC ? 2 no mês 12. O estudo atingiu seu desfecho primário de mostrar não-inferioridade - 95 pacientes (7%) no grupo de descalonamento guiado e 118 pacientes (9%) no grupo controle (p não-inferioridade = 0,0004) tiveram um evento. O descalonamento guiado não resultou em aumento do risco combinado de eventos isquêmicos (2,5% no grupo de descalonamento versus 3,2% no grupo controle; p não-inferioridade = 0,0115), nem no desfecho secundário principal do sangramento BARC ? 2 [(5%) no grupo de descalonamento versus 6% no grupo controle (p = 0,23)]. A incidência²⁴ cumulativa de todos os eventos de sangramento (BARC classe 1 a 5) foi de 9% (114 eventos) no grupo descalonamento guiado versus 11% (137 eventos) no grupo controle (p = 0,14).

Fibrilação atrial

Os estudos ACTIVE-W (Connolly SJ et al, 2006) e ACTIVE-A (Connolly SJ et al, 2009), ensaios separados do programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco¹⁰ associado para eventos vasculares¹¹. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no ACTIVE-W se eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina¹² K (AVK) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o tratamento. O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.

O estudo ACTIVE-A (n = 7.554) foi multicêntrico, randomizado²², duplo-cego, controlado com placebo¹⁹ e comparou clopidogrel 75mg/dia + AAS (n = 3.772) a placebo¹⁹ + AAS (n = 3.782). A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.

Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA) documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente³⁷ nos últimos 6 meses), e tinham pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes mellitus³⁸ necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial coronária documentada; hipertensão³⁹ sistêmica tratada; acidente vascular cerebral⁵ (AVC) anterior, ataque isquêmico²⁰ transitório (AIT), ou embolia⁴⁰ sistêmica fora do sistema nervoso central¹⁷; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica²⁵ documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0- 6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A estavam impossibilitados de usar AVK por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia¹³; para 26% dos pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ? 75 anos. Um total de 23,0% dos pacientes recebeu antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo¹⁵ sistêmico¹⁶ fora do sistema nervoso central¹⁷ ou morte vascular⁶) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo¹⁹ + AAS.

O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo¹⁹ + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares¹¹ importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devido principalmente a grande redução na incidência²⁴ de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo¹⁹ + AAS.

A taxa de AVC isquêmico²⁰ foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo¹⁹ + AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos AVCs não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em comparação com placebo¹⁹ + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco relativo), 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p = 0,08). As taxas de embolismo¹⁵ sistêmico¹⁶ fora do sistema nervoso central¹⁷ e mortes por causas vasculares¹¹ foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo¹⁹ + AAS.

O clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para placebo¹⁹ + AAS.

O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares¹¹ importantes) e AVC foi consistente em todos os subgrupos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

• Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics. The PCI-CLARITY Study. JAMA. 2005; 294(10):1224-32.
• CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348:1329-39.
• The CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation; the Clopidogrel in Unstable Angina⁸ to Prevent Recurrent Events Trial Investigators (CURE). N Engl J Med. 2001; 345(7):494-502.
• COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo¹⁹-controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1607–21.
• Connolly SJ et al. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation.
• Collet JP, Hulot JS, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009 Jan;373(9660):309-17.
• Sibbing D, Stegherr J, Latz W, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2009 Apr;30(8):916-22.
• Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis. Am J Cardiol. 2009 Mar;103(6):806-11.
• Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med. 2009 Jan;360(4):363-75.
• ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, Hart R, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial ?brillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular⁶ Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006 Jun 10;367(9526):1903–12.
• Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on- clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol. 2008 May;51(20):1925-34.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O clopidogrel é um pró-fármaco⁴¹, e um de seus metabólitos⁴² é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 para produzir o metabólito⁴³ ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito⁴³ ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12, e subsequente, ativação do complexo glicoproteico GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido a ligação irreversível, as plaquetas³⁴ expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada, uma vez que o metabólito⁴³ ativo é formado pelas enzimas do citocromo P450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas. Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do primeiro dia, e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em geral.

Farmacocinética

Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2–2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de metabólitos⁴² de clopidogrel.

Distribuição: o clopidogrel e o seu principal metabólito⁴³ circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às proteínas⁴⁴ do plasma⁴⁵ humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de 100 mg/L.

