Dacogen TM

Dacogen™

Informações ao Paciente

Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liofilizado¹ para solução injetável intravenosa em frasco-ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Dacogen™
Princípio Ativo: decitabina
Classe Terapêutica²: Doenças hematolígicas

Composição

Cada frasco-ampola de pó liofilizado¹ contém 50 mg de decitabina.
Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio.
Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção³, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Como este medicamento funciona?

A decitabina é um medicamento antineoplásico que inibe enzimas do DNA levando à supressão do tumor⁴.

Por que este medicamento foi indicado?

DACOGEN™ é indicado para o tratamento de pacientes com Síndrome⁵ Mielodisplásica, tratada ou não tratada anteriormente.

Quando não devo usar este medicamento?

Contraindicações

DACOGEN™ não deve ser utilizado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à decitabina ou a qualquer um dos componentes da fórmula.
O uso de DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez⁶ e a amamentação⁷.

Advertências
No tratamento com DACOGEN™ pode ocorrer exacerbação da mielossupressão (inibição da medula óssea⁸) e complicações da mielossupressão que geralmente ocorrem em pacientes que possuem Síndrome⁵ Mielodisplásica.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do DACOGEN™ na capacidade de dirigir veículos ou utilizar máquinas. Se você tiver astenia⁹ (fraqueza), fadiga¹⁰ (cansaço), tontura¹¹ ou anemia¹², deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Gravidez⁶ e Amamentação⁷
O uso de DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez⁶ e a amamentação⁷.
Gravidez⁶: Durante o tratamento com DACOGEN™, você não deve engravidar e, portanto, medidas contraceptivas devem ser utilizadas.
Amamentação⁷: Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos¹³ são excretados no leite materno. Portanto, se o tratamento com DACOGEN™ for necessário, a amamentação⁷ deve ser descontinuada.

Uso em Homens
Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN™. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN™ são aconselhados a não conceber durante o tratamento. Por causa da possibilidade de infertilidade¹⁴ como consequência do tratamento com DACOGEN™, os homens devem procurar se aconselhar sobre conservação de esperma¹⁵ antes de qualquer tratamento.

Interações Medicamentosas
Pode ocorrer interação medicamentosa do uso combinado de DACOGEN™ com outros medicamentos que também são ativados por fosforilação sequencial, como por exemplo, a citarabina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁶.
Este medicamento não é indicado para crianças.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista quanto ao aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde¹⁶.

Como devo usar este medicamento?

Aspecto Físico
DACOGEN™ é um pó liofilizado¹ estéril de cor branca à quase branca.

Como usar
DACOGEN™ é administrado diluído em soro¹⁷ por injeção³ na veia (infusão intravenosa).
DACOGEN™ deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento de Síndrome⁵ Mielodisplásica (SMD).
DACOGEN™ não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN™, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos.

Dosagem
A dose será calculada pelo médico, de acordo com sua altura e peso.

Dosagem 3 dias
Um ciclo de tratamento com DACOGEN™ consiste de um total de 9 doses, ou seja, uma dose a cada 8 horas por 03 dias consecutivos. Cada dose deve ser administrada diluída em soro¹⁷ em infusão lenta de 3 horas. Um novo ciclo se repete a cada 6 semanas.
O médico pode mudar a dosagem, bem como o intervalo entre os ciclos e as doses durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.

Dosagem 5 dias
Um ciclo de tratamento com DACOGEN™ consiste de um total de 5 doses, ou seja, uma dose por dia durante 5 dias consecutivos. Cada dose deve ser administrada diluída em soro¹⁷ em infusão lenta de 1 hora. Um novo ciclo se repete a cada 4 semanas.
O médico pode mudar a dosagem, bem como o intervalo entre os ciclos e as doses durante o tratamento e decidirá o número total de ciclos que você vai precisar, dependendo de sua resposta ao tratamento.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Quais males que este medicamento pode causar?

