D.T.I.

Forma Farmacêutica e Apresentações de D.T.I.

D.T.I. apresenta-se sob a forma de pó liofilizado¹, estéril, branco a amarelo pálido, a ser reconstituído em diluente adequado, para administração intravenosa ou intra-arterial. Apresenta-se em frascos-ampolas contendo 100mg ou 200mg de Dacarbazina. Caixas contendo 1 frasco-ampola para cada apresentação.

USO ADULTO

Composição de D.T.I.

Liófilo injetável de 100mg:
Cada frasco-ampola contém:
Dacarbazina ....................100mg    
Ácido Cítrico ....................100mg    
Manitol ....................50mg    

Liófilo injetável de 200mg:
Cada frasco-ampola contém:
Dacarbazina ....................200mg    
Ácido Cítrico ....................200mg    
Manitol ....................75mg    

Informações ao Paciente de D.T.I.

O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre    2 ºC e 8 ºC, ao abrigo da luz.O prazo de validade de D.T.I. é de 36 meses, a contar da sua data de fabricação, nas condições acima citadas (vide rótulo e cartucho). Após reconstituição, usar a solução de D.T.I. imediatamente.

" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"

Informe seu médico a ocorrência de gravidez² na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
D.T.I. não deve ser usado durante a gravidez² e lactação³.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.

" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"

É aconselhável que pacientes sob tratamento à base de D.T.I. não recebam imunização⁴ com vacinas de vírus⁵ vivos, pois a resposta esperada pode não ocorrer.
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE⁶"

D.T.I. é para uso intravenoso ou intra-arterial.

Informações Técnicas de D.T.I.

Modo de Ação de D.T.I.

Os mecanismos de ação da Dacarbazina ainda não foram totalmente determinados, mas parece que a droga exerce seu efeito citotóxico⁷ por ação alquilante.Dacarbazina não é, provavelmente, um agente específico da fase do ciclo celular: a droga não exibe relação específica dose-resposta ou dependência programada.
Dacarbazina apresenta atividade imunossupressora mínima.

Farmacocinética:
Dacarbazina é muito pouco absorvida pelo trato gastrintestinal. Os picos de concentrações plasmáticas estão em torno de 8µg/mL e são atingidos, imediatamente, após a administração de uma dose de 4,5mg/Kg, por injeção⁸ em " bolus⁹" .
O volume de distribuição da Dacarbazina excede o conteúdo total de água no corpo, sugerindo localização em algum tecido¹⁰ do corpo, provavelmente, fígado¹¹. A droga apenas liga-se fracamente às proteínas¹² plasmáticas. Dacarbazina atravessa a barreira hemato-encefálica¹³ com extensão limitada: as concentrações da droga no líquido cerebrospinal registradas estão em torno de 14‰ das concentrações plasmáticas.
Não se sabe se a Dacarbazina atravessa a placenta ou se é distribuída no leite materno.
Concentrações plasmáticas de Dacarbazina parecem declinar de forma bifásica. Em indivíduos com função renal¹⁴ normal, a meia-vida na fase inicial (t1/2 a) é, em média, 19 minutos, e a meia-vida na fase terminal (t1/2 b) é, em média, 5 horas. Os fabricantes estipulam que num paciente com disfunção renal¹⁴ ou hepática¹⁵, a meia-vida na fase inicial (t1/2 a) passa a ser de 55 minutos, e a meia-vida na fase terminal (t1/2 b) passa a ser de 7,2 horas.
Dacarbazina é extensivamente metabolizada. Dacarbazina é N-demetilada pelas enzimas microssomais do fígado¹¹ para 5-(3-monometil-1-triazenil)-1H-imidazol-4-carboxamida (MIC) que, espontaneamente, decompõe-se para formar AIC, um agente alquilante não-identificado, ou primariamente metilado. Pequenas quantidades da droga podem também ser convertidas para um sal de diazônio de AIC (Diazo-AIC), que sofre ligação intramuscular espontânea, para formar 2-azahipoxantina. Alguns metabólitos¹⁶ da Dacarbazina podem contribuir para o efeito antineoplásico desta droga.
O metabolismo¹⁷ da Dacarbazina pode ser aumentado por agentes que induzem as enzimas microssomais do fígado¹¹, tais como fenobarbital e fenitoína. Cerca de 30‰ a 46‰ da dose administrada são excretados na urina¹⁸, por secreção tubular, dentro de 6 horas. Cerca de 50‰ da droga excretada é recuperada como Dacarbazina inalterada, e os outros 50‰, como AIC.

Indicações de D.T.I.