Metabolismo⁴⁶: o clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado⁴⁷. O clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito⁴³ circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito⁴³ intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo⁴⁶ subsequente do metabólito⁴³ intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito⁴³ ativo, um tiol derivado de clopidogrel. O metabólito⁴³ ativo é formado principalmente pelo CYP2C19 com contribuições de várias outras enzimas CYP, incluindo CYP1A2 CYP2B6 e CYP3A4. O metabólito⁴³ ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.

A C_máx do metabólito⁴³ ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do que após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. A C_máx ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação: após administração oral de clopidogrel marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são excretados na urina⁴⁸ e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito⁴³ circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.

Farmacogenética: a CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos⁴² ativo e intermediário (2-oxo-clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito⁴³ ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo⁴⁹ da enzima⁵⁰ CYP2C19. O alelo⁵¹ CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo⁴⁶, enquanto os alelos⁵² CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos⁵² CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos⁵² para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos⁵² associados à ausência ou redução do metabolismo⁴⁶ são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos⁵² sem função, conforme descrito anteriormente. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.

Estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermediário e lento) avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguidos de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito⁴³ ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito⁴³ ativo foi reduzida em 63-71%, comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 µM) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5), quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito⁴³ ativo foi maior que com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19, recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito⁴³ ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários e 72% para metabolizadores lentos, enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 µM) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.

A influência do genótipo⁴⁹ CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em testes controlados, prospectivos e randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477), ACTIVE-A (n = 601), bem como um número de estudos de coorte⁵³ divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte⁵³ (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38, o grupo combinado de pacientes com estado metabolizador intermediário ou lento tiveram taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose³⁰ de stent comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte⁵⁴ (Simon) e CHARISMA, taxa de evento aumentada foi observada somente em metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte⁵⁴ (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito⁴³ ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.

Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, menor inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência²⁴ de desfechos clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Pacientes idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.

Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática⁵⁵: após doses repetidas de 75 mg diários de Plaq (bissulfato de clopidogrel) por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ severa, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante nos dois grupos.

Pacientes com insuficiência renal⁵⁶: após doses diárias repetidas de 75 mg de Plaq (bissulfato de clopidogrel), em pacientes com insuficiência renal⁵⁶ severa (clearance de creatinina⁵⁷ de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de Plaq (bissulfato de clopidogrel) por dia.

Etnia: a prevalência⁵⁸ de alelos⁵² CYP2C19 que resultam em metabolismo⁴⁶ lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a etnia (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética e Farmacogenética”). Dados limitados da literatura em populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Farmacologia⁵⁹ animal: Estudos de farmacologia⁵⁹ de segurança não revelaram nenhum efeito relevante no sistema nervoso central¹⁷, sistemas cardiovascular, respiratório, gastrintestinal e renal⁶⁰.

Toxicidade⁶¹ aguda: Em doses muito elevadas (≥ 1.500 mg/kg), uma tolerância gástrica fraca (erosões gástricas e/ou vômitos⁶²) de clopidogrel foi relatada em ratos, camundongos e babuínos.

Toxicidade⁶¹ crônica: Durante estudos pré-clínicos em ratos e babuínos, os efeitos mais frequentemente observados em doses muito altas (mais de 300 vezes a dose terapêutica⁶³ de 75 mg/dia com base em mg/kg) foram gastrite⁶⁴ aguda, erosões gástricas e/ou vômitos⁶². Em doses mais baixas, observou-se aumento no peso do fígado⁴⁷ em camundongos, ratos e babuínos, associados a aumentos nos níveis plasmáticos de colesterol⁶⁵ em ratos e babuínos e uma ligeira hipertrofia⁶⁶ do retículo endoplasmático liso em hepatócitos centrilobulares em ratos. Não foram observadas alterações histopatológicas em camundongos ou babuínos. Os achados do fígado⁴⁷ foram uma consequência de um efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas⁶⁷ observadas em altas doses, um fenômeno geralmente reconhecido como não tendo relevância para humanos que recebem doses terapêuticas mais baixas. Após um ano de tratamento em doses que representam pelo menos 7 vezes (ratos) ou entre 10 ou 23 vezes (babuínos), a exposição observada em humanos que recebem a dose clínica de 75 mg/dia, nenhum destes efeitos foi observado.

