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Bula do paciente Bula do profissional

Plaq
(Bula do profissional de saúde)

EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.

Atualizado em 11/03/2021

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Plaq®
bissulfato de clopidogrel
Comprimido 75 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Embalagens com 10 ou 30 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido revestido contém:

bissulfato de clopidogrel (equivalente a 75 mg de clopidogrel base) 97 ,88 mg
excipientes q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: macrogol, manitol, celulose microcristalina, hiprolose, óleo vegetal hidrogenado e opadry II branco.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1

INDICAÇÕES

Plaq (bissulfato de clopidogrel) é indicado para a prevenção secundária dos eventos aterotrombóticos [infarto2 agudo3 do miocárdio4 (IM), acidente vascular cerebral5 (AVC) e morte vascular6] em pacientes adultos que apresentaram IM ou AVC recente ou doença arterial periférica estabelecida.

Síndrome7 Coronária Aguda (SCA): nos pacientes com SCA sem elevação do segmento ST (angina8 instável ou IM sem onda Q), incluindo tanto aqueles controlados clinicamente, quanto os submetidos à Intervenção Coronária Percutânea (ICP) (com ou sem colocação de stent), Plaq (bissulfato de clopidogrel) demonstrou redução na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM ou AVC, assim como na taxa de ocorrência do desfecho combinado de morte cardiovascular, IM, AVC ou isquemia9 refratária.

Para os pacientes com IM com elevação do segmento ST, clopidogrel mostrou reduzir a relação de morte por qualquer causa e a relação do desfecho combinado de morte, reinfarto ou AVC.

Plaq (bissulfato de clopidogrel) 75 mg é indicado em adultos para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos em:

Fibrilação atrial: Em pacientes com fibrilação atrial (FA) que possuem pelo menos um fator de risco10 para eventos vasculares11 e que não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina12 K (AVK) [ex. risco específico de hemorragia13, avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada internacional) ou que o uso de AVK é inapropriado], Plaq (bissulfato de clopidogrel) é indicado em combinação com o ácido acetilsalicílico (AAS) na prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral5 (AVC). Plaq (bissulfato de clopidogrel) em combinação com AAS demonstrou reduzir a taxa do desfecho combinado de AVC, infarto do miocárdio14 (IM), embolismo15 sistêmico16 fora do sistema nervoso central17, ou morte vascular6, basicamente devido à redução de AVC (vide item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Em pacientes com fibrilação atrial com risco aumentado para eventos vasculares11, que podem fazer uso de terapia com AVK, estes demonstraram ter um benefício clínico melhor que o AAS isoladamente ou em combinação com bissulfato de clopidogrel na redução de AVC.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A evidência clínica para a eficácia de clopidogrel é derivada de cinco estudos duplo-cegos envolvendo mais de 88.000 pacientes: o estudo CAPRIE [clopidogrel vs. ácido acetilsalicílico (AAS) em pacientes com risco de eventos isquêmicos], uma comparação de clopidogrel com AAS, e o estudo CURE (clopidogrel na angina8 instável para prevenir eventos isquêmicos recorrentes), o CLARITY-TIMI 28 (clopidogrel como terapia de reperfusão adjuntivo-trombólise18 no IM) e os estudos COMMIT/CCS-2 (estudo de clopidogrel e metoprolol no IM/segundo estudo cardíaco chinês) e o estudo ACTIVE-A (estudo do clopidogrel com irbesartana na prevenção de eventos vasculares11 na fibrilação atrial) comparando clopidogrel com placebo19, ambos administrados em associação com AAS e outra terapia padrão.

Infarto do Miocárdio14 (IM) Recente, Acidente Vascular Cerebral5 (AVC) ou Doença Arterial Periférica (DAP) Estabelecida

O estudo CAPRIE (CAPRIE Steering Committee, 1996) incluiu 19.185 pacientes e comparou clopidogrel (75 mg/dia) com AAS (325 mg/dia). Os pacientes randomizados apresentavam: 1) IM recente (até 35 dias), 2) AVC isquêmico20 recente (até 6 meses) com ao menos uma semana de sinais21 neurológicos residuais ou 3) DAP estabelecida. Os pacientes receberam tratamento randomizado22 por, em média, 1,6 anos (máximo de 3 anos). O resultado primário do estudo foi o tempo para primeira ocorrência de novo AVC isquêmico20 (fatal ou não), novo IM (fatal ou não) ou outro óbito23 vascular6. Os óbitos não facilmente atribuídos a causas não vasculares11 foram todos classificados como vasculares11.

Os resultados demonstraram que o clopidogrel foi associado com menor incidência24 de eventos de qualquer natureza. Embora o estudo CAPRIE não tenha sido desenhado para avaliar o benefício relativo do clopidogrel sobre o AAS no subgrupo de pacientes individuais, o benefício pareceu ser maior nos pacientes que foram incluídos devido à doença vascular periférica25 (especialmente aqueles que também tinham histórico de IM) e menor em pacientes com AVC. Nos pacientes que foram incluídos no estudo apenas com base no IM, o clopidogrel não foi numericamente superior ao AAS.

Síndrome7 Coronária Aguda (SCA)

O estudo CURE (The CURE Trial Investigators, 2001) incluiu 12.562 pacientes com Síndrome7 Coronariana Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina8 instável ou IM sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial26 ou sintomas27 consistentes com isquemia9 dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações eletrocardiográficas compatíveis com nova isquemia9 (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal.

Os pacientes foram randomizados para receberem clopidogrel (com dose de ataque de 300 mg seguido de dose diária de 75 mg) ou placebo19, e foram acompanhados por até um ano. Os pacientes também receberam AAS (em dose única diária de 75 mg a 325 mg) e outra terapia padrão, como por exemplo heparina. No estudo CURE, 823 pacientes (6,6%) receberam concomitantemente antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa. As heparinas foram administradas em mais de 90% dos pacientes e a taxa relativa de sangramento entre clopidogrel + AAS e AAS em monoterapia não foi significativamente afetada pela terapia concomitante com heparina.

A porcentagem de pacientes que apresentou o desfecho primário (óbito23 cardiovascular, IM ou AVC isquêmico20), foi 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e 11,41% no grupo placebo19, com 20% de redução do risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel. Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito23 cardiovascular, IM, AVC, isquemia9 refratária) no grupo tratado com clopidogrel e 18,83% no grupo tratado com placebo19, uma redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel.

No grupo tratado com clopidogrel, cada componente dos dois desfechos primários ocorreu menos frequentemente do que no grupo tratado com placebo19.

O benefício de clopidogrel foi mantido no decorrer do estudo (até 12 meses).

No estudo CURE, o uso de clopidogrel foi associado com menor incidência24 de óbito23 cardiovascular, IM ou AVC em populações de pacientes com características diferentes. Os benefícios associados com clopidogrel foram independentes do uso de outras terapias cardiovasculares agudas, ou em longo prazo.

Nos pacientes que tiveram IM com elevação do segmento ST, a segurança e eficácia de clopidogrel foi avaliada em dois estudos: CLARITY (Sabatine MS et al, 2005) e COMMIT (COMMIT collaborative group, 2005).

O estudo CLARITY incluiu 3.491 pacientes com IM com elevação de ST com início a menos de 12 horas e com tratamento trombolítico planejado. Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (dose de ataque de 300 mg, seguido de 75 mg/dia) ou placebo19 até angiografia28, alta ou Dia 8. Os pacientes também receberam AAS (dose de ataque de 150 a 325 mg seguida de 75 a 162 mg/dia), um agente fibrinolítico, e quando apropriado, heparina por 48 horas. Os pacientes foram acompanhados por 30 dias.