D.T.I. é usado no tratamento de melanoma¹⁹ metastático. Cerca de 20‰ dos pacientes tratados com D.T.I. obtêm bom resultado, sendo possível verificar uma redução acima de 50‰ da massa do tumor²⁰.
D.T.I. não substitui a cirurgia indicada para o tratamento de melanoma¹⁹ não disseminado. O uso de D.T.I. em combinação com outros agentes antineoplásicos no tratamento de melanoma¹⁹, não tem aumentado significativamente os seus efeitos benéficos. Há alguma evidência que o uso de D.T.I., em imunoterapia, usando vacina²¹ BCG²², pode ser mais efetivo que somente para o tratamento de doença avançada sem possibilidade de cirurgia. Enquanto resultados conflitantes têm sido publicados, terapia adjuvante com D.T.I. isolado ou combinado com vacina²¹ BCG²², geralmente, parece não ser de valor no tratamento do estágio I ou II da doença.
D.T.I. é usado em combinação com outros agentes antineoplásicos no tratamento da Doença de Hodgkin²³ avançada. Terapia combinada²⁴ para a Doença de Hodgkin²³ é claramente superior à terapia com um único agente.
Vários esquemas terapêuticos têm sido utilizados na combinação de terapia e eficácia terapêutica²⁵, e estão sendo avaliados. D.T.I. é freqüentemente utilizado com doxorrubicina, bleomicina e vimblastina (conhecido como regime ABVD) para o tratamento de pacientes com Doença de Hodgkin²³ avançada (Obs: O regime ABVD também é um programa alternativo com regime MOPP - mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona - para o tratamento da Doença de Hodgkin²³ avançada).
D.T.I. tem sido usado com algum sucesso, isoladamente ou em associação com outros agentes antineoplásicos, no tratamento de sarcomas de tecidos moles (ex.: leiomiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma) e neuroblastomas. D.T.I., quando administrado isoladamente, apresenta-se benéfico no tratamento de alguns casos de glucagonoma maligno.

Contra-Indicações de D.T.I.

D.T.I. é contra-indicado em pacientes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade à droga.D.T.I. também é contra-indicado para gestantes e durante a lactação³.
Deve-se ter cautela ao administrar D.T.I. nos seguintes casos:
*Pacientes com deficiência hepática¹⁵;
*Pacientes com deficiência renal¹⁴;
*Pacientes como infecções²⁶ decorrentes da própria terapia;
*Pacientes com catapora²⁷.

Precauções Gerais de D.T.I.

Hospitalização nem sempre é necessária, mas um estudo de acompanhamento laboratorial adequado deve estar disponível.
Extravasamento da droga, subcutaneamente, durante a administração pode resultar em prejuízo tecidual e dor severa. Dor local, sensação de queimação e irritabilidade no local da injeção⁸ podem ser aliviadas por aplicação local de compressas quentes.
Carcinogenicidade de D.T.I. foi estudada em ratos e camundongos. Lesões²⁸ do endocárdio²⁹ proliferativas, incluindo fibrosarcomas e sarcomas foram induzidos por D.T.I. em ratos. Em camundongos, a administração de D.T.I. resultou na indução de angiosarcomas de baço³⁰.
Depressão hematopoiética é a toxicidade³¹ mais comum com D.T.I. e envolve, primariamente, os leucócitos³² e plaquetas³³, embora possam ocorrer, algumas vezes, anemia³⁴, leucopenia³⁵ e trombocitopenia³⁶, severas o suficiente para causar morte. A possibilidade de depressão de medula óssea³⁷ requer monitoração cuidadosa das células³⁸ brancas e vermelhas do sangue³⁹ e níveis de plaquetas³³. Toxicidade³¹ hematopoiética pode gerar, temporariamente, a supressão ou cessação da terapia com D.T.I.
Toxicidade³¹ hepática¹⁵ acompanhada por trombose⁴⁰ da veia hepática¹⁵ e necrose⁴¹ hepatocelular resultando em morte, têm sido relatadas. A incidência⁴² de tais reações tem sido baixa: em 0,01‰ dos pacientes tratados, aproximadamente. Esta toxicidade³¹ tem sido observada, na maior parte das vezes, quando D.T.I. é administrado concomitantemente com outras drogas antineoplásicas; entretanto, isto também tem sido relatado em alguns pacientes tratados apenas com D.T.I.
Anafilaxia⁴³ pode ocorrer com a administração de D.T.I.

Uso na gravidez² e lactação³:
Estudos têm demonstrado que D.T.I. é teratogênico⁴⁴ quando administrado em animais. D.T.I., portanto, não deve ser administrado em mulheres grávidas ou que suspeitam estarem grávidas.
O uso seguro de D.T.I. em lactantes⁴⁵ ainda não foi totalmente estabelecido, portanto, deve-se evitar a amamentação⁴⁶ durante o período sob terapia de D.T.I.

Uso em recém-nascidos:
Para o uso de D.T.I. em recém-nascidos devem ser considerados os possíveis efeitos tóxicos sobre as gônadas⁴⁷.

Uso em crianças:
A segurança do uso de D.T.I. em crianças não foi estabelecida.

Interações Medicamentosas de D.T.I.

Indutores enzimáticos microssomais do fígado¹¹, tais como barbitúricos, rifampicina e fenitoína, podem, teoricamente, acelerar a ativação do D.T.I. para carboxamida aminodazol.D.T.I. inibe a xantina oxidase e pode, teoricamente, potencializar a atividade de mercaptopurina, azatioprina, alopurinol.
Pacientes recebendo D.T.I. não devem receber imunização⁴ com vacinas de vírus⁵ vivos. D.T.I. pode prejudicar a resposta imunológica para a vacina²¹ com o desenvolvimento de doenças generalizadas.

Reações Adversas de D.T.I.

Sintomas⁴⁸ como anorexia⁴⁹, náuseas⁵⁰ e vômitos⁵¹ são os mais freqüentemente registrados em todas reações tóxicas. Mais de 90‰ dos pacientes são afetados no tratamento com poucas doses. O vômito⁵² dura de 1 a 12 horas e não é completamente e prognosticamente aliviado com fenobarbital e/ou proclorperazina. Raramente, náusea⁵³ e vômito⁵² intratáveis têm necessitado a descontinuidade da terapia com D.T.I.
Outro efeito raro provocado pela droga é diarréia⁵⁴. Algumas sugestões úteis incluem restrição oral de alimentos nos pacientes, por 4 a 6 horas, antes do tratamento. A tolerância rápida destes sintomas⁴⁸ sugere que algum mecanismo do SNC⁵⁵ possa estar envolvido e, normalmente, estes sintomas⁴⁸ diminuem após os primeiros 1 ou 2 dias.
Existe um número de reações adversas de pouca importância que não são observadas freqüentemente. Pacientes podem sofrer síndromes, tais como a Síndrome⁵⁶ de Influenza⁵⁷, a qual ocorre após grandes doses únicas, podendo perdurar muitos dias e ocorrer com tratamentos sucessivos.
Também podem ocorrer dor no local da injeção⁸, mal-estar, dor de cabeça⁵⁸, irritação e rubor.
Alopecia⁵⁹ tem sido observada, assim como rubor e parestesia⁶⁰ faciais. Há alguns relatos significativos de testes anormais das funções hepática¹⁵ e renal¹⁴ no homem. Entretanto, estas anormalidades têm sido observadas com maior freqüência em estudos com animais.
Erupções eritematosas⁶¹ e urticária⁶² não têm sido observadas com freqüência após a administração de D.T.I. Raramente, podem ocorrer reações de fotossensibilidade. Em estudos, têm sido relatado que depressão espermatogênica é reconhecida.

Posologia de D.T.I.

A dose de D.T.I. deve ser baseada na resposta clínica e hematológica, e na tolerância do paciente a fim de se obter um resultado terapêutico ótimo e o mínimo de reações adversas.Para o tratamento do melanoma¹⁹ metastático, a dose usual para adultos é de 2,0 a 4,5mg/Kg/dia, por via intravenosa, durante 10 dias. Parece que a droga pode ser igualmente eficaz em dose mais baixa. O programa deve ser repetido, em intervalos de 4 semanas. Alternativamente, uma dose de 250mg/m2 pode ser administrada, diariamente, por 5 dias. Este tratamento pode ser repetido a cada 3 semanas.
No tratamento do melanoma¹⁹, D.T.I. também tem sido administrado por infusão regional, por via intra-arterial, para aumentar a concentração da droga liberada diretamente dentro do tumor²⁰.
Já para o tratamento da Doença de Hodgkin²³, a dose usual de D.T.I., para adultos, é 150mg/m2, diariamente, por 5 dias, em combinação com outros agentes antineoplásicos. O programa deve ser repetido a cada 4 semanas.
Um regime de doses alternativas é a administração de uma dose de D.T.I. de 375mg/m2, no primeiro dia, em combinação com outros agentes antineoplásicos, devendo ser repetida a cada 15 dias.

Administração de D.T.I.

Superdosagem de D.T.I.

Os sinais⁶⁸ e sintomas⁴⁸ da superdosagem incluem: depressão severa da medula óssea³⁷ e efeitos gastrintestinais intratáveis, tais como náuseas⁵⁰, vômitos⁵¹ e diarréia⁵⁴.
O tratamento da superdosagem pode ser feito com a interrupção da administração do D.T.I. e a adoção de tratamento de suporte, como por exemplo, transfusões para a supressão de medula óssea³⁷.

USO RESTRITO A HOSPITAIS