Carcinogenicidade: Não houve evidência de tumorigenicidade quando o clopidogrel foi administrado durante 78 semanas em camundongo e em 104 semanas em ratos com doses de até 100 mg/kg/dia, o que proporcionou exposições ao plasma⁴⁵ > 25 vezes a dose diária recomendada em humanos de 75 mg/dia.

Genotoxicidade: O clopidogrel foi testado em uma gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo e não mostrou atividade genotóxica.

Teratogenicidade e prejuízo na fertilidade: Verificou-se que clopidogrel não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não foi teratogênico⁶⁸ em ratos ou coelhos (em doses até 52 vezes a dose humana recomendada em mg/m²).

Quando administrado a ratos em lactação⁶⁹, o clopidogrel causou ligeiro atraso no desenvolvimento da prole. Estudos farmacocinéticos específicos realizados com clopidogrel radiomarcado, mostraram que o composto original ou seus metabolitos⁴² são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (ligeira toxicidade⁶¹), ou um efeito indireto (baixa palatabilidade) não pode ser excluído.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto. Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica⁷⁰ ou hemorragia¹³ intracraniana.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Distúrbios hematológicos e sangramento

Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas⁷¹ e/ou outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas²⁷ clínicos suspeitos durante o tratamento (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e clopidogrel deve ser realizada com cautela.

Como qualquer outro agente antiplaquetário, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas, e em pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva⁷² e não for desejável o efeito antiplaquetário, clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões⁷³ com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões⁷³ gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem ser usados com cautela em pacientes tomando clopidogrel.

Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles tomarem clopidogrel isolado ou em combinação com AAS, e que devem relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que eles estão tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Acidente vascular cerebral⁵ recente

Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico²⁰ transitório ou AVC recente, a associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores. Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura⁷⁴ Trombocitopênica Trombótica⁷⁵ (PTT)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura⁷⁴ trombocitopênica trombótica⁷⁵ (PTT) após o uso de clopidogrel, algumas vezes após pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por trombocitopenia⁷⁶ e anemia hemolítica⁷⁷ microangiopática, podendo estar associada com sintomas²⁷ neurológicos, disfunção renal⁶⁰ ou febre⁷⁸. A PTT é uma condição potencialmente fatal, requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).

Hemofilia⁷⁹ adquirida

Hemofilia⁷⁹ adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina⁸⁰ Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia⁷⁹ adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico⁸¹ confirmado de hemofilia⁷⁹ adquirida devem ser monitorados e tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do metabólito⁴³ ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária. Os metabolizadores lentos com síndrome⁷ coronariana aguda ou submetidos a intervenção coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas doses recomendadas, podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19 normal (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética e Farmacogenética”). Testes para identificar o genótipo⁴⁹ CYP2C19 estão disponíveis; estes testes podem ser usados como ajuda na determinação da estratégia terapêutica⁶³. Considerar o uso de doses maiores de clopidogrel em pacientes que são conhecidamente metabolizadores lentos da CYP2C19 (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacogenética” e item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas

Pacientes devem ser avaliados quanto ao histórico de hipersensibilidade às tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). As tienopiridinas podem causar reações alérgicas moderadas a severas, tais como: rash⁸², angioedema⁸³, ou reações cruzadas hematológicas como trombocitopenia⁷⁶ e neutropenia⁸⁴.

Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode ter maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Aconselha-se monitoramento dos sinais²¹ de sensibilidade cruzada em pacientes com alergia⁸⁵ conhecida às tienopiridinas.

Populações especiais

Insuficiência renal⁵⁶: a experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal⁵⁶ severa. Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.

Doença hepática⁸⁶: a experiência é limitada em pacientes com doença hepática⁸⁶ severa que possam apresentar diátese hemorrágica⁸⁷. O clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes após administração de clopidogrel.

Gravidez⁸⁸ e Lactação⁶⁹

Plaq não deve ser usado durante a gravidez⁸⁸ a menos que na opinião do médico seja evidente a sua necessidade.

Categoria de risco na gravidez⁸⁸: categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas sérias no lactente⁸⁹, deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação⁹⁰ ou descontinuar o tratamento com este fármaco⁴¹, considerando-se a importância deste para a mãe.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos associados com o risco de hemorragia¹³: existe risco aumentado de hemorragia¹³ devido ao efeito potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de hemorragia¹³ deve ser feita com precaução.