O desfecho primário foi um desfecho composto de oclusão da artéria29 relacionada ao infarto2 (ARI) no angiograma pré-alta (definido como grau de fluxo TIMI 0 ou 1), óbito23 ou IM recorrente no momento do início da angiografia28 coronária.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário foi 15,0% no grupo tratado com clopidogrel e 21,7% no grupo recebendo placebo19, mas a maioria dos eventos relacionou-se ao desfecho substituto de reperfusão de vaso. O estudo COMMIT incluiu 45.852 pacientes com sintomas27 suspeitos de IM há menos de 24 horas, com anormalidades no ECG (isto é, elevação ST, depressão ST, bloqueio do ramo esquerdo). Os pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (75 mg/dia) ou placebo19, em combinação com AAS (162 mg/dia), por 28 dias ou até a alta hospitalar, o que acontecer primeiro.

Os desfechos coprimários foram óbito23 por qualquer causa e a primeira ocorrência de reinfarto, AVC ou óbito23.

O clopidogrel reduziu significativamente o risco relativo de óbito23 por qualquer causa em 7% e o risco relativo da combinação de reinfarto, AVC ou óbito23 em 9%.

O efeito do clopidogrel não diferiu significativamente nos vários subgrupos pré-especificados. Além disso, o efeito foi similar em subgrupos não pré-especificados incluindo aqueles baseados na localização do infarto2, classe Killip ou histórico de IM anterior. Este tipo de análise de subgrupo deve ser interpretado muito cuidadosamente.

Descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda (SCA)

A mudança de um inibidor do receptor P2Y12 mais potente para o clopidogrel, em associação com a aspirina após a fase aguda da SCA, foi avaliada em dois estudos randomizados patrocinados pelo investigador – TOPIC e TROPICAL-SCA – com dados de resultados clínicos.

O benefício clínico proporcionado pelos inibidores P2Y12 mais potentes, ticagrelor e prasugrel, em seus estudos principais, está relacionado a redução significativa dos eventos isquêmicos recorrentes (incluindo trombose30 aguda e subaguda31 de stent, infarto do miocárdio14 e revascularização urgente). Embora o benefício isquêmico20 tenha sido consistente ao longo do primeiro ano, uma maior redução na recorrência32 isquêmica pós-SCA foi observada durante os dias iniciais após o início do tratamento. Em contraste, as análises post-hoc demonstraram aumentos estatisticamente significativos no risco de sangramento com os inibidores P2Y12 mais potentes, ocorrendo predominantemente durante a fase de manutenção, após o primeiro mês pós-SCA. TOPIC e TROPICAL-ACS foram projetados para estudar como mitigar33 os eventos de sangramento, mantendo a eficácia.

TOPIC (tempo de inibição de plaquetas34 após a Síndrome7 Coronária Aguda)

Este estudo aberto, randomizado22 e patrocinado pelo investigador incluiu pacientes com SCA que necessitaram de Intervenção Coronária Percutânea (ICP). Pacientes utilizando aspirina e um bloqueador P2Y12 mais potente e sem eventos adversos em um mês, foram designados a trocar a dose fixa de aspirina por clopidogrel (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda) ou a continuação de seu esquema medicamentoso (descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda inalterado). No total, 645 dos 646 pacientes com STEMI (infarto do miocárdio14 com elevação do segmento ST) ou NSTEMI (infarto do miocárdio14 sem elevação do segmento ST) ou angina8 instável foram analisados [descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda (n = 322); descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda inalterado (n = 323)]. Foi realizado acompanhamento por 1 ano com 316 pacientes (98,1%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda, e 318 pacientes (98,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda inalterado. A mediana de acompanhamento para ambos os grupos foi de 359 dias. As características da coorte35 estudada foram semelhantes nos dois grupos.

O desfecho primário, um composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral5, revascularização urgente e BARC (Bleeding Academic Research Consortium) sangramento ? 2 em 1 ano pós SCA, ocorreu em 43 pacientes (13,4%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda e em 85 pacientes (26,3%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda inalterado (p < 0,01). Esta diferença estatisticamente significativa foi principalmente causada por menos eventos de sangramento, sem diferença relatada em desfechos isquêmicos (p = 0,36), enquanto BARC sangramento ? 2 ocorreu com menos frequência no grupo com descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda (4,0%) versus 14,9% no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda inalterado (p < 0,01). Os eventos de sangramento definidos como todos os BARC ocorreram em 30 pacientes (9,3%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda e em 76 pacientes (23,5%) no grupo descalonamento de agentes inibidores P2Y12 na Síndrome7 Coronária Aguda inalterado (p < 0,01).

TROPICAL-SCA (testando a capacidade de resposta à inibição plaquetária no tratamento antiplaquetário crônico36 na Síndrome7 Coronária Aguda)

O estudo aberto, randomizado22 e patrocinado pelo investigador incluiu 2.610 pacientes com SCA positivos para biomarcadores após Intervenção Coronária Percutânea (ICP) bem-sucedida. Os pacientes foram randomizados para receber prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-14) (n = 1.309), ou prasugrel 5 ou 10 mg/dia (Dias 0-7), em seguida, de- escalated para clopidogrel 75 mg/dia (Dias 8-14) (n = 1.309), em combinação com AAS (< 100 mg/dia). No dia 14, foi realizado o teste da função plaquetária. Os pacientes apenas com prasugrel continuaram com prasugrel durante 11,5 meses.

Os pacientes não escalados foram submetidos a testes de alta reatividade plaquetária (ARP). Se as unidades ARP ? 46, os pacientes foram escalados de volta para prasugrel 5 ou 10 mg/dia por 11,5 meses; se ARP < 46 unidades, os pacientes continuaram com clopidogrel 75 mg/dia por 11,5 meses. Portanto, o braço de reescalonamento apresentava pacientes com prasugrel (40%) ou clopidogrel (60%). Todos os pacientes continuaram com aspirina e foram acompanhados por um ano.

O desfecho primário foi a incidência24 combinada de morte CV, infarto do miocárdio14, acidente vascular cerebral5 e grau de sangramento BARC ? 2 no mês 12. O estudo atingiu seu desfecho primário de mostrar não-inferioridade - 95 pacientes (7%) no grupo de descalonamento guiado e 118 pacientes (9%) no grupo controle (p não-inferioridade = 0,0004) tiveram um evento. O descalonamento guiado não resultou em aumento do risco combinado de eventos isquêmicos (2,5% no grupo de descalonamento versus 3,2% no grupo controle; p não-inferioridade = 0,0115), nem no desfecho secundário principal do sangramento BARC ? 2 [(5%) no grupo de descalonamento versus 6% no grupo controle (p = 0,23)]. A incidência24 cumulativa de todos os eventos de sangramento (BARC classe 1 a 5) foi de 9% (114 eventos) no grupo descalonamento guiado versus 11% (137 eventos) no grupo controle (p = 0,14).

Fibrilação atrial

Os estudos ACTIVE-W (Connolly SJ et al, 2006) e ACTIVE-A (Connolly SJ et al, 2009), ensaios separados do programa ACTIVE, incluíram pacientes com fibrilação atrial (FA) com pelo menos um fator de risco10 associado para eventos vasculares11. Baseado nos critérios de inclusão, os médicos incluíram pacientes no ACTIVE-W se eles fossem candidatos à terapia com antagonistas da vitamina12 K (AVK) (como a varfarina). O estudo ACTIVE-A incluiu pacientes que não podiam receber terapia com AVK por não estarem aptos ou por recusa em receber o tratamento. O estudo ACTIVE-W demonstrou que o tratamento com AVK foi mais efetivo que com clopidogrel e AAS.

O estudo ACTIVE-A (n = 7.554) foi multicêntrico, randomizado22, duplo-cego, controlado com placebo19 e comparou clopidogrel 75mg/dia + AAS (n = 3.772) a placebo19 + AAS (n = 3.782). A dose recomendada para o AAS foi 75 a 100 mg/dia. Os pacientes foram tratados por até 5 anos.

