Hytas
ACCORD FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Hytas®
metotrexato
Injetável 25 mg/mL e 100 mg/mL
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Solução injetável
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 2 mL, 5 mL ou 10 mL
USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR, INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco-ampola de 50 mg contém:
metotrexato | 25 mg/mL |
excipiente q.s.p. | 2 mL |
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
Cada frasco-ampola de 500 mg contém:
metotrexato | 100 mg/mL |
excipiente q.s.p. | 5 mL |
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
Cada frasco-ampola de 1 g contém:
metotrexato | 100 mg/mL |
excipiente q.s.p. | 10 mL |
Excipientes: água para injetáveis, hidróxido de sódio e cloreto de sódio. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Hytas® (metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias2 (cânceres) e de algumas doenças não malignas.
Indicações em oncologia
Hytas® é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias2 hematológicas:
- Neoplasias2 trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme3) (tipos de tumores relacionados à gestação)
- Leucemias linfocíticas agudas (câncer4 das células5 brancas (leucócitos6) do sangue7)
- Câncer4 pulmonar de células5 pequenas
- Câncer4 de cabeça8 e pescoço9 (carcinoma10 de células5 escamosas)
- Câncer4 de mama11
- Osteossarcoma (tumor12 maligno dos ossos)
- Tratamento e profilaxia de linfoma13 (câncer4 no sistema linfático14) ou leucemia15 meníngea16 (grupo de cânceres que afetam as células brancas do sangue17)
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma13 de Burkitt.
Indicações não oncológicas
- Psoríase18 grave (doença inflamatória descamativa da pele19)
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
Hytas® é um medicamento citotóxico20 (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das células5 e o crescimento das neoplasias2.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Hytas® é contraindicado em casos de:
- Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.
- Aleitamento.
- Insuficiência renal21 grave (diminuição da função dos rins22).
- Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia intratecal ou em alta dose de metotrexato.
Aplicável apenas a pacientes com psoríase18:
- Alcoolismo, doença hepática23 alcoólica ou outra doença crônica do fígado24.
- Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência25.
- Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia26 da medula óssea27 (diminuição da atividade de formação da medula óssea27), leucopenia28 (redução de células5 de defesa no sangue7), trombocitopenia29 (diminuição das células5 de coagulação30 do sangue7: plaquetas31) ou anemia32 (diminuição da quantidade de células5 vermelhas do sangue7: hemácias33) significativa.
- Gravidez34.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), o metotrexato deve ser usado apenas em doenças neoplásicas35 (como indicado) ou em pacientes com psoríase18 severa, recaciltrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase18 de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade36 (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.
O metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ ou anomalias congênitas37. Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas35 em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, metotrexato pode induzir “síndrome de lise38 tumoral” (sintomas39 provocados pela destruição das células5 do câncer4) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.
Reações de pele19 severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson40, necrólise epidérmica tóxica41 (Síndrome de Lyell42) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade43 (toxicidade36 do fígado24), fibrose44 hepática23 (endurecimento do fígado24) e cirrose45 (doença crônica que afeta o fígado24), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas46 são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática23 subsequente. A biópsia47 hepática23 após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas48, fibrose44 e cirrose45 foram relatadas; essas últimas lesões49 podem não ser precedidas por sintomas39 ou testes de função hepática23 anormais na população com psoríase18. Biópsias50 hepáticas51 periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase18 que estão sob tratamento de longa duração.
O metotrexato causou reativação de infecção52 de Hepatite53 B (inflamação54 do fígado24) ou piora de infecções55 de Hepatite53 C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite53 B ocorreram após a descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática23 preexistente em pacientes com infecções55 anteriores de Hepatite53 B ou C. Com base nestas avaliações, o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame56 pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural57) e pneumonia58 intersticial59 (tipo de pneumonia58 que afeta o tecido60 do pulmão61) aguda ou crônica, pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. O metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas39 pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.
Diarreia62 (aumento da frequência das evacuações) e estomatite63 ulcerativa (inflamação54 da mucosa64 da boca65) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação54 dos intestinos66) hemorrágica67 e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. Hytas® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica68 (ferida no estômago69 e/ou na parte inicial do intestino) ou colite70 ulcerativa (inflamação54 do intestino grosso71 ou cólon72).
Hytas® administrado concomitantemente com radioterapia73 pode aumentar o risco de necrose74 dos tecidos moles e osteonecrose (necrose74 dos ossos).
O metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões75 pleurais, ascite76). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade36 inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com Hytas® em pacientes com a função renal77 comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal77 diminui a eliminação de metotrexato.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. O metotrexato tem potencial de toxicidade36 grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis se detectadas com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com Hytas® for reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência78 da toxicidade36.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do Hytas® (incluindo os primeiros sinais79 e sintomas39 de toxicidade36), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade36.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥ 500 mg/m2) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos e administração da dose uma vez por semana. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas35 estão sob investigação e uma vantagem terapêutica80 não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo Hytas® em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a retirada de Hytas® sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade36 do metotrexato.
Gastrintestinal
Se vômito81, diarreia62 ou estomatite63 ocorrerem, resultando em desidratação82, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de Hytas®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Hematologia
O metotrexato pode suprimir a hematopoiese (processo de formação das células5 do sangue7) e provocar anemia32, anemia32 aplástica, pancitopenia83, leucopenia28, neutropenia84, e/ou trombocitopenia29. Hytas® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético preexistente (ver ”Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”).
O nadir dos leucócitos6, neutrófilos85 e plaquetas31 circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus86 IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos6 e os neutrófilos85 podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e um segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem ser esperadas sequelas87 clínicas como febre88, infecções55 e hemorragias89. No tratamento de doenças neoplásicas35, Hytas® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase18, Hytas® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas90.
Hepático
O metotrexato tem o potencial para hepatite53 aguda e hepatotoxicidade43 crônica (fibrose44 e cirrose45). A toxicidade36 crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois de uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase18, a hepatotoxicidade43 pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade91, diabetes92 e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de Hytas®. Anormalidades hepáticas51 persistentes e/ou redução da albumina93 sérica podem ser indicadores de toxicidade36 hepática23 grave.
Em psoríase18, exames de lesão94 e de função hepática23, incluindo albumina93 sérica e tempo de protrombina95, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática23 são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose44 e cirrose45. Essas lesões49 podem ser detectáveis apenas por biopsia47. Recomenda-se obter uma biopsia47 hepática23: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No caso de fibrose44 moderada e qualquer tipo de cirrose45, descontinue o fármaco96. A fibrose44 leve normalmente sugere uma repetição da biopsia47 em 6 meses. Os achados histológicos97 mais leves, como alteração na gordura98 e inflamação54 portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco96 deve ser usado com cautela.
A biopsia47 hepática23 no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes99 com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática23 na avaliação basal ou infecção52 crônica por hepatite53 B ou C.
Se os resultados de uma biopsia47 hepática23 mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), Hytas® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. Hytas® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática23 anormal e persistente e negar a realização de biopsia47 hepática23 ou em qualquer paciente cuja biopsia47 hepática23 mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Infecção52 ou estados imunológicos
A terapia com Hytas® possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções55 sérias ou mesmo fatais. Sinais79 e sintomas39 de infecção52 devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.
Hytas® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção52 ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência25.
As infecções55 oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia58 por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de Hytas®. Quando um paciente apresenta os sintomas39 pulmonares, a possibilidade de pneumonia58 por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Imunização100
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de Hytas®. A imunização100 com as vacinas de vírus101 vivos geralmente não é recomendada.
Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia (doença do sistema nervoso central102) após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico103 “Populações Especiais” “Uso pediátrico” para advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico104 por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana.
A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome105 neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem. As manifestações desta síndrome105 neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais79 de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida
Após o uso intratecal de Hytas®, a toxicidade36 do sistema nervoso central102 que pode ocorrer pode ser classificada como:
aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia106, dor nas costas107, rigidez da nuca e febre88; mielopatia108 subaguda109 caracterizada por paraparesia110/paraplegia111 (diminuição/perda dos movimentos dos membros) associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia112, demência113, convulsões e coma114. Essa toxicidade36 do sistema nervoso central102 pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência115 de leucoencefalopatia. Os sinais79 de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia116 temporária ou permanente, encefalopatia117) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de Hytas®.
A administração intratecal e intravenosa de Hytas® também pode resultar em encefalite118 aguda e em encefalopatia117 aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma13 periventricular de SNC119 que desenvolveram herniação120 cerebral (deslocamento de parte do encéfalo121 através de um orifício intracraniano) com a administração de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia106 à paralisia122, coma114 e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Pulmonar
Sinais79 e sintomas39 pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre88, tosse, dor torácica, dispneia123, hipoxemia124 e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite125 não específica que ocorre durante a terapia de Hytas®, podem ser indicadores de uma lesão94 potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite125 induzida por Hytas® pode ocorrer em todas as doses. Infecção52 (incluindo pneumonia58) precisa ser excluída.
Renal77
O metotrexato pode provocar dano renal77 que pode levar à insuficiência renal21 aguda. É recomendada atenção especial à função renal77, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina126, medida do metotrexato sérico e da função renal77.
O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de Hytas® devem ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal77.
Dermatológicos
Os pacientes recebendo Hytas® devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido à possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica41 (Síndrome de Lyell42), síndrome de Stevens-Johnson40 e eritema multiforme127, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato oral, intramuscular, intravenoso ou intratecal.
As lesões49 de psoríase18 podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite128 de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de Hytas®.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina126 (alteração da acidez da urina126) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Monitoramento laboratorial
Geral
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue7) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade36 ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.
Uso pediátrico
A superdosagem intravenosa ou intratecal por cálculo129 inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem ocorrido. Deve- se tomar cuidado especial ao cálculo129 da dose administrada (ver questão 6. Como devo usar este Medicamento?).
O conservante álcool benzílico foi associado com eventos adversos graves, como “síndrome de gasping” e óbito130 em pacientes pediátricos. Os sintomas39 incluem uma apresentação inicial contundente de respiração difícil, hipotensão131, bradicardia132 e colapso133 cardiovascular. Embora as doses terapêuticas normais deste produto proporcionem normalmente quantidades de álcool benzílico que são muito menores que as relatadas em associação com a “Síndrome de Gasping”, a quantidade mínima de álcool benzílico, na qual a toxicidade36 pode ocorrer, é desconhecida. O risco de toxicidade36 por álcool benzílico depende da quantidade administrada e da capacidade hepática23 de desintoxicação do produto químico. As crianças prematuras e nascidas em baixo peso podem ter mais probabilidade de desenvolver toxicidade36.
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia15 linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2).
Uso em Idosos
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase18 (consulte questão 6. Como devo usar este Medicamento?).
Fertilidade, Gravidez34 e Lactação134
O metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.
O metotrexato pode provocar óbito130 fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos135 quando administrados em pacientes grávidas. Hytas® é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase18.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com Hytas® até que a gravidez34 seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto136 caso elas engravidem durante o tratamento. A gravidez34 deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo Hytas®.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de Hytas® de outro parceiro e a gravidez34 não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.
O risco dos efeitos sobre a reprodução137 deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem Hytas®. As formulações de injeção138 de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são recomendadas durante a gravidez34, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação134.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
Alguns dos efeitos relatados na questão “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” (por exemplo, tontura139, fadiga140) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação
Agentes quimioterápicos
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos141. Pode-se esperar uma toxicidade36 aditiva em esquemas de quimioterapia142 que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea27, bem como toxicidades renal77, gastrintestinal e pulmonar. O aumento da nefrotoxicidade143 pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia106, paralisia122, coma114 e episódios semelhantes a AVC.
L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de metotrexato. Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Medicamentos Anti-Inflamatórios não esteroidais (AINES)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade36 pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas144 quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina145 E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal77, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade36 grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea27 e anemia32 aplástica) e gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade36 pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade36 aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfalasalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência115 de efeitos adversos.
Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais79 e sintomas39 clínicos de toxicidade36 por este medicamento. O uso concomitante de IBP e a alta dose de metotrexato deve, portanto, ser evitado, especialmente em pacientes com comprometimento renal77.
Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal77 é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de Hytas® com esse fármaco96 deve ser cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal77 de metotrexato. A toxicidade36 hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo146 ou interferir na circulação147 entero-hepática23 ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo146 de metabolismo146 pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea27 em pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato.
Agentes de hepatotoxicidade43
O potencial para hepatotoxicidade43 aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatótoxico foi avaliado. Entretanto, a hepatotoxicidade43 foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade43.
Anestesia148 com óxido nitroso
O uso de anestesia148 com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo146 do folato, causando aumento da toxicidade36 como mielossupressão grave e imprevisível, estomatite63 e neurotoxicidade com administração intratecal. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico (consulte questão 6. Como devo usar este Medicamento?).
Probenecida
O transporte tubular renal77 é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco96 deve ser cuidadosamente monitorado.
Vitaminas
As preparações de vitamina149 que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao Hytas® administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade36 de Hytas®. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.
Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase18 induziu lesões49 cutâneas150 ulceradas.
Fármacos altamente ligados às proteínas144 plasmáticas
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina93 sérica e a toxicidade36 pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias151, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol.
Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas144 séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Leflunomida
O metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia83.
Concentrado de hemácias33
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias33 e Hytas® forem administradas concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade36 aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.
Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer4 de pele19 em poucos pacientes portadores de psoríase18 ou micose152 fungoide (um linfoma13 cutâneo153 de células5-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).
Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade43 quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.
Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com Hytas®.
Diuréticos154
A supressão da medula óssea27 e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e metotrexato.
Vacinas
O metotrexato é um imunossupressor155, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Incompatibilidades
O metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato de sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantida antes da administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item “Interação com outros produtos medicinais e outras formas de interação”.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde156. Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde156.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cuidados de conservação
Hytas® solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
Manter o produto dentro da caixa até o momento de sua utilização. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Características físicas e organzolépticas do produto
- Hytas® solução injetável 25 mg/mL: Solução amarela, translúcida, isenta de partículas visíveis.
- Hytas® solução injetável 100 mg/mL: Solução amarela à laranja, translúcida, isenta de partículas visíveis
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Hytas® é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU AMBULATÓRIOS ESPECIALIZADOS, portanto, a preparação e administração devem ser feitas por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde156. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Como Hytas® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Em geral, a incidência115 e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com Hytas®
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite63 (inflamação54 da mucosa64 da boca65) ulcerativa, leucopenia28 (redução de células5 de defesa no sangue7), náusea157 (enjôo) e desconforto abdominal. Outras reações adversas relatadas com frequência são indisposição, fadiga140 (cansaço) indevida, calafrios158 e febre88, tonturas159 e resistência reduzida à infecção52. As ulcerações160 da mucosa64 oral são geralmente os sinais79 precoces de toxicidade36.
Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte questão “4. O que devo saber antes de usar este medicamento?” para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade36 hepática23).
As categorias de frequência são definidas como:
Categoria | Frequência |
Muito comum | ≥ 10% |
Comum | ≥ 1% e < 10% |
Incomum | ≥ 0,1% e < 1% |
Raro | ≥ 0,01% e < 0,1% |
Muito raro | < 0,01% |
Desconhecida | Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
Infecções55 e infestações:
- Raras: sepse161 (infecção52 generalizada no organismo)
- Desconhecidas: Infecções55 (incluindo sepse161 fatal); pneumonia58; pneumonia58 por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose162; Herpes-zóster; hepatite53 por Herpex simplex; Herpes simplex disseminada; infecção52 por citomegalovírus163 (incluindo pneumonia58 citomegaloviral); reativação de infecção52 por hepatite53 B; piora da infecção52 por hepatite53 C.
Neoplasias2 Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos164):
- Incomuns: Linfoma13 (incluindo linfoma13 reversível) (câncer4 que se origina nos linfonodos165 (gânglios166)
- Muito raras: Síndrome105 de lise38 tumoral (sintomas39 provocados pela destruição das células5 do câncer4)*
Distúrbios do sistema linfático14 e sangue7:
- Incomuns: Insuficiência167 da medula óssea27 (diminuição da função da medula óssea27); anemia32 (diminuição da quantidade de células5 vermelhas do sangue7: hemácias33); trombocitopenia29 (diminuição das células5 de coagulação30 do sangue7: plaquetas31)
- Muito raras: Anemia32 aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue7)
- Desconhecidas: Agranulocitose168 (ausência de células5 de defesa: neutrófilos85, basófilos e eosinófilos169); pancitopenia83 (diminuição de todas as células5 do sangue7); leucopenia28 (redução de células5 de defesa no sangue7); neutropenia84 (diminuição de um tipo de células5 de defesa no sangue7: neutrófilos85); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células5 do sistema linfático14); eosinofilia170 (aumento da concentração de eosinófilos169 no sangue7, um dos tipos de células sanguíneas90 responsáveis pela defesa ou imunidade171 do organismo); anemia megaloblástica172 (doença na qual a medula óssea27 produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos).
Distúrbios do Sistema Imune173:
- Incomuns: Reações anafiláticas174 (reações alérgicas graves)
- Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos175)
Distúrbios do metabolismo146 e nutrição176:
- Raras: diabetes92
Distúrbios psiquiátricos:
- Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva177 temporária
Distúrbios do sistema nervoso178:
- Comuns: Parestesia179 (dormência180 e formigamento)
- Incomuns: Hemiparesia181 (paralisia122 parcial de um lado do corpo); encafalopatia/ leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica que acontece por inflamação54 do cérebro182)*; convulsões (ataques epilépticos);* cefaleias183 (dores de cabeça8)
- Raras: Paresia116; disartria184 (dificuldade de articular as palavras); afasia185 (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência
- Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos
- Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano186); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação54 de membrana que cobre o sistema nervoso central102); paraplegia111 (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia112 (dificuldade em coordenar os movimentos); demência113; tontura139
Distúrbios oculares:
- Raras: Visão187 turva; alterações visuais graves
- Muito raras: Cegueira/perda da visão187 temporária; conjuntivite188 (inflamação54 ou infecção52 da membrana que cobre o olho189)
Distúrbios cardíacos:
- Raras: Hipotensão131 (pressão baixa)
- Muito raras: Efusão190 pericardial (inflamação54 da membrana que reveste o coração191 externamente); pericardite192 (inflamação54 da membrana que reveste o coração191 externamente)
Distúrbios vasculares193:
- Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose194 cerebral (coágulo195 sanguíneo no cérebro182), trombose194 arterial, embolia196 pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão61 por um coágulo195), trombose194 de veia profunda (formação de um coágulo195 sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite197 (inflamação54 da veia com formação de coágulos), trombose194 de veia da retina198) Muito raras: vasculite199 (inflamação54 da parede de um vaso sanguíneo)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino200:
- Incomuns: Pneumonite125 intersticial59 (inflamação54 no pulmão61) (incluindo fatalidades); efusão190 pleural (acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão61)
- Raras: Fibrose44 respiratória; faringite201 (inflamação54 da faringe202)
- Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial59 crônica (inflamação54 crônica do pulmão61); alveolite (inflamação54 dos alvéolos pulmonares203), dispneia123 (falta de ar); dor torácica; hipóxia204 (baixo teor de oxigênio no sangue7); tosse
Distúrbios gastrintestinais:
- Incomuns: Pancreatite205 (inflamação54 no pâncreas206); apetite reduzido; vômito81; diarreia62 (aumento no número e quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite63 (inflamação54 da mucosa64 da boca65)
- Raras: Ulceração207 e sangramento gastrintestinal; melena208 (fezes escuras devido à presença de sangue7); enterite (inflamação54 dos intestinos66); gengivite209 (inflamação54 da gengiva)
- Muito raras: Hematemese210 (vômito81 com sangue7)
- Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite211 não infecciosa (Inflamação54 da membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite212 (inflamação54 da mucosa64 da língua213); náusea157 (enjoo)
Distúrbios hepatobiliares214:
- Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas46 (do fígado24)
- Raras: Fibrose44 crônica (endurecimento do fígado24) e cirrose45; hepatite53 aguda; hepatotoxicidade43 (toxicidade36 do fígado24)
- Muito raras: Diminuição da albumina93 sérica (diminuição de uma proteína do sangue7)
- Desconhecidas: Insuficiência hepática215 (do fígado24)
Distúrbios da pele19 e do tecido subcutâneo216:
- Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica41 (síndrome de Lyell42) (descamação217 grave da camada superior da pele19); Síndrome de Stevens-Johnson40 (reação alérgica218 grave com bolhas na pele19 e mucosas219); Alopecia220 (perda de cabelo221)
- Raras: Eritema multiforme127 (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações160 em todo o corpo); erupções eritematosas222 (Pequenas manchas ou elevações na pele19 avermelhadas); erosão dolorosa de placas223 psoriáticas (doença de pele19 caracterizada por manchas e placas223); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração207 cutânea224 (erosão da pele19); urticária225 (alergia226 na pele19); acne227; equimose228 (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele19); prurido229 (coceira)
- Muito raras: Furunculose, telangiectasia230 (dilatação de pequenos vasos)
- Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia170 (aumento da concentração de eusinófilos no sangue7, um dos tipos de células sanguíneas90 responsáveis pela defesa ou imunidade171 do organismo) e sintomas39 sistêmicos231; dermatite128 (reação alérgica218 de pele19), petéquias232 (hematomas233 puntiformes na pele19)
Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:
- Raras: Artralgia234 (dor nas articulações235)/mialgia236(dor muscular); osteoporose237 (perda de massa óssea, deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse
- Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena238 do osso)
Distúrbios renais e urinários:
- Incomuns: Insuficiência renal21, nefropatia239 (doença do rim240)
- Raras: Disúria241 (dificuldade e dor para urinar)
- Muito raras: Hematúria242 (sangue7 na urina126); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue7); cistite243 (inflamação54 da bexiga244)
- Desconhecidas: Proteinúria245 (proteína aumentada na urina126 / eliminação de proteínas144 pela urina126)
Afecções246 da gravidez34, do puerpério247 e perinatais:
- Incomuns: Defeitos fetais
- Raras: Aborto
- Desconhecidas: Óbito130 fetal (morte do feto136)
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas248:
- Raras: Disfunção menstrual
- Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo249)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozóide250) comprometida; impotência251; infertilidade252; perda da libido253; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozóides254 no ejaculado); corrimento vaginal
- Desconhecidas: Disfunção urogenital255 (do sistema urinário256 e reprodutivo)
Distúrbios gerais e condições do local de administração:
- Raras: Nódulo257
- Muito Raras: Morte súbita
- Desconhecidas: Pirexia258 (febre88); calafrios158; indisposição; fadiga140 (cansaço)
*Apenas parenteral
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Na experiência pós-comercialização, a superdose com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas39 de superdose intratecal são geralmente sintomas39 do sistema nervoso central102 (SNC119), incluindo cefaleia106, náusea157 e vômito81, convulsões e encefalopatia117 tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas39. Existem relatos de óbito130 após superdose intratecal. Nesses casos, a herniação120 cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia117 tóxica aguda também foram relatadas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO20
MS - 1.5537.0010
Farm. Resp.: Dr. Ricardo Luiz Gonçalves Medina – CRF/SP nº 74.264
Fabricado por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Matoda 382 210, Dist. Ahmedabad – Índia
Importado por:
Accord Farmacêutica Ltda.
Av. Guido Caloi, 1985 – G.01 – Santo Amaro – São Paulo/SP
CNPJ: 64.171.697/0001-46
SAC 0800 723 9777