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM agudo³. A incidência²⁴ de hemorragias⁹¹ clinicamente significativas foi similar àquela observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS (ácido acetilsalicílico).

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes⁹² injetáveis: em estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, o clopidogrel não exigiu modificação da dose de heparina ou alterou o efeito da heparina na coagulação⁹³. A coadministração de heparina não teve efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida por clopidogrel. Como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante⁹⁴ oral: devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico: não modificou a inibição mediada por clopidogrel da agregação plaquetária induzida por ADP, mas o clopidogrel potencializou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno⁹⁵. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, por um dia, não aumentou significativamente o prolongamento do tempo de sangramento induzido pelo consumo de clopidogrel. Como uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto, a associação de clopidogrel e AAS (75 - 325 mg, uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): em estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue⁹⁶ gastrintestinal oculta. No entanto, devido a falta de estudos de interação com outros AINEs, atualmente não está claro se existe risco aumentado de sangramento gastrintestinal com todos os AINEs. Consequentemente, AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): uma vez que estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs deve ser realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes: uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito⁴³ ativo parcialmente pela enzima⁵⁰ CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima⁵⁰, resulte na diminuição do nível do metabólito⁴³ ativo de clopidogrel. A relevância clínica desta interação é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética”). Caso um inibidor de bomba de prótons seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80 mg. Em um destes estudos, os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares, onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito⁴³ ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80 mg, observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito⁴³ ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração concomitante de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de clopidogrel. Os antiácidos⁹⁷ não alteraram a absorção de clopidogrel.

Embora a administração de 75 mg/dia de clopidogrel não tenha modificado a farmacocinética da S-varfarina (um substrato da CYP2C9) ou Coeficiente Internacional Normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com varfarina a longo prazo, a coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a CYP2C9. É improvável que clopidogrel possa interferir no metabolismo⁴⁶ de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são metabolizados pelo citocromo P450 2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.

Medicamentos substrato do CYP2C8: o clopidogrel mostrou aumentar a exposição da repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in vitro mostram que o aumento na exposição da repaglinida é devido à inibição do CYP2C8 pelo metabólito⁴³ glucuronido de clopidogrel. Devido ao risco de concentrações plasmáticas aumentadas, a administração concomitante de clopidogrel e medicamentos eliminados principalmente pelo metabolismo⁴⁶ CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) deve ser feita com cautela.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos⁹⁸, betabloqueadores, inibidores da enzima⁵⁰ conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do colesterol⁶⁵, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina⁹⁹), antiepiléticos, antagonistas GPIIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectadas alterações nos testes de função hepática⁸⁶ e aumento da creatinina⁵⁷ sanguínea.

Interação com alimentos

Plaq (bissulfato de clopidogrel) pode ser administrado com ou sem alimentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Comprimido revestido circular de coloração branca, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser administrado com líquido, por via oral. Plaq (bissulfato de clopidogrel) pode ser administrado antes, durante ou após as refeições.

Nas situações de IM e AVC isquêmico²⁰ recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada de Plaq (bissulfato de clopidogrel) é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome⁷ Coronária Aguda

Para pacientes¹⁰⁰ com SCA sem elevação do segmento ST (angina⁸ instável ou IM sem presença de onda Q), Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de 75 mg. O ácido acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação com Plaq (bissulfato de clopidogrel). No estudo CURE, a maioria dos pacientes com SCA, também recebeu heparina.

Para pacientes¹⁰⁰ com IM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de Plaq (bissulfato de clopidogrel) é de 75 mg em dose única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser iniciado com ou sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).

Fibrilação atrial

O Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia) deve ter seu uso iniciado e continuado em combinação com o clopidogrel (vide item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Não há estudos dos efeitos de Plaq (bissulfato de clopidogrel) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Farmacogenética: pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima⁵⁰ CYP2C19 (enzima⁵⁰ localizada no fígado⁴⁷) apresentam diminuição da resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de clopidogrel deve ser considerado, porém, a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em ensaios clínicos¹⁰¹.