Os pacientes randomizados no programa ACTIVE foram aqueles que apresentavam fibrilação atrial (FA) documentada, (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente37 nos últimos 6 meses), e tinham pelo menos um dos seguintes fatores de risco: idade maior ou igual a 75 anos ou idade de 55 a 74 anos e diabetes mellitus38 necessitando de medicamento, ou IM previamente documentado ou doença arterial coronária documentada; hipertensão39 sistêmica tratada; acidente vascular cerebral5 (AVC) anterior, ataque isquêmico20 transitório (AIT), ou embolia40 sistêmica fora do sistema nervoso central17; disfunção ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <45%; ou doença vascular periférica25 documentada. O escore médio CHADS2 foi 2,0 (faixa 0- 6).

Setenta e três por cento (73%) dos pacientes inscritos no estudo ACTIVE-A estavam impossibilitados de usar AVK por determinação médica, incapacidade de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão normalizada internacional), predisposição a queda ou trauma encefálico ou risco específico de hemorragia13; para 26% dos pacientes, a decisão médica foi baseada na recusa dos pacientes em usar AVK.

A população estudada incluiu 41,8% de mulheres. A idade média foi 71 anos, 41,6% dos pacientes tinham ? 75 anos. Um total de 23,0% dos pacientes recebeu antiarrítmicos, 52,1% betabloqueadores, 54,6% inibidores da ECA e 25,4% estatinas.

O número de pacientes que atingiram o desfecho primário (tempo para primeira ocorrência de AVC, IM, embolismo15 sistêmico16 fora do sistema nervoso central17 ou morte vascular6) foi de 832 (22,1%) no grupo tratado com clopidogrel + AAS e 924 (24,4%) no grupo placebo19 + AAS.

O benefício de clopidogrel + AAS foi notado logo de início e mantido durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de eventos primários foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo19 + AAS.

A redução no risco de eventos vasculares11 importantes no grupo tratado com clopidogrel + AAS foi devido principalmente a grande redução na incidência24 de AVC. Os AVCs ocorreram em 296 (7,8%) pacientes recebendo clopidogrel + AAS e 408 (10,8%) pacientes recebendo placebo19 + AAS.

A taxa de AVC isquêmico20 foi significativamente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS que no grupo placebo19 + AAS (6,2% vs. 9,1%; redução do risco relativo, 32,4%; IC 95%, 20,2% a 42,7%).

O risco de AVC de qualquer gravidade foi reduzido com o uso de clopidogrel + AAS. Além disso, 46 menos AVCs não incapacitantes e 69 menos AVCs incapacitantes ou fatais foram reportados com clopidogrel + AAS em comparação com placebo19 + AAS.

Houve uma tendência de redução nas taxas de IM no grupo tratado com clopidogrel + AAS (redução do risco relativo), 21,9%; IC 95%, -3% a 40,7%; p = 0,08). As taxas de embolismo15 sistêmico16 fora do sistema nervoso central17 e mortes por causas vasculares11 foram similares entre os dois grupos.

A eficácia do clopidogrel + AAS foi notada logo de início e mantida durante todo o período do estudo que durou 5 anos; a taxa de AVC foi consistentemente mais baixa no grupo clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo19 + AAS.

O clopidogrel + AAS reduziu o número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares. O número total de dias de hospitalização por causas cardiovasculares foi 30.276 para clopidogrel + AAS e 34.813 para placebo19 + AAS.

O efeito de clopidogrel + AAS para o desfecho primário (isto é, eventos vasculares11 importantes) e AVC foi consistente em todos os subgrupos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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  • CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348:1329-39.
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O clopidogrel é um pró-fármaco41, e um de seus metabólitos42 é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 para produzir o metabólito43 ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito43 ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12, e subsequente, ativação do complexo glicoproteico GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido a ligação irreversível, as plaquetas34 expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.

Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada, uma vez que o metabólito43 ativo é formado pelas enzimas do citocromo P450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas. Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do primeiro dia, e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em geral.

Farmacocinética

Absorção: após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2–2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de metabólitos42 de clopidogrel.

Distribuição: o clopidogrel e o seu principal metabólito43 circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às proteínas44 do plasma45 humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de 100 mg/L.

Metabolismo46: o clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado47. O clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito43 circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito43 intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo46 subsequente do metabólito43 intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito43 ativo, um tiol derivado de clopidogrel. O metabólito43 ativo é formado principalmente pelo CYP2C19 com contribuições de várias outras enzimas CYP, incluindo CYP1A2 CYP2B6 e CYP3A4. O metabólito43 ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.

A Cmáx do metabólito43 ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do que após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. A Cmáx ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.

Eliminação: após administração oral de clopidogrel marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são excretados na urina48 e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito43 circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.

Farmacogenética: a CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos42 ativo e intermediário (2-oxo-clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito43 ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo49 da enzima50 CYP2C19. O alelo51 CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo46, enquanto os alelos52 CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos52 CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos52 para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos52 associados à ausência ou redução do metabolismo46 são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos52 sem função, conforme descrito anteriormente. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.

Estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermediário e lento) avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguidos de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito43 ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito43 ativo foi reduzida em 63-71%, comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 µM) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5), quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito43 ativo foi maior que com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (Dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19, recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.

Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito43 ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários e 72% para metabolizadores lentos, enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 µM) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.

A influência do genótipo49 CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em testes controlados, prospectivos e randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: CURE (n = 2.721), CHARISMA (n = 2.428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1.477), ACTIVE-A (n = 601), bem como um número de estudos de coorte53 divulgados.

Em 3 dos estudos de coorte53 (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38, o grupo combinado de pacientes com estado metabolizador intermediário ou lento tiveram taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose30 de stent comparada aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte54 (Simon) e CHARISMA, taxa de evento aumentada foi observada somente em metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.

Em um estudo de coorte54 (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos metabolizadores.

Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.

Populações especiais

A farmacocinética do metabólito43 ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.

Sexo: em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, menor inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência24 de desfechos clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.

Pacientes idosos: em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.

Pacientes Pediátricos: não há dados disponíveis.

Pacientes com insuficiência hepática55: após doses repetidas de 75 mg diários de Plaq (bissulfato de clopidogrel) por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática55 severa, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante nos dois grupos.

Pacientes com insuficiência renal56: após doses diárias repetidas de 75 mg de Plaq (bissulfato de clopidogrel), em pacientes com insuficiência renal56 severa (clearance de creatinina57 de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de Plaq (bissulfato de clopidogrel) por dia.

Etnia: a prevalência58 de alelos52 CYP2C19 que resultam em metabolismo46 lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a etnia (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética e Farmacogenética”). Dados limitados da literatura em populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Farmacologia59 animal: Estudos de farmacologia59 de segurança não revelaram nenhum efeito relevante no sistema nervoso central17, sistemas cardiovascular, respiratório, gastrintestinal e renal60.

Toxicidade61 aguda: Em doses muito elevadas (≥ 1.500 mg/kg), uma tolerância gástrica fraca (erosões gástricas e/ou vômitos62) de clopidogrel foi relatada em ratos, camundongos e babuínos.

Toxicidade61 crônica: Durante estudos pré-clínicos em ratos e babuínos, os efeitos mais frequentemente observados em doses muito altas (mais de 300 vezes a dose terapêutica63 de 75 mg/dia com base em mg/kg) foram gastrite64 aguda, erosões gástricas e/ou vômitos62. Em doses mais baixas, observou-se aumento no peso do fígado47 em camundongos, ratos e babuínos, associados a aumentos nos níveis plasmáticos de colesterol65 em ratos e babuínos e uma ligeira hipertrofia66 do retículo endoplasmático liso em hepatócitos centrilobulares em ratos. Não foram observadas alterações histopatológicas em camundongos ou babuínos. Os achados do fígado47 foram uma consequência de um efeito nas enzimas metabolizadoras hepáticas67 observadas em altas doses, um fenômeno geralmente reconhecido como não tendo relevância para humanos que recebem doses terapêuticas mais baixas. Após um ano de tratamento em doses que representam pelo menos 7 vezes (ratos) ou entre 10 ou 23 vezes (babuínos), a exposição observada em humanos que recebem a dose clínica de 75 mg/dia, nenhum destes efeitos foi observado.