Estão mencionados a seguir os eventos adversos e riscos mais frequentes da terapia com DACOGEN™:

- prejuízos ao feto¹⁸: DACOGEN™ pode causar danos ao feto¹⁸. Mulheres em idade fértil devem evitar engravidar durante o tratamento com DACOGEN™. Homens não devem ser pais durante o tratamento com DACOGEN™ e devem esperar 2 meses após o fim do tratamento;

- neutropenia¹⁹, diminuição das células brancas do sangue²⁰, que pode aumentar o risco de você adquirir infecções²¹;
- trombocitopenia²², diminuição do número de plaquetas²³ sanguíneas, que podem fazer com que você tenha manchas roxas facilmente ou aumentar o risco de sangramento;
- outros eventos adversos comuns: anemia¹², cansaço, febre²⁴, náusea²⁵, tosse, pequenos pontos vermelhos pela pele²⁶, constipação²⁷, diarreia²⁸, aumento do açúcar²⁹ sanguíneo.

Esta não é uma lista completa dos eventos adversos relatados com DACOGEN™. Converse com seu médico sobre os eventos adversos de DACOGEN™.

Atenção: Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

Não há experiência direta de superdose em humanos. Não há antídoto³⁰ específico para tratamento de doses excessivas do medicamento.
Entretanto, dados de ensaios clínicos³¹ iniciais e publicados na Literatura com doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia¹⁹ (diminuição na contagem de neutrófilos³²) e trombocitopenia²² (diminuição na contagem de plaquetas²³) prolongadas. A toxicidade³³ provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão .

Onde e como devo guardar este medicamento?

Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (2°C a 8°C).
Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C a 8°C por no máximo 7 horas até a administração.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde¹⁶

Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liofilizado¹ para solução injetável intravenosa em frasco-ampola de uso único. Embalagem com 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Dacogen™
Princípio Ativo: decitabina
Classe Terapêutica²: Doenças hematolígicas

Composição

Cada frasco-ampola de pó liofilizado¹ contém 50 mg de decitabina.
Excipientes: fosfato de potássio monobásico, hidróxido de sódio.
Após reconstituição asséptica com 10 mL de água estéril para injeção³, cada mL do concentrado da solução contém 5 mg de decitabina.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo terapêutico: Agente antineoplásico e imunomodulador.
A decitabina (5-Aza-2’-desoxicitidina) é um análogo do nucleosídeo citosina que inibe seletivamente as metiltransferases do DNA em doses baixas, resultando em hipometilação do gene promotor que pode resultar na reativação de genes supressores de tumor⁴, indução de diferenciação celular ou senescência celular, seguida de morte programada da célula³⁴. Em concentrações altas (> 10-4 M) a decitabina é marcadamente citotóxica.

Propriedades farmacocinéticas
Os parâmetros farmacocinéticos foram avaliados em pacientes com SMD ou LMA; 11 pacientes receberam 20 mg/m2 em infusão intravenosa de 1 hora (regime de 5 dias). Catorze pacientes receberam 15 mg/m2 em infusão intravenosa de 3 horas (regime de 3 dias). Os parâmetros farmacocinéticos são apresentados na Tabela 1. A variabilidade inter-individual na Cmáx (depuração máxima) e AUC (área sob a curva, isto é, biodisponibilidade) foi moderada a alta. Os perfis de concentração versus tempo após a descontinuação da infusão mostraram um declínio exponencial bifásico. Houve diferenças em CL (depuração) e Vd (volume de distribuição) entre os regimes de tratamento. Com doses repetidas não houve acúmulo sistêmico³⁵ de decitabina ou quaisquer alterações nos parâmetros farmacocinéticos. A ligação da decitabina à proteína plasmática é insignificante (<1%).

Tabela 1: Parâmetros farmacocinéticos em pacientes com SMD ou LMA usando os regimes de 3 dias e 5 dias

Distribuição: O volume de distribuição no estado de equilíbrio após a administração intravenosa a pacientes com câncer³⁶ é de ~70 L/m2, indicando distribuição do fármaco³⁷ nos tecidos periféricos. A ligação da decitabina a proteínas³⁸ plasmáticas (in vitro) é negligenciável (<1%). Além disto, a decitabina é um substrato P-gp fraco.

Metabolismo³⁹: Intracelularmente a decitabina é ativada por fosforilação sequencial ao trifosfato correspondente através de atividade de fosfoquinase, que é então incorporado pela DNA polimerase. Dados in vitro indicaram que o sistema do citocromo P450 não está envolvido no metabolismo³⁹ da decitabina. Ao contrário, a via metabólica primária provavelmente é por desaminação através da citidina desaminase principalmente no fígado⁴⁰, mas também em granulócitos⁴¹, epitélio intestinal⁴² e plasma⁴³. Até o momento, os metabólitos¹³ da decitabina in vivo não foram identificados inequivocamente. A elevada depuração corporal total e a baixa excreção urinária do fármaco³⁷ inalterado pela urina⁴⁴ (<1% da dose) sugerem que a decitabina é apreciavelmente metabolizada in vivo.

Eliminação: A depuração plasmática média após a administração intravenosa em pacientes com câncer³⁶ foi de aproximadamente 130 L/h.m2. A variabilidade interpacientes foi moderada (aproximadamente 50%). A excreção do fármaco³⁷ inalterado parece ter um papel menor na eliminação da decitabina.

Dados de segurança pré-clínica
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade usando a decitabina. As evidências da Literatura indicam que a decitabina possui potencial carcinogênico.
Os dados disponíveis de estudos in vitro e in vivo fornecem evidências suficientes que a decitabina possui potencial genotóxico.
Dados da Literatura também indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos os aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal.
Estudos de toxicidade³³ de doses repetidas em múltiplos ciclos em ratos e coelhos indicaram que a toxicidade³³ principal foi mielossupressão, incluindo efeitos na medula óssea⁸, que foi reversível com a cessação do tratamento. Também foi observada toxicidade³³ gastrintestinal e, em machos, atrofia⁴⁵ testicular que não reverteu durante os períodos de recuperação programados.

Resultados de Eficácia

- Estudo de Fase II (DACO-020): Esquema posológico de 5 dias
Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (DACO-020) foi conduzido para avaliar a eficácia de DACOGEN™em pacientes com SMD com qualquer subtipo FAB. Neste estudo, 99 pacientes com escore prognóstico⁴⁶ IPSS Intermediário-1, intermediário-2 ou de alto risco receberam DACOGEN no regime de 5 dias, na dose de 20 mg/m2 diariamente por infusão intravenosa de 1 hora nos Dias 1 a 5, a cada 4 semanas (1 ciclo). Os resultados foram consistentes com os resultados do estudo de Fase 3 e resumidos na Tabela 2.

Tabela 2: Eficácia de DACOGEN™no estudo de fase 2 DACO-020

Estudo de Fase Iii (D-0007): Esquema Posológico de 3 Dias de Dacogen Tm

Indicações

DACOGEN™ é indicado para o tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD), tratados e não tratados previamente, SMD de novo e secundárias de todos os subtipos da classificação FAB (Franco-Americano-Britânica) e grupos Intermediário-1, Intermediário-2 e de Alto Risco do Sistema de Escore Prognóstico⁴⁶ Internacional (IPSS).

Contra Indicações

DACOGEN™ é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à decitabina ou a qualquer componente da fórmula, em mulheres grávidas e durante a amamentação⁷.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Devem ser adotados os procedimentos-padrões de manuseio de agentes antineoplásicos, bem como o uso de luvas protetoras para evitar o contato da solução com a pele²⁶.
DACOGEN™ deve ser reconstituído assepticamente com 10 mL de água estéril para injeção³. Após a reconstituição, cada mL contém aproximadamente 5,0 mg de decitabina em pH entre 6,7 e 7,3.
Imediatamente após a reconstituição, a solução deve ser diluída com solução de cloreto de sódio a 0,9% injetável, solução de glicose⁵⁰ a 5% injetável ou solução de Ringer Lactato⁵¹ injetável, até uma concentração final do fármaco³⁷ de 0,1 a 1,0 mg/mL.
Quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.
Qualquer produto não utilizado ou resíduo deve ser eliminado de acordo com os requerimentos locais.
DACOGEN™ não é um medicamento vesicante ou irritante. Se ocorrer extravasamento de DACOGEN™, os protocolos da Instituição para o manejo de drogas de administração intravenosa devem ser seguidos

Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos. DACOGEN™ não deve ser infundido com outros medicamentos através do mesmo acesso intravenoso.

Posologia

DACOGEN™ deve ser administrado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento das síndromes mielodisplásicas (SMD).
DACOGEN™ é administrado por infusão intravenosa. Não é necessário cateter venoso central. DACOGEN™ deve ser reconstituído com 10 mL de água estéril para injeção³. A solução reconstituída é diluída ainda mais numa solução de Cloreto de Sódio 0,9%, de Glicose⁵⁰ 5% ou Ringer Lactato⁵¹.
Pré-medicação para a prevenção de náuseas⁵² e vômitos⁵³ não é recomendada rotineiramente, mas pode ser administrada se necessário.

Esquema posológico de 3 dias
Recomenda-se que os pacientes sejam tratados por no mínimo 4 ciclos. Entretanto, a resposta completa ou parcial pode levar mais do que 4 ciclos . No estudo de Fase III, o tempo mediano para a resposta (resposta parcial ou completa), de acordo com os critérios do International Working Group (IWG 2000) que inclui independência transfusional, foi de três ciclos de tratamento. Uma vez obtida a resposta completa, devem ser administrados no mínimo 2 ciclos adicionais. Existe experiência clínica limitada com mais de 8 ciclos de tratamento usando este regime de 3 dias.
Em um único ciclo de tratamento, DACOGEN™ deve ser administrado numa dose fixa de 15 mg/m2 de superfície corpórea, durante um período de 3 horas, a cada oito horas, durante 3 dias consecutivos (ou seja, um total de 9 doses por ciclo). Este ciclo é repetido aproximadamente a cada 6 semanas, dependendo da resposta clínica do paciente e da toxicidade³³ observada. A dose total diária não deve ultrapassar 45 mg/m2 e a dose total por ciclo de tratamento não pode ultrapassar 135 g/m2. Se uma dose é omitida, o tratamento deve ser retomado o mais rapidamente possível. Se após 4 ciclos os valores hematológicos do paciente (por exemplo, contagem de plaquetas²³ ou contagem absoluta de neutrófilos³²) não retornarem aos valores pré-tratamento ou se ocorrer progressão da doença (contagens crescentes de blastos periféricos ou medulares), o paciente pode ser considerado um não-respondedor e opções terapêuticas alternativas ao DACOGEN™ devem ser consideradas.

Modificação da dose

-Se a recuperação hematológica ultrapassar 6 semanas, o próximo ciclo de tratamento de DACOGEN™ deve ser retardado por até 2 semanas e a dose deve ser reduzida como segue:

• Se o período de recuperação hematológica for inferior a 8 semanas, então a dose de DACOGEN™ deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia durante 3 dias) no próximo ciclo.
  
• Se o período de recuperação hematológica ultrapassar 8 semanas, os pacientes devem ser avaliados com relação à progressão da doença. Na ausência de progressão da doença (ou seja, com uma avaliação de remissão completa [RC], remissão parcial [RP], melhora hematológica [MH] ou doença estável [DE] em resposta ao tratamento com DACOGEN™), a dose de DACOGEN™ deve ser reduzida para 11 mg/m2 a cada 8 horas por 3 dias consecutivos (ou seja, 33 mg/m2/dia por 3 dias) no próximo ciclo.
  

• Creatinina⁵⁴ sérica maior ou igual a 2 mg/dL⁵⁵. Transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) ou alanina aminotransferase (ALT) ou bilirrubina⁵⁶ total maior ou igual a 2 vezes o limite superior da normalidade.
  

•  Complicação associada à mielossupressão grave (infecções²¹ que não são resolvidas com terapia anti-infecciosa adequada, sangramento não resolvido com tratamento adequado);
  
• Creatinina⁵⁴ sérica 1,5 X o limite superior da normalidade;
  
• Aspartato transaminase 2,5 X e bilirrubina⁵⁶ total 1,5 X o limite superior da normalidade;
  
• Toxicidade³³ não-mielossupressiva de Graus 3-4.
  
  

Advertências

A mielossupressão e suas complicações, que ocorrem em pacientes com SMD, podem ser exacerbadas pelo tratamento com DACOGEN™. A mielossupressão causada pelo DACOGEN™ é reversível. Hemograma completo e contagem de plaquetas²³ devem ser realizados regularmente, quando indicados clinicamente e antes de cada ciclo de tratamento. Na presença de mielossupressão ou de suas complicações, o tratamento com DACOGEN™ pode ser interrompido ou a dose reduzida como recomendado na posologia.
O uso de DACOGEN™ em pacientes com insuficiência renal⁵⁸ ou hepática⁵⁹ não foi estabelecido. Deve-se ter cuidado ao administrar DACOGEN™ a pacientes com insuficiência renal⁵⁸ ou hepática⁵⁹ e os pacientes devem ser monitorados de perto com relação a sinais⁶⁰ de toxicidade³³.

DACOGEN™ e Vacinação
Qualquer agente terapêutico mielossupressor anticâncer pode impactar na resposta da vacinação.
Os efeitos da decitabina na metilação do DNA permanece por pelo menos 2 semanas após a dose. Como o existe risco da interação durante este período, a aplicação de vacinas bacterianas atenuadas deve ocorrer após 2 semanas ou mais a fim de minimizar tal risco.

Gravidez⁶ (Categoria: D) e lactação⁶¹
Dados da Literatura em animais indicam que a decitabina apresenta efeitos adversos em todos aspectos do ciclo reprodutivo, incluindo fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e desenvolvimento pós-natal.

Gravidez⁶
Mulheres com potencial de engravidar devem ser aconselhadas a fazer uso de medidas contraceptivas e evitar a gestação enquanto estiverem sendo tratadas com DACOGEN™. A decitabina é teratogênica⁶² em camundongos e ratos.
Não existem estudos adequados e controlados sobre o uso de DACOGEN™ em mulheres grávidas. DACOGEN™ é contraindicado durante a gravidez⁶. Se uma mulher engravidar enquanto estiver recebendo DACOGEN™, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e a paciente deve ser avisada sobre o potencial dano ao feto¹⁸.

Lactação⁶¹
Não é conhecido se a decitabina ou seus metabólitos¹³ são excretados no leite materno. DACOGEN™ é contraindicado durante a lactação⁶¹. Portanto, se o tratamento com DACOGEN™ for necessário, a amamentação⁷ deve ser descontinuada.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁶.

Uso em homens
Os homens devem ser aconselhados a não conceber enquanto estiverem recebendo DACOGEN™. A decitabina altera a fertilidade masculina e é mutagênica. Por isto, homens tratados com DACOGEN™ são aconselhados a não conceber durante os tratamentos. Por causa da possibilidade de infertilidade¹⁴ como consequência do tratamento com DACOGEN™, os homens devem procurar se aconselhar sobre conservação de esperma¹⁵ antes de qualquer tratamento.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos do DACOGEN™ na capacidade de dirigir ou usar máquinas. Se o paciente apresentar astenia⁹, fadiga¹⁰, tontura¹¹ ou anemia¹², deve ter cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Pacientes idosos: do número total de pacientes tratados com DACOGEN™ em um estudo de fase III, 61 dos 83 pacientes tinham idade igual ou superior a 65 anos, e 21 dos 83 pacientes eram maiores de 75 anos. Nenhuma diferença global, em segurança ou eficácia, foi observada entre estes pacientes e pacientes mais jovens. Outros relatos de estudos clínicos também não identificaram diferenças de resposta entre pacientes mais idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.

Pacientes pediátricos: A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Insuficiência hepática⁶³: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática⁶³ não foi avaliada.

Insuficiência renal⁵⁸: A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁵⁸ não foi avaliada.

Interações Medicamentosas

Efeitos de medicamentos co-administrados sobre a decitabina
Deslocamento da decitabina de sua ligação a proteínas³⁸ plasmáticas por medicamentos co-administrados é improvável, tendo em vista ser mínima a ligação da decitabina às proteínas³⁸ plasmáticas (< 1%).
Existe o potencial para uma interação farmacocinética droga-droga com outros agentes, como a citarabina, que também são ativados por fosforilação sequencial (via atividade de fosfoquinase intracelular) e/ou metabolizados por enzimas envolvidas na inativação da decitabina Dados in vitro indicam que a decitabina é um substrato P-glicoproteína (P-gp) fraco e, portanto, não propensa a interagir com inibidores de P-gp.

Efeitos da decitabina sobre medicamentos co-administrados
Tendo em vista a sua baixa ligação a proteínas³⁸ plasmáticas in vitro (<1%), é improvável que a decitabina desloque medicamentos co-administrados de suas ligações a proteínas³⁸ plasmáticas.
A decitabina é um inibidor fraco das principais enzimas do citocromo P450 humano (CYP): os valores de CI50 in vitro para a inibição da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 estavam acima de 5700 ng/mL. Em cada caso, estes valores de CI50 são muito maiores do que as concentrações plasmáticas máximas da decitabina alcançadas em pacientes tratados de acordo com a posologia (valores de Cmáx plasmáticos < 100 ng/mL)..
Do mesmo modo, a decitabina não induz as principais CYPs (CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4/5) in vitro, em concentrações de decitabina de até 2280 ng/mL, ou seja, uma concentração que é substancialmente maior do que os valores de Cmáx plasmáticos na dose clínica proposta.
A decitabina, em concentrações de até 2280 ng/mL, também se mostrou um inibidor fraco do transporte mediado por P-gp in vitro e, portanto, não se supõe que afete o transporte mediado por P-gp de medicamentos co-administrados.

Reações Adversas a Medicamentos

As reações adversas mais importantes e frequentes são mielossupressão e aquelas que ocorrem em consequência da mielossupressão.

Dados de ensaios clínicos³¹
A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 15 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 3 horas com intervalos de 8 horas por 3 dias consecutivos (um total de 9 doses por ciclo de 6 semanas) em 170 pacientes com síndrome⁵ mielodisplásica que participaram de um ensaio clínico de Fase III, randomizado⁴⁷, aberto, D0007.

As reações adversas reportadas por ≥ 5% dos pacientes tratados com DACOGEN™ nestes ensaios são mostradas na Tabela 4. (Estudo D-0007)
Tabela 4. Reações adversas relatadas por ≥ 5% de pacientes tratados com decitabina em um ensaio clínico de Fase III, randomizado⁴⁷, aberto de decitabina versus cuidados de suporte

Outras reações adversas que ocorreram em pacientes tratados com decitabina em todos os ensaios clínicos³¹ para síndrome⁵ mielodisplásica e malignidades hematológicas e não hematológicas são relacionadas abaixo na Tabela 5.

Tabela 5. Reações adversas reportadas em pacientes tratados com decitabina em ensaios clínicos³¹ de decitabina para síndrome⁵ mielodisplásica e outras malignidades hematológicas e não hematológicas.

A segurança da decitabina foi avaliada seguindo uma dose intravenosa de 20 mg/m2 de superfície corpórea por um período de 1 hora, uma vez ao dia, por 5 dias consecutivos (primeiros 5 dias de cada ciclo de 4 semanas) em 99 pacientes com síndrome⁵ mielodisplásica em estágio avançado que participaram de um ensaio clínico de Fase II, de braço único, aberto, DACO-020. O número mediano de ciclos administrados neste estudo foi 5, variando de 1 a 27 ciclos. Em geral, este regime posológico teve um perfil de segurança similar quando comparado ao regime posológico de 3 dias (veja a Tabela 2). Com o regime posológico de 5 dias, um número inferior de neutropenia¹⁹, neutropenia¹⁹ febril, trombocitopenia²² e anemia¹² foram relatados como eventos adversos emergentes do tratamento. A incidência¹³² de infecções²¹ foi levemente menor. Houve também uma menor incidência¹³² de eventos adversos gastrintestinais.
As reações adversas relatadas neste estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com DACOGEN™, estão indicadas na Tabela 6.
Tabela 6. Reações adversas relatadas por ≥ 5% de pacientes tratados com decitabina em um ensaio clínico de Fase II não controlado, aberto, de braço único (DACO-020)

Superdose

Não há experiência direta de superdose humana e nenhum antídoto³⁰ específico. Entretanto, dados de estudos clínicos iniciais e publicados na Literatura com doses maiores do que as atuais doses terapêuticas relataram aumento da mielossupressão, incluindo neutropenia¹⁹ e trombocitopenia²² prolongadas. A toxicidade³³ provavelmente irá se manifestar como exacerbações de reações adversas, principalmente mielossupressão. O tratamento da superdose deve ser de suporte.

Armazenagem

Conservar os frascos-ampola sob refrigeração (2°C a 8°C).
Após reconstituição: quando não usada dentro de 15 minutos após a reconstituição, a solução deve ser preparada usando fluidos de infusão frios (2°C a 8°C) e guardada entre 2°C e 8°C por no máximo 7 horas até a administração.