Pacientes pediátricos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Pacientes idosos: nenhum ajuste na dose se faz necessário para os pacientes idosos. Pacientes com insuficiência¹⁰² nos rins¹⁰³ e no fígado⁴⁷: nenhum ajuste na dose se faz necessário. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidos abaixo.

Distúrbios hemorrágicos¹⁰⁴:

No estudo CAPRIE, a incidência²⁴ global de hemorragia¹³ nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi a mesma (9,3%). A incidência²⁴ de casos severos foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em pacientes que receberam clopidogrel, as hemorragias⁹¹ gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e requereram hospitalização em 0,7%. Nos pacientes que receberam AAS, as taxas correspondentes foram 2,7% e 1,1%, respectivamente. A incidência²⁴ global de outros tipos de hemorragia¹³ foi superior no grupo que recebeu clopidogrel em comparação àquele que recebeu AAS (7,3% vs. 6,5%). No entanto, a incidência²⁴ de reações adversas severas foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs. 0,4%). As reações adversas mais frequentemente relatadas foram: púrpura⁷⁴/equimoses¹⁰⁵ e epistaxe¹⁰⁶. Outras reações adversas menos frequentemente relatadas foram hematoma¹⁰⁷, hematúria¹⁰⁸ e hemorragia¹³ ocular (principalmente conjuntival).

A incidência²⁴ de hemorragia¹³ intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.

No estudo CURE, houve aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou clopidogrel + AAS comparado ao que fez uso de AAS + placebo¹⁹ (3,7% de registros de eventos vs. 2,7%, respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs. 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-arterial.

O aumento do risco de morte por sangramento no grupo de clopidogrel e AAS comparado com o placebo¹⁹ e AAS, não foi estatisticamente significante (2,2% vs. 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos registros de sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade sem risco de morte foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e AAS, quando comparado com o grupo de placebo¹⁹ e AAS (1,6% vs. 1%), e a incidência²⁴ de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos.

A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de AAS (< 100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, > 200 mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com placebo¹⁹ e AAS (< 100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, > 200 mg: 4,0%).

Não houve aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização em pacientes que interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com clopidogrel + AAS vs. 5,3% no grupo tratado com placebo¹⁹ + AAS). Nos pacientes que permaneceram em uso da terapia dentro de cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para clopidogrel e AAS e 6,3% para placebo¹⁹ e AAS.

No estudo CLARITY, a incidência²⁴ de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano ou sangramento associado com queda na hemoglobina¹⁰⁹ > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs. 1,1% no grupo clopidogrel + AAS e no grupo placebo¹⁹ + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de subgrupos de pacientes definidos pelas características do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com heparina. A incidência²⁴ de sangramento fatal (0,8% vs. 0,6% no grupo tratado com clopidogrel + AAS e no grupo com placebo¹⁹ + AAS, respectivamente) e hemorragia¹³ intracraniana (0,5% vs. 0,7%, respectivamente) foram pequenas e similares em ambos os grupos.

A relação global de sangramento maior não cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena e similar em ambos os grupos.

No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia¹³ importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados com clopidogrel + AAS que no grupo que usou placebo¹⁹ + AAS (6,7% versus 4,3%). Hemorragia¹³ importante foi principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo¹⁹ + AAS) e no trato gastrintestinal (3,5% vs. 1,8%). Houve um excedente de hemorragia¹³ intracraniana no grupo tratado com clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo¹⁹ + AAS (1,4% versus 0,8%, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nas taxas de hemorragia¹³ fatal e acidente vascular cerebral⁵ (AVC) hemorrágico¹¹⁰ (0,8% e 0,6%, respectivamente).

Distúrbios hematológicos

No estudo CAPRIE, foi observado neutropenia⁸⁴ severa (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com clopidogrel (0,04%) e em dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam clopidogrel e nenhum dos 9.586 pacientes que receberam AAS, tiveram contagem de neutrófilos¹¹¹ igual a zero. Embora seja mínimo o risco de mielotoxicidade com clopidogrel, esta possibilidade deve ser considerada quando um paciente em uso de clopidogrel apresentar febre⁷⁸ ou outros sinais²¹ de infecção¹¹².

Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia¹¹³ aplástica.

A incidência²⁴ de trombocitopenia⁷⁶ severa (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1% para o grupo com AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária ≤ 30g/L.