Carcinogenicidade: Não houve evidência de tumorigenicidade quando o clopidogrel foi administrado durante 78 semanas em camundongo e em 104 semanas em ratos com doses de até 100 mg/kg/dia, o que proporcionou exposições ao plasma45 > 25 vezes a dose diária recomendada em humanos de 75 mg/dia.

Genotoxicidade: O clopidogrel foi testado em uma gama de estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo e não mostrou atividade genotóxica.

Teratogenicidade e prejuízo na fertilidade: Verificou-se que clopidogrel não teve efeito sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas e não foi teratogênico68 em ratos ou coelhos (em doses até 52 vezes a dose humana recomendada em mg/m2).

Quando administrado a ratos em lactação69, o clopidogrel causou ligeiro atraso no desenvolvimento da prole. Estudos farmacocinéticos específicos realizados com clopidogrel radiomarcado, mostraram que o composto original ou seus metabolitos42 são excretados no leite. Consequentemente, um efeito direto (ligeira toxicidade61), ou um efeito indireto (baixa palatabilidade) não pode ser excluído.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer dos componentes do produto. Sangramento patológico ativo, como úlcera péptica70 ou hemorragia13 intracraniana.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Distúrbios hematológicos e sangramento

Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas71 e/ou outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas27 clínicos suspeitos durante o tratamento (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e clopidogrel deve ser realizada com cautela.

Como qualquer outro agente antiplaquetário, clopidogrel deve ser utilizado com cautela em pacientes que se encontram sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas, e em pacientes que estejam sob tratamento com ácido acetilsalicílico, heparina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs). Se um paciente for submetido a uma cirurgia eletiva72 e não for desejável o efeito antiplaquetário, clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.

O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões73 com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular). Os medicamentos que podem induzir lesões73 gastrintestinais (como ácido acetilsalicílico - AAS e anti-inflamatórios não esteroidais - AINEs) devem ser usados com cautela em pacientes tomando clopidogrel.

Os pacientes devem ser avisados que pode demorar mais que o usual para parar o sangramento quando eles tomarem clopidogrel isolado ou em combinação com AAS, e que devem relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico. Os pacientes devem informar aos médicos e dentistas que eles estão tomando clopidogrel antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.

Acidente vascular cerebral5 recente

Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico20 transitório ou AVC recente, a associação de AAS e clopidogrel evidenciou aumento de sangramentos maiores. Portanto, esta associação deve ser feita com precaução fora de situações clínicas nas quais os benefícios foram comprovados.

Púrpura74 Trombocitopênica Trombótica75 (PTT)

Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura74 trombocitopênica trombótica75 (PTT) após o uso de clopidogrel, algumas vezes após pequena exposição ao clopidogrel. Isto se caracteriza por trombocitopenia76 e anemia hemolítica77 microangiopática, podendo estar associada com sintomas27 neurológicos, disfunção renal60 ou febre78. A PTT é uma condição potencialmente fatal, requerendo tratamento imediato, incluindo plasmaferese (troca plasmática).

Hemofilia79 adquirida

Hemofilia79 adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Em casos confirmados de prolongamento isolado do Tempo de Tromboplastina80 Parcial ativada (TTPa) com ou sem sangramento, hemofilia79 adquirida deve ser considerada. Pacientes com diagnóstico81 confirmado de hemofilia79 adquirida devem ser monitorados e tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética: em pacientes metabolizadores lentos da CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do metabólito43 ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária. Os metabolizadores lentos com síndrome7 coronariana aguda ou submetidos a intervenção coronariana percutânea tratados com clopidogrel nas doses recomendadas, podem apresentar maiores taxas de eventos cardiovasculares do que os pacientes com função da CYP2C19 normal (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Farmacocinética e Farmacogenética”). Testes para identificar o genótipo49 CYP2C19 estão disponíveis; estes testes podem ser usados como ajuda na determinação da estratégia terapêutica63. Considerar o uso de doses maiores de clopidogrel em pacientes que são conhecidamente metabolizadores lentos da CYP2C19 (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacogenética” e item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Sensibilidade cruzada entre tienopiridinas

Pacientes devem ser avaliados quanto ao histórico de hipersensibilidade às tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), já que reatividade cruzada entre tienopiridinas tem sido reportada (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). As tienopiridinas podem causar reações alérgicas moderadas a severas, tais como: rash82, angioedema83, ou reações cruzadas hematológicas como trombocitopenia76 e neutropenia84.

Pacientes que desenvolveram reações alérgicas e/ou hematológicas anteriormente a alguma tienopiridina pode ter maior risco de desenvolvimento da mesma ou nova reação a outra tienopiridina. Aconselha-se monitoramento dos sinais21 de sensibilidade cruzada em pacientes com alergia85 conhecida às tienopiridinas.

Populações especiais

Insuficiência renal56: a experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal56 severa. Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.

Doença hepática86: a experiência é limitada em pacientes com doença hepática86 severa que possam apresentar diátese hemorrágica87. O clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Não foi observada qualquer alteração na capacidade de condução ou desempenho psicométrico dos pacientes após administração de clopidogrel.

Gravidez88 e Lactação69

Plaq não deve ser usado durante a gravidez88 a menos que na opinião do médico seja evidente a sua necessidade.

Categoria de risco na gravidez88: categoria B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Visto que muitos fármacos são excretados no leite materno, e devido ao risco potencial de reações adversas sérias no lactente89, deve-se tomar a decisão de interromper a amamentação90 ou descontinuar o tratamento com este fármaco41, considerando-se a importância deste para a mãe.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Medicamentos associados com o risco de hemorragia13: existe risco aumentado de hemorragia13 devido ao efeito potencial aditivo. A administração concomitante de medicamentos associados ao risco de hemorragia13 deve ser feita com precaução.

Trombolíticos: a segurança da administração concomitante de clopidogrel, trombolíticos e heparina foi estudada em pacientes com IM agudo3. A incidência24 de hemorragias91 clinicamente significativas foi similar àquela observada quando trombolíticos e heparina foram administrados concomitantemente com AAS (ácido acetilsalicílico).

Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa: como uma interação farmacodinâmica entre clopidogrel e os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa é possível, a utilização concomitante desses dois produtos deve ser feita com cautela.

Anticoagulantes92 injetáveis: em estudo clínico realizado em indivíduos saudáveis, o clopidogrel não exigiu modificação da dose de heparina ou alterou o efeito da heparina na coagulação93. A coadministração de heparina não teve efeito sobre a inibição da agregação plaquetária induzida por clopidogrel. Como a interação farmacodinâmica de clopidogrel e heparina é possível, o uso concomitante necessita ser feito com cuidado.

Anticoagulante94 oral: devido ao risco aumentado de sangramento, a administração concomitante de varfarina e clopidogrel necessita ser avaliada com cautela.

Ácido acetilsalicílico: não modificou a inibição mediada por clopidogrel da agregação plaquetária induzida por ADP, mas o clopidogrel potencializou o efeito do ácido acetilsalicílico na agregação plaquetária induzida por colágeno95. No entanto, a administração concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico, duas vezes ao dia, por um dia, não aumentou significativamente o prolongamento do tempo de sangramento induzido pelo consumo de clopidogrel. Como uma possível interação farmacodinâmica entre o clopidogrel e o AAS, o uso concomitante desses dois produtos deve ser feito com cautela. Entretanto, a associação de clopidogrel e AAS (75 - 325 mg, uma vez ao dia) tem sido feita por até um ano.

Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs): em estudo clínico realizado em voluntários saudáveis, a administração concomitante de clopidogrel e naproxeno aumentou a perda de sangue96 gastrintestinal oculta. No entanto, devido a falta de estudos de interação com outros AINEs, atualmente não está claro se existe risco aumentado de sangramento gastrintestinal com todos os AINEs. Consequentemente, AINEs e clopidogrel devem ser coadministrados com cautela.

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): uma vez que estes medicamentos afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, a administração concomitante de clopidogrel e os ISRSs deve ser realizada com cautela.

Outras terapias concomitantes: uma vez que clopidogrel é metabolizado em seu metabólito43 ativo parcialmente pela enzima50 CYP2C19, seria esperado que o uso de medicamentos que inibem a atividade desta enzima50, resulte na diminuição do nível do metabólito43 ativo de clopidogrel. A relevância clínica desta interação é indeterminada. O uso concomitante de inibidores fortes ou moderados da CYP2C19 (por exemplo, omeprazol e esomeprazol) é desaconselhado (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES” e “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS – Farmacocinética”). Caso um inibidor de bomba de prótons seja usado concomitantemente ao clopidogrel, considerar o uso de um com menos atividade inibidora da CYP2C19, como o pantoprazol.

Em dois estudos realizados, clopidogrel (dose padrão) foi usado em associação com omeprazol 80 mg. Em um destes estudos, os dois fármacos foram administrados no mesmo horário e no segundo estudo, com diferença de 12 horas. Estes estudos demonstraram resultados similares, onde houve a diminuição tanto no nível do metabólito43 ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária.

Em outro estudo que analisou o uso concomitante de clopidogrel (dose padrão) e pantoprazol 80 mg, observou-se também a diminuição tanto no nível do metabólito43 ativo do clopidogrel quanto na inibição da agregação plaquetária, porém, com índices menores que os observados com o omeprazol.

Não foram observadas interações farmacodinâmicas clinicamente significativas quando da administração concomitante de clopidogrel e atenolol, nifedipina ou atenolol e nifedipina concomitantemente. Além disso, a atividade farmacodinâmica de clopidogrel não foi significativamente influenciada pela coadministração de fenobarbital ou estrogênio.

As farmacocinéticas da digoxina ou da teofilina não foram alteradas pela administração concomitante de clopidogrel. Os antiácidos97 não alteraram a absorção de clopidogrel.

Embora a administração de 75 mg/dia de clopidogrel não tenha modificado a farmacocinética da S-varfarina (um substrato da CYP2C9) ou Coeficiente Internacional Normatizado (CIN) em pacientes recebendo terapia com varfarina a longo prazo, a coadministração de clopidogrel e varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na homeostase. No entanto, em altas concentrações in vitro, clopidogrel inibe a CYP2C9. É improvável que clopidogrel possa interferir no metabolismo46 de fármacos como a fenitoína, tolbutamida e AINEs que são metabolizados pelo citocromo P450 2C9. Dados do estudo CAPRIE indicam que a fenitoína e a tolbutamida podem ser coadministradas com clopidogrel de forma segura.

Medicamentos substrato do CYP2C8: o clopidogrel mostrou aumentar a exposição da repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in vitro mostram que o aumento na exposição da repaglinida é devido à inibição do CYP2C8 pelo metabólito43 glucuronido de clopidogrel. Devido ao risco de concentrações plasmáticas aumentadas, a administração concomitante de clopidogrel e medicamentos eliminados principalmente pelo metabolismo46 CYP2C8 (por exemplo, repaglinida, paclitaxel) deve ser feita com cautela.

Além dos estudos de interação específicos acima mencionados, os pacientes admitidos nos amplos estudos clínicos (CAPRIE e CURE) receberam uma variedade de medicações concomitantes, incluindo diuréticos98, betabloqueadores, inibidores da enzima50 conversora de angiotensina (ECA), antagonistas do cálcio, redutores do colesterol65, vasodilatadores coronarianos, antidiabéticos (incluindo insulina99), antiepiléticos, antagonistas GPIIb/IIIa e terapia de reposição hormonal, sem evidência de interações adversas clinicamente significativas.

Interação em exames laboratoriais e não laboratoriais

Foram detectadas alterações nos testes de função hepática86 e aumento da creatinina57 sanguínea.

Interação com alimentos

Plaq (bissulfato de clopidogrel) pode ser administrado com ou sem alimentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade.

O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Comprimido revestido circular de coloração branca, isento de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser administrado com líquido, por via oral. Plaq (bissulfato de clopidogrel) pode ser administrado antes, durante ou após as refeições.

Nas situações de IM e AVC isquêmico20 recentes ou doença arterial periférica estabelecida, a dose recomendada de Plaq (bissulfato de clopidogrel) é de 75 mg em dose única diária.

Síndrome7 Coronária Aguda

Para pacientes100 com SCA sem elevação do segmento ST (angina8 instável ou IM sem presença de onda Q), Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser iniciado com dose de ataque de 300 mg e mantido com uma dose única diária de 75 mg. O ácido acetilsalicílico (AAS) (75 a 325 mg em dose única diária) deve ser iniciado e continuado em combinação com Plaq (bissulfato de clopidogrel). No estudo CURE, a maioria dos pacientes com SCA, também recebeu heparina.

Para pacientes100 com IM com elevação do segmento ST, a dose recomendada de Plaq (bissulfato de clopidogrel) é de 75 mg em dose única diária, administrada em associação com AAS, com ou sem trombolítico. Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser iniciado com ou sem dose de ataque (300 mg foi utilizado no estudo CLARITY).

Fibrilação atrial

O Plaq (bissulfato de clopidogrel) deve ser administrado em dose única diária de 75 mg. O AAS (75-100 mg ao dia) deve ter seu uso iniciado e continuado em combinação com o clopidogrel (vide item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Não há estudos dos efeitos de Plaq (bissulfato de clopidogrel) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Farmacogenética: pacientes que apresentam uma metabolização lenta da enzima50 CYP2C19 (enzima50 localizada no fígado47) apresentam diminuição da resposta antiplaquetária do clopidogrel. Uma posologia maior para estes pacientes aumenta a resposta antiplaquetária. O uso de doses maiores de clopidogrel deve ser considerado, porém, a posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida em ensaios clínicos101.

Pacientes pediátricos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.

Pacientes idosos: nenhum ajuste na dose se faz necessário para os pacientes idosos. Pacientes com insuficiência102 nos rins103 e no fígado47: nenhum ajuste na dose se faz necessário. Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Os efeitos adversos clinicamente relevantes observados nos estudos CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A são discutidos abaixo.

Distúrbios hemorrágicos104:

No estudo CAPRIE, a incidência24 global de hemorragia13 nos pacientes tratados tanto com clopidogrel e AAS foi a mesma (9,3%). A incidência24 de casos severos foi de 1,4% para o clopidogrel e 1,6% para o AAS. Em pacientes que receberam clopidogrel, as hemorragias91 gastrintestinais ocorreram a uma taxa de 2,0% e requereram hospitalização em 0,7%. Nos pacientes que receberam AAS, as taxas correspondentes foram 2,7% e 1,1%, respectivamente. A incidência24 global de outros tipos de hemorragia13 foi superior no grupo que recebeu clopidogrel em comparação àquele que recebeu AAS (7,3% vs. 6,5%). No entanto, a incidência24 de reações adversas severas foi similar para ambos os grupos de tratamento (0,6% vs. 0,4%). As reações adversas mais frequentemente relatadas foram: púrpura74/equimoses105 e epistaxe106. Outras reações adversas menos frequentemente relatadas foram hematoma107, hematúria108 e hemorragia13 ocular (principalmente conjuntival).

A incidência24 de hemorragia13 intracraniana foi de 0,4% com clopidogrel comparada a 0,5% com o AAS.

No estudo CURE, houve aumento de sangramentos de maior e menor gravidade entre o grupo que tomou clopidogrel + AAS comparado ao que fez uso de AAS + placebo19 (3,7% de registros de eventos vs. 2,7%, respectivamente para sangramentos mais graves e 5,1% vs. 2,4% para sangramentos de menor gravidade). Os principais locais de sangramentos de maior gravidade incluíram o trato gastrintestinal e sítios de punção-arterial.

O aumento do risco de morte por sangramento no grupo de clopidogrel e AAS comparado com o placebo19 e AAS, não foi estatisticamente significante (2,2% vs. 1,8%). Não houve diferença entre os dois grupos nos registros de sangramentos fatais (0,2% em ambos os grupos). A relação de sangramentos de maior gravidade sem risco de morte foi significativamente maior no grupo de clopidogrel e AAS, quando comparado com o grupo de placebo19 e AAS (1,6% vs. 1%), e a incidência24 de sangramento intracraniano foi de 0,1% em ambos os grupos.

A taxa de sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com clopidogrel e AAS foi dose dependente de AAS (< 100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%, > 200 mg: 4,9%). O mesmo ocorreu para os sangramentos de maior gravidade no grupo tratado com placebo19 e AAS (< 100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%, > 200 mg: 4,0%).

Não houve aumento de sangramento dentro dos sete dias após a realização de cirurgias de revascularização em pacientes que interromperam a terapia mais de cinco dias antes da cirurgia (4,4% no grupo tratado com clopidogrel + AAS vs. 5,3% no grupo tratado com placebo19 + AAS). Nos pacientes que permaneceram em uso da terapia dentro de cinco dias para a cirurgia de revascularização, os registros de eventos foram 9,6% para clopidogrel e AAS e 6,3% para placebo19 e AAS.

No estudo CLARITY, a incidência24 de sangramentos importantes (definidos como sangramento intracraniano ou sangramento associado com queda na hemoglobina109 > 5 g/dL) foi similar entre os grupos (1,3% vs. 1,1% no grupo clopidogrel + AAS e no grupo placebo19 + AAS, respectivamente). Isto foi consistente através de subgrupos de pacientes definidos pelas características do estado basal e o tipo de fibrinolítico ou terapia com heparina. A incidência24 de sangramento fatal (0,8% vs. 0,6% no grupo tratado com clopidogrel + AAS e no grupo com placebo19 + AAS, respectivamente) e hemorragia13 intracraniana (0,5% vs. 0,7%, respectivamente) foram pequenas e similares em ambos os grupos.

A relação global de sangramento maior não cerebral ou sangramento cerebral no estudo COMMIT foi pequena e similar em ambos os grupos.

No estudo ACTIVE-A, a taxa de hemorragia13 importante foi mais significativa no grupo de pacientes tratados com clopidogrel + AAS que no grupo que usou placebo19 + AAS (6,7% versus 4,3%). Hemorragia13 importante foi principalmente de origem extracraniana em ambos os grupos (5,3% no grupo clopidogrel + AAS; 3,5% no grupo placebo19 + AAS) e no trato gastrintestinal (3,5% vs. 1,8%). Houve um excedente de hemorragia13 intracraniana no grupo tratado com clopidogrel + AAS comparado com o grupo placebo19 + AAS (1,4% versus 0,8%, respectivamente). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos nas taxas de hemorragia13 fatal e acidente vascular cerebral5 (AVC) hemorrágico110 (0,8% e 0,6%, respectivamente).

Distúrbios hematológicos

No estudo CAPRIE, foi observado neutropenia84 severa (< 0,450 g/L) em quatro pacientes tratados com clopidogrel (0,04%) e em dois pacientes tratados com o AAS (0,02%). Dois dos 9.599 pacientes que receberam clopidogrel e nenhum dos 9.586 pacientes que receberam AAS, tiveram contagem de neutrófilos111 igual a zero. Embora seja mínimo o risco de mielotoxicidade com clopidogrel, esta possibilidade deve ser considerada quando um paciente em uso de clopidogrel apresentar febre78 ou outros sinais21 de infecção112.

Durante o tratamento com clopidogrel ocorreu um caso de anemia113 aplástica.

A incidência24 de trombocitopenia76 severa (< 80g/L) foi de 0,2% para o grupo tratado com clopidogrel e 0,1% para o grupo com AAS. Foram muito raros os relatos de casos com contagem plaquetária ≤ 30g/L.

A seguinte taxa de frequência CIOMS é utilizada, quando aplicável:

Reação muito comum (> 1/10); reação comum (> 1/100 e < 1/10); reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100); reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000); reação muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Sistema nervoso central17 e periférico:

  • Incomum: dor de cabeça114, tontura115, parestesia116;
  • Rara: vertigens117.

Gastrintestinais:

  • Comum: dispepsia118, dor abdominal e diarreia119;
  • Incomum: náusea120, gastrite64, flatulência, constipação121, vômito122, úlcera gástrica123, úlcera duodenal124.

Plaquetas34, sangramento e distúrbios da coagulação93:

  • Incomum: aumento do tempo de sangramento, decréscimo do número de plaquetas34.

Pele125 e anexos126:

  • Incomum: rash82 e prurido127.

Glóbulos brancos e sistema retículo endotelial

  • Incomum: leucopenia128, diminuição de neutrófilos111 e eosinofilia129.

Reações adversas após o início da comercialização:

As frequências para as seguintes reações adversas são desconhecidas (não pode ser estimada pelos dados disponíveis).

Sangue96 e sistema linfático130:

  • Casos graves de sangramentos, principalmente na pele125, sistema musculoesquelético, olhos131 (conjuntiva132, ocular e retina133), e sangramento do trato respiratório, epistaxe106, hematúria108, hemorragia13 de ferida operatória, casos de sangramentos com resultados fatais (especialmente hemorragias91 intracranianas, gastrintestinais e retroperitoneais), agranulocitose134, anemia113 aplástica/pancitopenia135, púrpura74 trombocitopênica trombótica75 (PTT), hemofilia79 A adquirida.

Distúrbios cardíacos

  • Síndrome7 de Kounis (angina8 alérgica vasoespástica/infarto do miocárdio14 alérgico) no contexto de uma reação de hipersensibilidade pelo clopidrogel.

Sistema imunológico136:

  • Reação anafilática137, doença do soro138;
  • Reação cruzada de hipersensibilidade à droga entre tienopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (vide item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

Alterações psiquiátricas:

  • Confusão, alucinação139.

Sistema nervoso140:

  • Alteração no paladar141, ageusia.

Sistema vascular6:

  • Vasculite142, hipotensão143.

Distúrbios respiratórios, torácicos e no mediastino144:

  • Broncoespasmo145, pneumonia146 intersticial147, pneumonia146 eosinofílica.

Distúrbios gastrintestinais:

  • Colite148 (incluindo ulcerativa ou colite148 linfocítica), pancreatite149, estomatite150.

Distúrbios hepatobiliares151:

  • Hepatite152 (não infecciosa), insuficiência hepática55 aguda.

Pele e tecido subcutâneo153:

  • Rash82 maculopapular154, eritematoso155 ou esfoliativo, urticária156, prurido127, angioedema83, dermatite157 bolhosa [eritema multiforme158, síndrome de Stevens-Johnson159, necrólise epidérmica tóxica160, pustulose exantemática generalizada aguda (PEGA)], síndrome7 de hipersensibilidade medicamentosa, rash82 medicamentoso com eosinofilia129 e sintomas27 sistêmicos161 (DRESS), eczema162, líquen plano (Lichen planus).

Aparelho musculoesquelético, tecido conectivo163 e medula óssea164:

  • Artralgia165, artrite166, mialgia167.

Distúrbios urinários e renais:

  • Glomerulopatia.

Sistema Reprodutivo e distúrbios da mama168:

  • Ginecomastia169.

Alterações gerais e condições no local da administração:

  • Febre78.

Investigações:

  • Teste de função hepática86 anormal e aumento da creatinina57 sanguínea.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

A superdose com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e subsequentes complicações hemorrágicas170. Terapia apropriada precisa ser considerada se sangramento for observado. Não foi encontrado nenhum antídoto171 para a atividade farmacológica do clopidogrel. Se for necessária a correção imediata do prolongamento do tempo de sangramento, a transfusão172 de plaquetas34 pode reverter os efeitos do clopidogrel.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

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Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Infarto: Morte de um tecido por irrigação sangüínea insuficiente. O exemplo mais conhecido é o infarto do miocárdio, no qual se produz a obstrução das artérias coronárias com conseqüente lesão irreversível do músculo cardíaco.
3 Agudo: Descreve algo que acontece repentinamente e por curto período de tempo. O oposto de crônico.
4 Miocárdio: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo. Sinônimos: Músculo Cardíaco; Músculo do Coração
5 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
6 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
7 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
8 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
9 Isquemia: Insuficiência absoluta ou relativa de aporte sanguíneo a um ou vários tecidos. Suas manifestações dependem do tecido comprometido, sendo a mais frequente a isquemia cardíaca, capaz de produzir infartos, isquemia cerebral, produtora de acidentes vasculares cerebrais, etc.
10 Fator de risco: Qualquer coisa que aumente a chance de uma pessoa desenvolver uma doença.
11 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
12 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.
13 Hemorragia: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
14 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
15 Embolismo: É o mesmo que embolia, mas é um termo menos usado. Significa obstrução de um vaso, frequentemente uma artéria, pela migração de um corpo estranho (chamado de êmbolo) levado pela corrente sanguínea.
16 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
17 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
18 Trombólise: Nome dado ao processo usado para dissolver um coágulo que existe na corrente sanguínea.
19 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
20 Isquêmico: Relativo à ou provocado pela isquemia, que é a diminuição ou suspensão da irrigação sanguínea, numa parte do organismo, ocasionada por obstrução arterial ou por vasoconstrição.
21 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
22 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
23 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
25 Doença vascular periférica: Doença dos grandes vasos dos braços, pernas e pés. Pode ocorrer quando os principais vasos dessas áreas são bloqueados e não recebem sangue suficiente. Os sinais são: dor e cicatrização lenta de lesões nessas áreas.
26 Precordial: Relativo ao ou próprio do precórdio, que é a região acima do estômago ou do coração, especialmente a região torácica anterior esquerda; anticárdio, fossa epigástrica.
27 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
28 Angiografia: Método diagnóstico que, através do uso de uma substância de contraste, permite observar a morfologia dos vasos sangüíneos. O contraste é injetado dentro do vaso sangüíneo e o trajeto deste é acompanhado através de radiografias seriadas da área a ser estudada.
29 Artéria: Vaso sangüíneo de grande calibre que leva sangue oxigenado do coração a todas as partes do corpo.
30 Trombose: Formação de trombos no interior de um vaso sanguíneo. Pode ser venosa ou arterial e produz diferentes sintomas segundo os territórios afetados. A trombose de uma artéria coronariana pode produzir um infarto do miocárdio.
31 Subaguda: Levemente aguda ou que apresenta sintomas pouco intensos, mas que só se atenuam muito lentamente (diz-se de afecção ou doença).
32 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
33 Mitigar: Tornar mais brando, mais suave, menos intenso (geralmente referindo-se à dor ou ao sofrimento); aliviar, suavizar, aplacar.
34 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
35 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
36 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
37 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
38 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
39 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
40 Embolia: Impactação de uma substância sólida (trombo, colesterol, vegetação, inóculo bacteriano), líquida ou gasosa (embolia gasosa) em uma região do circuito arterial com a conseqüente obstrução do fluxo e isquemia.
41 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
42 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
43 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
44 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
45 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
46 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
47 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
48 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
49 Genótipo: Composição genética de um indivíduo, ou seja, os genes que ele tem.
50 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
51 Alelo: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
52 Alelos: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
53 Estudos de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
54 Estudo de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
55 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
56 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
57 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
58 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
59 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
60 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
61 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
62 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
63 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
64 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
65 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
66 Hipertrofia: 1. Desenvolvimento ou crescimento excessivo de um órgão ou de parte dele devido a um aumento do tamanho de suas células constituintes. 2. Desenvolvimento ou crescimento excessivo, em tamanho ou em complexidade (de alguma coisa). 3. Em medicina, é aumento do tamanho (mas não da quantidade) de células que compõem um tecido. Pode ser acompanhada pelo aumento do tamanho do órgão do qual faz parte.
67 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
68 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
69 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
70 Úlcera péptica: Lesão na mucosa do esôfago, estômago ou duodeno. Também chamada de úlcera gástrica ou duodenal. Pode ser provocada por excesso de ácido clorídrico produzido pelo próprio estômago ou por medicamentos como antiinflamatórios ou aspirina. É uma doença infecciosa, causada pela bactéria Helicobacter pylori em quase 100% dos casos. Os principais sintomas são: dor, má digestão, enjôo, queimação (azia), sensação de estômago vazio.
71 Células Sanguíneas: Células encontradas no líquido corpóreo circulando por toda parte do SISTEMA CARDIOVASCULAR.
72 Eletiva: 1. Relativo à eleição, escolha, preferência. 2. Em medicina, sujeito à opção por parte do médico ou do paciente. Por exemplo, uma cirurgia eletiva é indicada ao paciente, mas não é urgente. 3. Cujo preenchimento depende de eleição (diz-se de cargo). 4. Em bioquímica ou farmácia, aquilo que tende a se combinar com ou agir sobre determinada substância mais do que com ou sobre outra.
73 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
74 Púrpura: Lesão hemorrágica de cor vinhosa, que não desaparece à pressão, com diâmetro superior a um centímetro.
75 Trombótica: Relativo à trombose, ou seja, à formação ou desenvolvimento de um trombo (coágulo).
76 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
77 Anemia hemolítica: Doença hereditária que faz com que os glóbulos vermelhos do sangue se desintegrem no interior dos veios sangüíneos (hemólise intravascular) ou em outro lugar do organismo (hemólise extravascular). Pode ter várias causas e ser congênita ou adquirida. O tratamento depende da causa.
78 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
79 Hemofilia: Doença transmitida de forma hereditária na qual existe uma menor produção de fatores de coagulação. Como conseqüência são produzidos sangramentos por traumatismos mínimos, sobretudo em articulações (hemartrose). Sua gravidade depende da concentração de fatores de coagulação no sangue.
80 Tromboplastina: Conhecida como fator tissular ou Fator III, a tromboplastina é uma substância presente nos tecidos e no interior das plaquetas. Ela tem a função de transformar a protrombina em trombina na presença de íons cálcio, atuando de maneira importante no processo de coagulação.
81 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
82 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
83 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
84 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
85 Alergia: Reação inflamatória anormal, perante substâncias (alérgenos) que habitualmente não deveriam produzi-la. Entre estas substâncias encontram-se poeiras ambientais, medicamentos, alimentos etc.
86 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
87 Hemorrágica: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
88 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
89 Lactente: Que ou aquele que mama, bebê. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
90 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
91 Hemorragias: Saída de sangue dos vasos sanguíneos ou do coração para o exterior, para o interstício ou para cavidades pré-formadas do organismo.
92 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
93 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
94 Anticoagulante: Substância ou medicamento que evita a coagulação, especialmente do sangue.
95 Colágeno: Principal proteína fibrilar, de função estrutural, presente no tecido conjuntivo de animais.
96 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
97 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
98 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
99 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
100 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
101 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
102 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
103 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
104 Hemorrágicos: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
105 Equimoses: Manchas escuras ou azuladas devido à infiltração difusa de sangue no tecido subcutâneo. A maioria aparece após um traumatismo, mas pode surgir espontaneamente em pessoas que apresentam fragilidade capilar ou alguma coagulopatia. Após um período de tempo variável, as equimoses desaparecem passando por diferentes gradações: violácea, acastanhada, esverdeada e amarelada.
106 Epistaxe: Hemorragia de origem nasal.
107 Hematoma: Acúmulo de sangue em um órgão ou tecido após uma hemorragia.
108 Hematúria: Eliminação de sangue juntamente com a urina. Sempre é anormal e relaciona-se com infecção do trato urinário, litíase renal, tumores ou doença inflamatória dos rins.
109 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
110 Hemorrágico: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
111 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
112 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
113 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
114 Cabeça:
115 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
116 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
117 Vertigens: O termo vem do latim “vertere” e quer dizer rodar. A definição clássica de vertigem é alucinação do movimento. O indivíduo vê os objetos do ambiente rodarem ao seu redor ou seu corpo rodar em relação ao ambiente.
118 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
119 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
120 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
121 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
122 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
123 Úlcera gástrica: Lesão na mucosa do estômago. Pode ser provocada por excesso de ácido clorídrico produzido pelo próprio estômago ou por medicamentos como antiinflamatórios ou aspirina. É uma doença infecciosa, causada pela bactéria Helicobacter pylori em quase 100 % dos casos.
124 Úlcera duodenal: Lesão na mucosa do duodeno – parte inicial do intestino delgado.
125 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
126 Anexos: 1. Que se anexa ou anexou, apenso. 2. Contíguo, adjacente, correlacionado. 3. Coisa ou parte que está ligada a outra considerada como principal. 4. Em anatomia geral, parte acessória de um órgão ou de uma estrutura principal. 5. Em informática, arquivo anexado a uma mensagem eletrônica.
127 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
128 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
129 Eosinofilia: Propriedade de se corar facilmente pela eosina. Em patologia, é o aumento anormal de eosinófilos no sangue, característico de alergias e infestações por parasitas. Em patologia, é o acúmulo de eosinófilos em um tecido ou exsudato.
130 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
131 Olhos:
132 Conjuntiva: Membrana mucosa que reveste a superfície posterior das pálpebras e a superfície pericorneal anterior do globo ocular.
133 Retina: Parte do olho responsável pela formação de imagens. É como uma tela onde se projetam as imagens: retém as imagens e as traduz para o cérebro através de impulsos elétricos enviados pelo nervo óptico. Possui duas partes: a retina periférica e a mácula.
134 Agranulocitose: Doença causada pela falta ou número insuficiente de leucócitos granulócitos (neutrófilos, basófilos e eosinófilos), que se manifesta como ulcerações na garganta e outras mucosas, seguidas por infecções graves.
135 Pancitopenia: É a diminuição global de elementos celulares do sangue (glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas).
136 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
137 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
138 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
139 Alucinação: Perturbação mental que se caracteriza pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensação sem objeto. Impressão ou noção falsa, sem fundamento na realidade; devaneio, delírio, engano, ilusão.
140 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
141 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
142 Vasculite: Inflamação da parede de um vaso sangüíneo. É produzida por doenças imunológicas e alérgicas. Seus sintomas dependem das áreas afetadas.
143 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
144 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
145 Broncoespasmo: Contração do músculo liso bronquial, capaz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado por sibilos no tórax e falta de ar. É uma contração vista com freqüência na asma.
146 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
147 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
148 Colite: Inflamação da porção terminal do cólon (intestino grosso). Pode ser devido a infecções intestinais (a causa mais freqüente), ou a processos inflamatórios diversos (colite ulcerativa, colite isquêmica, colite por radiação, etc.).
149 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
150 Estomatite: Inflamação da mucosa oral produzida por infecção viral, bacteriana, micótica ou por doença auto-imune. É caracterizada por dor, ardor e vermelhidão da mucosa, podendo depositar-se sobre a mesma uma membrana brancacenta (leucoplasia), ou ser acompanhada de bolhas e vesículas.
151 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
152 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
153 Pele e Tecido Subcutâneo: Revestimento externo do corpo composto por PELE, seus acessórios (CABELO, UNHAS, GLÂNDULAS SEBÁCEAS e GLÂNDULAS SUDORÍPARAS) e seus ductos.
154 Maculopapular: Erupção cutânea que se caracteriza pelo aparecimento de manchas e de pápulas de tonalidade avermelhada, geralmente observada no sarampo ou na rubéola.
155 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
156 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
157 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
158 Eritema multiforme: Condição aguda, auto-limitada, caracterizada pelo início abrupto de pápulas vermelhas fixas simétricas, algumas evoluindo em lesões em forma de “alvo”. A lesão alvo são zonas concêntricas de alterações de coloração com a área central púrpura ou escura e a externa vermelha. Elas irão desenvolver vesícula ou crosta na zona central após vários dias. Vinte porcento de todos os casos ocorrem na infância.O eritema multiforme geralmente é precipitado pelo vírus do herpes simples, Mycoplasma pneumoniae ou histoplasmose.
159 Síndrome de Stevens-Johnson: Forma grave, às vezes fatal, de eritema bolhoso, que acomete a pele e as mucosas oral, genital, anal e ocular. O início é geralmente abrupto, com febre, mal-estar, dores musculares e artralgia. Pode evoluir para um quadro toxêmico com alterações do sistema gastrointestinal, sistema nervoso central, rins e coração (arritmias e pericardite). O prognóstico torna-se grave principalmente em pessoas idosas e quando ocorre infecção secundária. Pode ser desencadeado por: sulfas, analgésicos, barbitúricos, hidantoínas, penicilinas, infecções virais e bacterianas.
160 Necrólise Epidérmica Tóxica: Sinônimo de Síndrome de Lyell. Caracterizada por necrólise da epiderme. Tem como características iniciais sintomas inespecíficos, influenza-símile, tais como febre, dor de garganta, tosse e queimação ocular, considerados manifestações prodrômicas que precedem o acometimento cutâneo-mucoso. Erupção eritematosa surge simetricamente na face e na parte superior do tronco, provocando sintomas de queimação ou dolorimento da pele. Progressivamente envolvem o tórax anterior e o dorso. O ápice do processo é constituído pela característica denudação da epiderme necrótica, a qual é destacada em verdadeiras lamelas ou retalhos, dentro das áreas acometidas pelo eritema de base. O paciente tem o aspecto de grande queimado, com a derme desnuda, sangrante, eritêmato-purpúrica e com contínua eliminação de serosidade, contribuindo para o desequilíbrio hidroeletrolítico e acentuada perda protéica. Graves seqüelas oculares e esofágicas têm sido relatadas.Constitui uma reação adversa a medicamentos rara. As drogas que mais comumente a causam são as sulfas, o fenobarbital, a carbamazepina, a dipirona, piroxicam, fenilbutazona, aminopenicilinas e o alopurinol.
161 Sistêmicos: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
162 Eczema: Afecção alérgica da pele, ela pode ser aguda ou crônica, caracterizada por uma reação inflamatória com formação de vesículas, desenvolvimento de escamas e prurido.
163 Tecido conectivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
164 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
165 Artralgia: Dor em uma articulação.
166 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
167 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
168 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
169 Ginecomastia: Aumento anormal de uma ou ambas as glândulas mamárias no homem. Associa-se a diferentes enfermidades como cirrose, tumores testiculares, etc. Em certas ocasiões ocorrem de forma idiopática.
170 Hemorrágicas: Relativo à hemorragia, ou seja, ao escoamento de sangue para fora dos vasos sanguíneos.
171 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
172 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.

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