A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

Reação muito comum (> 1/10); reação comum (> 1/100 e < 1/10); reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100); reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); reação muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Sistema nervoso central¹⁷ e periférico:

• Incomum: dor de cabeça¹¹⁴, tontura¹¹⁵, parestesia¹¹⁶;
• Rara: vertigens¹¹⁷.

Gastrintestinais:

• Comum: dispepsia¹¹⁸, dor abdominal e diarreia¹¹⁹;
• Incomum: náusea¹²⁰, gastrite⁶⁴, flatulência, constipação¹²¹, vômito¹²², úlcera gástrica¹²³, úlcera duodenal¹²⁴.

Plaquetas³⁴, sangramento e distúrbios da coagulação⁹³:

• Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas³⁴.

Pele¹²⁵ e anexos¹²⁶:

• Incomum: rash⁸² e prurido¹²⁷.

Glóbulos brancos e sistema retículo endotelial

• Incomum: leucopenia¹²⁸, diminuição de neutrófilos¹¹¹ e eosinofilia¹²⁹.

Reações adversas após o início da comercialização:

As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Sangue⁹⁶ e sistema linfático¹³⁰:

• Casos graves de sangramentos, principalmente na pele¹²⁵, sistema musculoesquelético, olhos¹³¹ (conjuntiva¹³², ocular e retina¹³³), e sangramento do trato respiratório, epistaxe¹⁰⁶, hematúria¹⁰⁸, hemorragia¹³ de ferida operatória, casos de sangramentos com resultados fatais (especialmente hemorragias⁹¹ intracranianas, gastrintestinais e retroperitoneais), agranulocitose¹³⁴, anemia¹¹³ aplástica/pancitopenia¹³⁵, púrpura⁷⁴ trombocitopênica trombótica⁷⁵ (PTT), hemofilia⁷⁹ A adquirida.

Distúrbios cardíacos

• Síndrome⁷ de Kounis (angina⁸ alérgica vasoespástica/infarto do miocárdio¹⁴ alérgico) no contexto de uma reação de hipersensibilidade pelo clopidrogel.

Sistema imunológico¹³⁶:

• Reação anafilática¹³⁷, doença do soro¹³⁸;
• Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Alterações psiquiátricas:

• Confusão, alucinação¹³⁹.

Sistema nervoso¹⁴⁰:

• Alteração no paladar¹⁴¹, ageusia.

Sistema vascular⁶:

• Vasculite¹⁴², hipotensão¹⁴³.

Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino¹⁴⁴:

• Broncoespasmo¹⁴⁵, pneumonia¹⁴⁶ intersticial¹⁴⁷, pneumonia¹⁴⁶ eosinofílica.

Distúrbios gastrintestinais:

• Colite¹⁴⁸ (incluindo ulcerativa ou colite¹⁴⁸ linfocítica), pancreatite¹⁴⁹, estomatite¹⁵⁰.

Distúrbios hepatobiliares¹⁵¹:

• Hepatite¹⁵² (não infecciosa), insuficiência hepática⁵⁵ aguda.

Pele e tecido subcutâneo¹⁵³:

• Rash⁸² maculopapular¹⁵⁴, eritematoso¹⁵⁵ ou esfoliativo, urticária¹⁵⁶, prurido¹²⁷, angioedema⁸³, dermatite¹⁵⁷ bolhosa [eritema multiforme¹⁵⁸, síndrome de Stevens-Johnson¹⁵⁹, necrólise epidérmica tóxica¹⁶⁰, pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA)], síndrome⁷ de hipersensibilidade medicamentosa, rash⁸² medicamentoso com eosinofilia¹²⁹ e sintomas²⁷ sistêmicos¹⁶¹ (DRESS), eczema¹⁶², líquen plano (Lichen planus).

Aparelho musculoesquelético, tecido conectivo¹⁶³ e medula óssea¹⁶⁴:

• Artralgia¹⁶⁵, artrite¹⁶⁶, mialgia¹⁶⁷.

Distúrbios urinários e renais:

• Glomerulopatia.

Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama¹⁶⁸:

• Ginecomastia¹⁶⁹.

Alterações gerais e condições no local da administração:

• Febre⁷⁸.

Investigações:

• Teste de função hepática⁸⁶ anormal e aumento da creatinina⁵⁷ sanguínea.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE