Intelence™ Comprimidos

Informações ao Paciente

 etravirina

Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos de 100 mg em frasco com 120 comprimidos.

Uso adulto
Uso oral

Informações Gerais

Marca Comercial: Intelence™ Comprimidos
Princípio Ativo: etravirina

Composição

Cada comprimido contém 100 mg de etravirina.
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, lactose¹ monoidratada.

Como este medicamento funciona?

 A etravirina é um novo fármaco², da classe de inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) que inibe a replicação do vírus³ da imunodeficiência⁴ humana do tipo 1 (HIV⁵-1) bloqueando a ação da enzima⁶ viral transcriptase reversa, essencial para  o ciclo vital do HIV⁵-1.

Por que este medicamento foi indicado?

 Intelence™, em associação com inibidores de protease potencializados (IP boosted) e outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para o tratamento da infecção⁷ pelo vírus³ da imunodeficiência⁴ humana do tipo 1 (HIV⁵-1) em pacientes adultos com experiência no tratamento anti-retroviral, com evidência de replicação viral e que apresentem resistência à inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeos (ITRNNs) e resistência à inibidores da protease⁸ (IPs).

Quando não devo usar este medicamento?

 Contra-indicações

Você não deve tomar Intelence™ se tiver hipersensibilidade à etravirina ou qualquer dos excipientes do medicamento.

Advertências
Os pacientes devem ser avisados de que a terapia anti-retroviral atual não cura o HIV⁵ e de que ainda não se comprovou que ela previne a transmissão do HIV⁵ a outras pessoas através do sangue⁹ ou do contato sexual. As precauções adequadas devem continuar a ser utilizadas.
Intelence™ ainda não é indicado no tratamento de pacientes menores de 18 anos. Estão sendo conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes infectadas pelo HIV⁵-1 na faixa etária entre 6 e 17 anos.

Reações cutâneas¹⁰ e de hipersensibilidade graves
Foram relatadas  reações cutâneas¹⁰ fatais e potencialmente fatais  com o uso de Intelence™. Os relatos de Síndrome de Stevens-Johnson¹¹ e necrólise epidérmica tóxica¹² foram raros (< 0,1%).  Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e caracterizadas como sendo erupção¹³ cutânea¹⁴, achados clínicos e, em menor frequência, como disfunção de órgão, incluindo falência hepática¹⁵ (veja o item “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?”).

Idosos
A experiência em pacientes geriátricos é limitada. O tipo e a incidência¹⁶ de eventos adversos nos pacientes > 55 anos foram semelhantes aos observados nos pacientes mais jovens (veja o item “Dosagem”).

Pacientes com condições coexistentes
Doença hepática¹⁵: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada. A farmacocinética do Intelence™ ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ grave (veja o item “Dosagem”).
Doença renal¹⁸: como a depuração renal¹⁸ da etravirina é insignificante (< 1,2%), não é de se esperar a ocorrência de uma redução da depuração corpórea total em pacientes com insuficiência renal¹⁹. Não são necessárias precauções especiais nem ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal¹⁹. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas²⁰ plasmáticas, é improvável que seja significativamente removida por hemodiálise²¹ ou diálise peritoneal²² (veja o item “Dosagem”).

Redistribuição da Gordura²³
A terapia anti-retroviral combinada vem sendo associada à redistribuição da gordura²³ do corpo (lipodistrofia²⁴) nos pacientes infectados pelo HIV⁵. As consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas. O maior risco de lipodistrofia²⁴ está associado a fatores individuais, como idade avançada, e fatores relacionados ao medicamento, como duração mais prolongada do tratamento anti-retroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais²⁵ físicos da redistribuição da gordura²³ (veja o item “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?”).

Síndrome²⁶ da reconstituição imunológica
Nos pacientes infectados com o HIV⁵ com deficiência imunológica grave na ocasião da instituição da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais que pode causar condições clínicas sérias ou piora dos sintomas²⁷. Caracteristicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses do início da terapia anti-retroviral combinada. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus²⁸, infecções²⁹ por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia³⁰ por Pneumocystis jiroveci. Todos os sintomas²⁷ inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser instituído quando necessário (veja o item “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?”).

Interações com medicamentos
Para informações sobre as interações com medicamentos, veja o item Interações Medicamentosas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Intelence™ sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não há evidências de que o Intelence™ altere a capacidade do paciente de dirigir veículos e operar máquinas, no entanto, o perfil de reações adversas medicamentosas de Intelence™ deve ser levado em consideração.

Interações Medicamentosas
As interações conhecidas e teóricas com alguns medicamentos anti-retrovirais e não-anti-retrovirais são apresentadas nas tabelas a seguir:

Interações Medicamentosas - etravirina administrada concomitantemente a medicamentos anti-retrovirais

Interações Medicamentosas - etravirina administrada concomitantemente a medicamentos não-anti-retrovirais

Gravidez⁴⁰ e Amamentação⁴¹
Gravidez⁴⁰
Informe o seu médico se você estiver grávida.
Não há estudos adequados e bem-controlados com a etravirina em mulheres grávidas.
Amamentação⁴¹
Não se sabe se a etravirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV⁵ e ao potencial de eventos adversos nos lactentes⁴², as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem tomando Intelence™.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados do efeito da etravirina sobre a fertilidade em humanos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Este medicamento não é indicado para pacientes⁴³ menores de 18 anos.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde⁴⁴.

Como devo usar este medicamento?

 Aspecto Físico

Os comprimidos de Intelence™ são ovais e brancos.

Dosagem
Adultos: a dose recomendada de Intelence™ é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg) administrados por via oral duas vezes por dia (2x/dia), após uma refeição.
Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos): não se recomenda o tratamento com Intelence™ em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence™ nessas populações ainda estão em estudo.
Idosos: estão disponíveis poucas informações nessa população.
Insuficiência hepática¹⁷: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada. A farmacocinética de Intelence™ ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ grave.
Insuficiência renal¹⁹: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal¹⁹.

Como Usar
Os comprimidos de Intelence™ devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição. Os pacientes devem ser informados para engolir os comprimidos inteiros com líquidos, por exemplo a água. Os pacientes incapazes de engolir os comprimidos de Intelence™ inteiros podem dissolvê-los em um copo de água. Uma vez que os comprimidos são dissolvidos, os pacientes devem agitar bem o conteúdo e bebê-lo imediatamente. Deve-se adicionar água ao copo várias vezes, e logo após, deve-se ingerir todo o conteúdo para assegurar que toda a dose seja consumida.
Intelence™ deve ser sempre administrado em associação a outros medicamentos anti-retrovirais.
Se você esquecer de tomar uma dose de Intelence™ em até 6 horas do horário que geralmente deveria ter sido tomado, você deve tomar Intelence™ após uma refeição e depois, assim que possível, tomar a dose seguinte no horário habitual. Se esquecer de tomar Intelence™ e tiver passado mais de 6 horas depois do horário que geralmente deveria ter sido tomado, você não deve tomar a dose esquecida. Simplesmente retorne ao esquema de administração habitual.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Quais males que este medicamento pode causar?

 As reações adversas medicamentosas relatadas com maior frequência de gravidade foram erupção¹³ cutânea¹⁴, diarréia⁴⁵, hipertrigliceridemia e náusea⁴⁶ (vide tabela a seguir).

Mais frequentemente, erupção¹³ cutânea¹⁴ foi de leve a moderada, geralmente macular a maculopapular⁴⁷ ou eritematosa⁴⁸, e ocorreu principalmente na segunda semana de tratamento e foi infrequente após a quarta semana. A erupção¹³ cutânea¹⁴ foi  principalmente auto-limitante e, em geral, resolvida dentro de 1-2 semanas de tratamento contínuo (veja o item Advertências).

Consulte seu médico imediatamente se sinais²⁵ ou sintomas²⁷ de reações cutâneas¹⁰ graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem (incluindo, mas não limitado a, erupção¹³ cutânea¹⁴ grave ou erupção¹³ cutânea¹⁴ acompanhada de febre⁴⁹, mal-estar generalizado, fadiga⁵⁰, dores musculares ou nas articulações⁵¹, bolhas, lesões⁵² orais, conjuntivite⁵³, hepatite⁵⁴ e eosinofilia⁵⁵). Ele irá orientá-lo como proceder se algum desses sintomas²⁷ aparecerem e se será necessário interromper Intelence™. A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas⁵⁶, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Intelence™ após o início da reação cutânea¹⁴ grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco.

A incidência¹⁶ de erupção¹³ cutânea¹⁴ foi maior em mulheres que em homens no grupo Intelence™ nos estudos. No banco de dados de Fase IIb/III (N = 1223), nenhuma diferença entre os sexos foi vista. Não houve diferença entre os sexos na gravidade ou na descontinuação do tratamento devido à erupção¹³ cutânea¹⁴. Nos pacientes com história de erupção¹³ cutânea¹⁴ relacionada aos ITRNN, não houve aumento do risco aparente de desenvolvimento de erupção¹³ cutânea¹⁴ relacionada ao Intelence™ em comparação aos pacientes sem histórico de erupção¹³ cutânea¹⁴ relacionada à ITRNN.

As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior e relatadas em ≥ 1% dos pacientes tratados com Intelence™ estão resumidas na tabela a seguir.

As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior e que ocorreram durante o tratamento em menos de 1% dos pacientes que receberam Intelence™, foram:
- distúrbios cardíacos: angina⁷⁹ pectoris, fibrilação atrial;
- distúrbios do sistema nervoso⁶²: parestesia⁸⁰, sonolência, convulsão⁸¹, hipoestesia⁸², amnésia⁸³, síncope⁸⁴,  distúrbio na atenção, hipersonia, tremor;
- distúrbios oculares: visão⁸⁵ turva;
- distúrbios do ouvido e do labirinto⁸⁶: vertigem⁸⁷;
- distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispnéia⁸⁸ de esforço, broncoespasmo⁸⁹;
- distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal, pancreatite⁹⁰, constipação⁹¹, boca⁹² seca, hematêmese⁹³, vômito⁹⁴ seco, estomatite⁹⁵;
- distúrbios da pele⁶⁹ e do tecido subcutâneo⁷⁰: prurigo, hiperhidrose, pele⁶⁹ seca, inchaço⁹⁶ facial;
- distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia⁹⁷, dislipidemia;
- distúrbios gerais e condições no local da administração: letargia⁹⁸;
- distúrbios do sistema imunológico⁹⁹: hipersensiblidade a medicamento, síndrome²⁶ da reconstituição imunológica;
- distúrbios hepatobiliares¹⁰⁰: hepatomegalia¹⁰¹, hepatite⁵⁴ citolítica, esteatose hepática¹⁰², hepatite⁵⁴;
- distúrbios do sistema reprodutor e nas mamas¹⁰³: ginecomastia¹⁰⁴;
- transtornos psiquiátricos: distúrbios do sono, sonhos anormais, estado confusional, desorientação, nervosismo, pesadelos.

Outras reações adversas medicamentosas de intensidade no mínimo moderada observadas em outros estudos foram lipodistrofia²⁴ adquirida, edema angioneurótico¹⁰⁵, eritema multiforme¹⁰⁶ e AVC hemorrágico¹⁰⁷, cada um relatada em mais de 0,5% dos pacientes. A Síndrome de Stevens-Johnson¹¹ foi relatada raramente (< 0,1%) durante o desenvolvimento clínico de Intelence™.

Anormalidades laboratoriais
As anormalidades laboratoriais de graus 3 a 4 ocorridas durante o tratamento relatadas em ≥ 2% dos pacientes foram o aumento dos parâmetros laboratoriais, tais como, a amilase pancreática, creatinina¹⁰⁸, lípase, contagem de células sanguíneas¹⁰⁹ brancas, colesterol¹¹⁰ total, lipoproteína de baixa densidade, triglicerídeos, glicose¹¹¹ e transaminases e neutrofilia.

Lipodistrofia²⁴
A terapia anti-retroviral combinada é associada à redistribuição da gordura²³ corpórea (lipodistrofia²⁴) nos pacientes infectados pelo HIV⁵, incluindo perda da gordura subcutânea¹¹² periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal¹¹³ e visceral, hipertrofia¹¹⁴ mamária e acúmulo de gordura²³ dorso¹¹⁵-cervical (giba de búfalo) (veja o item Advertências).

Síndrome²⁶ de Reconstituição Imunológica
Nos pacientes infectados pelo HIV⁵ com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer reação inflamatória às infecções²⁹ oportunistas assintomáticas ou residuais (síndrome²⁶ de reconstituição imunológica) (veja o item Advertências).

Informações adicionais sobre as populações especiais
Pacientes co-infectados pelo vírus³ da hepatite⁵⁴ B e/ou da hepatite⁵⁴ C
A monitoração clínica padrão dos pacientes com hepatite⁵⁴ crônica é considerada adequada.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

 Caso você tenha tomado uma grande quantidade de medicamento de uma só vez, procure o médico imediatamente.

Não há antídoto¹¹⁶ específico para a superdose de Intelence™. O conhecimento de superdosagem com Intelence™ em humanos é limitada. O tratamento de superdose de Intelence™ consiste de condutas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais¹¹⁷ e observação do estado clínico do paciente. Se indicada, deve-se forçar a eliminação da substância ativa não-absorvida por vômitos⁶⁵ ou lavagem gástrica¹¹⁸. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar na remoção do princípio ativo não-absorvido. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas²⁰, é improvável que a diálise¹¹⁹ resulte na remoção significativa da substância ativa.

Onde e como devo guardar este medicamento?

 Conserve o frasco de Intelence™ em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).
Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde⁴⁴

 etravirina

Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos de 100 mg em frasco com 120 comprimidos.

Uso adulto
Uso oral

Informações Gerais

Marca Comercial: Intelence™ Comprimidos
Princípio Ativo: etravirina

Composição

Cada comprimido contém 100 mg de etravirina.
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, hipromelose, lactose¹ monoidratada.

Caracterêsticas Farmacolígicas

 Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação
A etravirina é um ITRNN do vírus³ da imunodeficiência⁴ humana do tipo 1 (HIV⁵-1). A etravirina liga-se diretamente à transcriptase reversa (TR) e bloqueia as atividades da DNA polimerase RNA-dependente e DNA-dependente através da quebra do sítio catalítico da enzima⁶. A etravirina pode ligar-se à transcriptase reversa a pelo menos 2 modos conformacionais distintos. Em um determinado modo de ligação, a flexibilidade torsional da etravirina permite o acesso à numerosas variantes conformacionais enquanto o seu desenho compacto permite o reposicionamento e reorientação (tradução e rotação) dentro do pocket. A etravirina não inibe as DNA polimerases α, β e γ humanas.

Atividade antiviral in vitro
A etravirina apresenta atividade contra cepas¹²⁰ de laboratório e de isolados clínicos do HIV⁵-1 do tipo selvagem em linhagens de células¹²¹ T agudamente infectadas, células¹²¹ mononucleares do sangue⁹ periférico humano e monócitos¹²²/macrófagos¹²³ humanos com valores medianos de CE₅₀ variando de 0,9 a 5,5 nM (ou seja, 0,4 a 2,4 ng/mL).
A etravirina demonstra atividade antiviral in vitro contra um painel de vírus³ HIV⁵-1 do grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) e grupo O com CE₅₀ variando de 0,7 a 21,7 nM. Esses valores de CE50 ficam bem abaixo do intervalo de concentração de toxicidade¹²⁴ celular de 50% de 15 a > 100 µM.
O valor de CE50 da etravirina para o HIV⁵-1 aumenta com um fator mediano de 5,8 na presença de soro¹²⁵ humano.
Não se observa antagonismo entre a etravirina e qualquer dos anti-retrovirais estudados. A etravirina demonstra atividade antiviral aditiva em combinação com os IPs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir e saquinavir; os ITRNs zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir e tenofovir; os ITRNNs efavirenz, delavirdina e nevirapina; o inibidor de fusão enfuvirtida; inibidor de integrase raltegravir e o antagonista¹²⁶ de CCR5 maraviroque. A etravirina demonstra atividade antiviral aditiva a sinérgica em combinação aos ITRNs entricitabina, lamivudina e zidovudina.

Resistência 
Em um grupo de 65 cepas¹²⁰ de HIV⁵-1 com substituição da posiçãode um único aminoácido da transcriptase reversa associadas à resistência ao ITRNN, incluindo a K103N e a Y181C que são as mais frequentemente observadas, a etravirina demonstra atividade antiviral potente contra 56 dessas cepas¹²⁰. As substituições de aminoácidos, que resultam na maior resistência à etravirina em cultura de células¹²¹, são a Y181I (fold change de 13 - em valor de CE50) e a Y181V (fold change de 17 - em valor de CE50). A atividade antiviral da etravirina em cultura de células¹²¹ contra 24 cepas¹²⁰ de HIV⁵-1 com múltiplas substituições de aminoácidos associada a resistência a ITRNs e/ou IPs é comparável à observada contra o HIV⁵-1 do tipo selvagem.
A seleção in vitro de cepas¹²⁰ resistentes à etravirina originárias do HIV⁵-1 do tipo selvagem de diferentes origens e subtipos, bem como do HIV⁵-1 resistentes a ITRNN, foi feita com  altos e baixos inóculos virais. No inóculo viral alto, o aparecimento de cepas¹²⁰ resistentes do HIV⁵-1 do tipo selvagem foi retardado ou prevenido nas concentrações de 40 nM ou 200 nM. O mesmo foi observado com cepas¹²⁰ resistentes que apresentam as mutações únicas K103N e Y181C associadas à resistência a ITRNN. Independentemente do desenho experimental e da cepa¹²⁷ do HIV⁵-1 original, o desenvolvimento de resistência contra a etravirina necessita caracteristicamente de múltiplas mutações na transcriptase reversa, entre as quais as seguintes foram observadas mais frequentemente: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I.
Nos estudos de fase III, DUET-1 e DUET-2, as mutações que se desenvolveram com maior frequência nos pacientes com falha virológica ao esquema contendo Intelence™ foram V179F, V179I e Y181C, que geralmente apareceram no contexto de várias outras resistências associadas à mutações (RAMs) a ITRNN. . Em todos os estudos conduzidos com Intelence™ em pacientes infectados pelo HIV⁵-1, as seguintes mutações apareceram com maior frequência: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistência cruzada
Foi observada limitada resistência cruzada entre a etravirina e o efavirenz in vitro em 3 das 65 cepas¹²⁰ mutantes de HIV⁵-1 contendo uma mutação¹²⁸ associada a resistência a ITRNN. Para as outras cepas¹²⁰, as posições dos aminoácidos associadas a diminuição da sensibilidade à etravirina e ao efavirenz foram diferentes. A etravirina continua com valor de CE₅₀ < 10 nM contra 83% dos 6.171 isolados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz e/ou nevirapina. Não se recomenda o tratamento de pacientes com delavirdina, efavirenz ou nevirapina após falha virológica de um regime contendo etravirina.

Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas da etravirina foram avaliadas em adultos saudáveis e em pacientes adultos infectados pelo HIV⁵-1 previamente expostos a tratamento. A exposição à etravirina foi um pouco menor nos pacientes infectados pelo HIV⁵-1 do que nos indivíduos saudáveis.

Absorção
Não existe disponível uma formulação intravenosa da etravirina, portanto, a biodisponibilidade absoluta de Intelence™ é desconhecida. Após a administração oral com alimentos, a concentração plasmática máxima da etravirina é geralmente alcançada em 4 horas. Em indivíduos saudáveis, a absorção da etravirina não é afetada pela administração concomitante por via oral da ranitidina ou do omeprazol, que são medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico.

Efeito dos alimentos sobre a absorção
A exposição à etravirina é semelhante quando administrada após uma refeição calórica normal padrão (561 kcal) ou uma refeição de alto teor calórico com alto teor de gordura²³ (1.160 kcal). Em comparação à administração após uma refeição calória normal padrão, as exposições diminuíram quando a etravirina foi tomada antes de uma refeição calória normal padrão (17%), após um croissant (20%) ou em jejum (51%). Portanto, para atingir a exposição ideal, ao Intelence™ deve ser tomado após uma refeição.

Distribuição
A etravirina apresenta taxa de ligação a proteínas²⁰ plasmáticas de 99,9%, principalmente à albumina¹²⁹ (99,6%) e à glicoproteína ácida α1 (97,66%-99,02%) in vitro. A distribuição da etravirina em outros locais além do plasma¹³⁰ (p. ex., fluido cerebroespinal, secreções do trato genital) ainda não foi avaliada em humanos.

Metabolismo¹³¹
Os experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos (MHHs) indicam que a etravirina sofre principalmente metabolismo¹³¹ oxidativo pelo sistema hepático do citocromo P450 (CYP) 3A e, em menor extensão, pela família da CYP2C seguido da glicuronidação.

Eliminação
Após a administração de uma dose de ¹⁴C-etravirina radiomarcada, 93,7% e 1,2% da dose administrada da ¹⁴C-etravirina puderam ser recuperadas nas fezes e na urina¹³², respectivamente. A etravirina inalterada representou nas fezes 81,2% a 86,4% da dose administrada. A etravirina inalterada não foi detectada na urina¹³². A meia-vida de eliminação terminal da etravirina foi de aproximadamente 30-40 horas.

Populações especiais
Crianças e adolescentes: a farmacocinética da etravirina em pacientes pediátricos ainda está em estudo. Não há dados suficientes neste momento para recomendar uma dose (veja o item Posologia).
Idosos: a análise de farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HIV⁵ demonstrou que a farmacocinética da etravirina não é consideravelmente diferente na faixa etária avaliada (18 a 77 anos) (veja os itens Posologia e Advertências).
Sexo: não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre homens e mulheres. Um número limitado de mulheres foi incluído nos estudos.
Raça: a análise de farmacocinética populacional da etravirina em pacientes infectados pelo HIV⁵ indicou que a raça não teve efeito aparente sobre a exposição à etravirina.
Insuficiência hepática¹⁷: a etravirina é metabolizada e eliminada principalmente pelo fígado¹³³. Em um estudo que comparou 8 pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve (pontuação A de Child-Pugh) a 8 controles pareados e 8 pacientes com insuficiência hepática¹⁷ moderada (pontuação B de Child-Pugh) a 8 controles pareados, a disposição farmacocinética de doses múltiplas da etravirina não sofreu alteração em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve a moderada. Não é necessário ajustar a dose nos pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada. A farmacocinética de Intelence™ não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Posologia e Advertências).

Co-infecção⁷ pelos vírus³ da hepatite⁵⁴ B e/ou hepatite⁵⁴ C: a análise de farmacocinética populacional dos Estudos DUET-1 e DUET-2 mostrou depuração reduzida de Intelence™ nos pacientes infectados pelo HIV⁵-1 com co-infecção⁷ pelos vírus³ da hepatite⁵⁴ B e/ou C. Com base no perfil de segurança (veja o item Reações Adversas), não é necessário ajustar a dose em pacientes co-infectados pelos vírus³ da hepatite⁵⁴ B e/ou C.

Insuficiência renal¹⁹: a farmacocinética da etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência renal¹⁹. Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com ¹⁴C-etravirina radioativa mostraram que <1,2% da dose administrada da etravirina é excretada na urina¹³². O fármaco² inalterado não foi detectado na urina¹³², de forma que é de se esperar que o impacto da insuficiência renal¹⁹ sobre a eliminação da etravirina seja mínimo. Por apresentar alta taxa de ligação a proteínas²⁰ plasmáticas, é improvável que a etravirina seja significativamente removida por hemodiálise²¹ ou diálise peritoneal²² (veja os itens Posologia e Advertências)

Dados pré-clínicos de segurança
Foram conduzidos estudos de toxicologia em animais com a etravirina em camundongos, ratos, coelhos e cães. Em camundongos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado¹³³ e o sistema de coagulação¹³⁴. A cardiomiopatia hemorrágica¹³⁵ só foi observada em camundongos machos e foi considerada secundária à coagulapatia grave mediada pela via da vitamina¹³⁶ K. Isso não é considerado relevante em humanos. Em ratos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado¹³³, a tireóide e o sistema de coagulação¹³⁴. A exposição em camundongos foi equivalente à exposição em humanos, ao passo que em ratos foi abaixo da exposição clínica na dose recomendada. Em cães, foram observadas alterações no fígado¹³³ e na vesícula biliar¹³⁷ nas exposições aproximadamente 8 vezes maiores que a exposição humana observada na dose recomendada (200 mg 2x/dia).
Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeitos sobre o acasalamento ou a fertilidade com o tratamento com Intelence™ até 500 mg/kg/dia e níveis de exposição equivalentes aos observados em humanos na dose clinicamente recomendada. Não houve teratogenicidade com a etravirina em ratos (1.000 mg/kg) e coelhos (375 mg/kg) em exposições equivalentes às observadas em humanos na dose clínica recomendada. Em uma avaliação de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a etravirina não teve efeito sobre o desenvolvimento dos filhotes durante a lactação¹³⁸ ou após o desmame quando a mãe recebeu até 500 mg/kg e nas exposições equivalentes às observadas na dose clínica recomendada.
A etravirina foi avaliada para o potencial carcinogênico pela administração oral por gavagem em camundongos e ratos até a semana 104. Doses diárias de 50, 200 e 400 mg/Kg foram administradas em camundongos e doses de 70, 200 e 600 mg/Kg foram administradas em ratos. A etravirina não foi carcinogênica em ratos e em camundongos machos. Um aumento na incidência¹⁶ de adenomas hepatocelulares e carcinomas foi observado em camundongos fêmeas. A administração de etravirina não causou um aumento estatisticamente significante na incidência¹⁶ de qualquer outra neoplasia¹³⁹ benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em camundongos fêmeas são geralmente considerados para serem específicos de roedores, associados com indutor de enzima⁶ hepática¹⁵ e de relevância limitada aos humanos. Nas mais altas doses testadas, a exposição sistêmica (baseada na AUC) à etravirina foi 0,6 vezes (camundongos) e entre 0,2 e 07 vezes (ratos), relativa àquela observada em humanos na dose terapêutica³² recomendada (200 mg 2x/dia).
A etravirina foi negativa nos ensaios de mutação¹²⁸ reversa de Ames in vitro, aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos e clastogenicidade in vitro em linfoma¹⁴⁰ de camundongos, testada na ausência e na presença de um sistema de ativação metabólica. A etravirina não induziu dano cromossômico no teste de micronúcleos in vivo em camundongos.

Resultados de Eficácia

 Experiência clínica

Pacientes previamente expostos a tratamento
As evidências de eficácia de Intelence™ baseiam-se nas análises dos dados de 48 semanas de 2 estudos em andamento de Fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo³⁵ (DUET-1 e DUET-2). Esses estudos tiveram desenhos idênticos e foi observada eficácia semelhante de Intelence™ em cada estudo. Os resultados a seguir são os dados agrupados dos dois estudos.
Os pacientes infectados pelo HIV⁵-1 previamente expostos a tratamento que apresentavam no plasma¹³⁰ carga viral > 5000 cópias/mL e tinham uma ou mais mutações associadas à resistência a ITRNN no screening ou em uma genotipagem  prévia (ou seja, resistência prévia) foram admitidos. Esses pacientes também apresentavam 3 ou mais das seguintes mutações primárias de IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M no screening e recebiam um esquema anti-retroviral estável por pelo menos 8 semanas. A randomização foi estratificada pelo possível uso da enfuvirtida (ENF) no esquema de base (EB), uso prévio de darunavir/ritonavir e pela carga viral no screening. Essa análise incluiu 612 pacientes no DUET-1 e 591 no DUET-2 que haviam completado 48 semanas de tratamento ou descontinuado previamente.
Na semana 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes que receberam Intelence™ (200 mg 2x/dia) adicionada ao esquema de base versus pacientes que receberam placebo³⁵ adicionado ao esquema de base. O esquema de base consistiu de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x/dia e, no mínimo, 2 outros agentes anti-retrovirais selecionados pelo investigator (ITRN com ou sem a ENF). 45,6% dos pacientes no grupo Intelence™ e 46,9% dos pacientes no grupo placebo³⁵ utilizaram a ENF na terapia anti-retroviral de base. 25,5% dos pacientes no grupo Intelence™ utilizaram a ENF pela primeira vez (de novo) em comparação a 26,5% dos pacientes no grupo placebo³⁵. 20,0% dos pacientes no grupo Intelence™ reutilizaram a ENF em comparação a 20,4% dos pacientes no grupo placebo³⁵. A resposta virológica foi definida como a obtenção de carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL).
A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia em 48 semanas dos pacientes no grupo Intelence™ e dos pacientes no grupo placebo³⁵ dos estudos agrupados DUET-1 e DUET-2

1Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.

2Não-completador é falha de imputação (NC = F): pacientes que descontinuaram prematuramente são imputados com uma alteração igual a 0 em todos os pontos de tempo após a descontinuação.

3As diferenças de tratamento baseiam-se nas médias dos Mínimos Quadrados de um modelo de ANCOVA incluindo os fatores de estratificação, valor de P < 0,0001 para redução média da carga viral; valor de P=0,0006 para alteração média da contagem de células¹²¹ CD4.

4Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta; valor de P < 0,0001 do modelo de regressão logística, incluindo fatores de estratificação.

Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta, valor de P=0,0408

Como houve um efeito de interação significativo entre o tratamento e a ENF, a análise primária foi realizada para 2 estratos de ENF (pacientes em reuso ou não usando a ENF versus pacientes usando a ENF de novo). Os resultados na análise agrupada do DUET-1 e do DUET-2 na semana 48 demonstraram que o grupo Intelence™ foi superior ao grupo placebo³⁵ independentemente de se a ENF foi usada pela primeira vez ou não. Na população de pacientes em reuso ou não usando a ENF, a proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 57,0% no grupo Intelence™ e 33,0% no grupo placebo³⁵ (uma diferença de 24,0%, p<0,0001). No grupo de pacientes que utilizaram a ENF pela primeira vez, 71,2% dos pacientes no grupo Intelence™ atingiram carga viral < 50 cópias/mL em comparação a 58,5% no grupo placebo³⁵ (uma diferença de 12,7%, p = 0,0199).
Na semana 48, significativamente poucos pacientes no grupo Intelence™ (35 pacientes, 5,8%) atingiram um desfecho clínico (doenças definidoras de AIDS ou morte) se comparado ao grupo placebo³⁵ (59 pacientes, 9,8%) (p = 0,0408).

Resultados relatados pelo paciente
Nos estudos agrupados DUET, os pacientes no grupo Intelence™ demonstraram em 48 semanas uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base na subescala de Bem-Estar Físico do questionário FAHI (avaliação funcional da infecção⁷ pelo vírus³ da imunodeficiência⁴ humana) relatado pelo paciente. Essa melhora foi estatisticamente maior nos pacientes do grupo Intelence™ comparado à pacientes no grupo placebo³⁵. Para a subescala de Bem-Estar Funcional e Global, nenhuma diferença estatística foi encontrada.

Análise de resultado virológico e genótipo¹⁴² ou fenótipo¹⁴³ basais
No DUET-1 e no DUET-2, a presença na linha de base de 3 ou mais das seguintes mutações: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S (RAMs – resistência associada a mutações de Intelence™) foi associada a uma diminuição da resposta virológica ao Intelence™ (vide a tabela a seguir). Essas mutações individuais ocorreram na presença de outras RAMs de ITRNN. A V179F nunca esteve presente sem a Y181C.

n = número de pacientes com observações; N = Número total de pacientes

A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (pacientes não excluídos por falha virológica)

A K103N, que foi a mutação¹²⁸ do ITRNN mais prevalente no DUET-1 e no DUET-2 na linha de base, não foi identificada como uma mutação¹²⁸ associada à resistência ao Intelence™. A presença dessa mutação¹²⁸ não afetou a resposta no grupo Intelence™.
Demonstrou-se que o fenótipo¹⁴³ da etravirina na linha de base (alteração da sensibilidade em relação à referência) é um fator preditivo da resposta virológica. As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo¹⁴³ da etravirina na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Esses grupos de fenótipo¹⁴³ na linha de base baseiam-se em algumas populações de pacientes do DUET-1 e do DUET-2 e não se destinam a representar breakpoints de sensibilidade clínica definitivos para o Intelence™. Os dados são fornecidos para dar aos médicos informações sobre a probabilidade de sucesso virológico com base na sensibilidade à etravirina pré-tratamento em pacientes previamente expostos a tratamento.

n = número de pacientes com observações; N = Número total de pacientes

A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (pacientes não excluídos por falha virológica)

Para a carga viral indetectável (<50 cópias/mL), a redução absoluta do risco (RRA) é de aproximadamente 17,87, o que corresponde, portanto, ao número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 6.

Indicações

 Intelence™, em associação com inibidores de protease potencializados (IP boosted) e outros medicamentos anti-retrovirais, é indicado para o tratamento da infecção⁷ pelo vírus³ da imunodeficiência⁴ humana do tipo 1 (HIV⁵-1) em pacientes adultos com experiência no tratamento anti-retroviral, com evidência de replicação viral e que apresentemresistência à inibidores da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) e resistência a inibidor de protease (IP).

Essa indicação baseia-se nas análises de 48 semanas de 2 estudos de Fase III randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo³⁵ em pacientes previamente expostos a tratamento e com resistência a ITRNN (presente na seleção e/ou documentada) e inibidor da protease¹⁴⁴ (IP), onde o Intelence™ administrado com um esquema de base (EB) foi estatisticamente superior ao placebo³⁵ com um EB na proporção de pacientes que atingiram carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL) e aumento da contagem de células¹²¹ CD4 em relação à linha de base.
O histórico do tratamento e, quando disponível, o teste de resistência, deve orientar o uso de Intelence™. Intelence™ não é recomendado para uso em combinações contendo apenas ITRNs em pacientes que apresentaram falha virológica com um regime contendo um inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo (ITRNN) e inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (ITRN).

Contra Indicações

 Hipersensibilidade à etravirina ou qualquer um dos excipientes.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

 Os comprimidos de Intelence™ devem ser tomados por via oral, duas vezes ao dia, junto com uma refeição.

Intelence™ deve sempre ser administrado em associação a outros medicamentos anti-retrovirais.
Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.

Posologia

 Adultos: a dose recomendada da Intelence™ é de 200 mg (dois comprimidos de 100 mg) administrados por via oral duas vezes por dia (2x/dia), após uma refeição (veja o item Propriedades Farmacocinéticas). Os pacientes devem ser informados para engolir os comprimidos inteiros com um líquido, como água. Os pacientes incapazes de engolir os comprimidos de Intelence™ inteiros podem dissolvê-los em um copo de água. Uma vez que os comprimidos são dissolvidos, os pacientes devem agitar bem o conteúdo e bebê-lo imediatamente. Deve-se adicionar água ao copo várias vezes, e logo após, deve-se ingerir todo o conteúdo para assegurar que toda a dose seja consumida.

Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos): não se recomenda o tratamento com Intelence™ em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence™ nessas populações ainda estão em estudo (veja o item Propriedades Farmacocinéticas).

Idosos: estão disponíveis informações limitadas nessa população (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Insuficiência hepática¹⁷: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Intelence™ ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Insuficiência renal¹⁹: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal¹⁹ (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Se o paciente esquecer de tomar a dose de Intelence™ em até 6 horas do horário que geralmente deveria ter sido tomada, o paciente deve ser aconselhado a tomar Intelence™ após uma refeição assim que possível e, depois, tomar a dose seguinte de Intelence™ no horário regular programado. Se esquecer de tomar a dose da Intelence™ mais de 6 horas depois do horário que geralmente deveria ter sido tomada, o paciente deve ser aconselhado a não tomar a dose esquecida e simplesmente voltar ao esquema de administração usual.

Advertências

 Os pacientes devem ser avisados de que a terapia anti-retroviral atual não cura o HIV⁵ e de que ainda não se comprovou que ela previne a transmissão do HIV⁵ a outras pessoas através do sangue⁹ ou do contato sexual. As precauções adequadas devem continuar a ser utilizadas.

Estão sendo conduzidos estudos clínicos em crianças e adolescentes infectadas pelo HIV⁵-1 (idades entre 6 e 17 anos, inclusive).

Reações cutâneas¹⁰ e de hipersensibilidade graves
Foram relatadas reações cutâneas¹⁰ fatais e potencialmente fatais  com o uso de Intelence™. Os relatos de Síndrome de Stevens-Johnson¹¹ e necrólise epidérmica tóxica¹² foram raros (< 0,1%).  Reações de hipersensibilidade também foram relatadas e caracterizadas como erupção¹³ cutânea¹⁴, achados clínicos e, em menor frequência, como disfunção de órgão, incluindo falência hepática¹⁵.
Mais frequentemente, a erupção¹³ cutânea¹⁴ foi de leve a moderada, e ocorreu principalmente na segunda semana de tratamento e foi infrequente após a quarta semana. A erupção¹³ cutânea¹⁴ foi principalmente auto-limitante e, em geral, resolvida dentro de 1-2 semanas de tratamento contínuo (veja o item Reações Adversas).

Interrompa o tratamento com Intelence™ imediatamente, se sinais²⁵ ou sintomas²⁷ de reações cutâneas¹⁰ graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem (incluindo, mas não limitado a, erupção¹³ cutânea¹⁴ grave ou erupção¹³ cutânea¹⁴ acompanhada de febre⁴⁹, mal-estar generalizado, fadiga⁵⁰, dores musculares ou nas articulações⁵¹, bolhas , lesões⁵² orais, conjuntivite⁵³, hepatite⁵⁴ e eosinofilia⁵⁵). A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas⁵⁶, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Intelence™ após o início da reação cutânea¹⁴ grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco.

Idosos
A experiência em pacientes geriátricos é limitada. Nos estudos de Fase III, 6 pacientes ≥ 65 anos e 53 com 56-64 anos receberam Intelence™. O tipo e a incidência¹⁶ de eventos adversos nos pacientes > 55 anos foram semelhantes aos observados nos pacientes mais jovens (veja os itens Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com condições coexistentes
Doença hepática¹⁵
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Intelence™ ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Doença renal¹⁸
Como a depuração renal¹⁸ da etravirina é insignificante (< 1,2%), não é de se esperar a ocorrência de uma redução da depuração corpórea total em pacientes com insuficiência renal¹⁹. Não são necessárias precauções especiais nem ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal¹⁹. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas²⁰ plasmáticas, é improvável que seja significativamente removida por hemodiálise²¹ ou diálise peritoneal²² (veja os itens Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).
Redistribuição da Gordura²³
A terapia anti-retroviral combinada vem sendo associada à redistribução da gordura²³ do corpo (lipodistrofia²⁴) nos pacientes infectados pelo HIV⁵. As consequências a longo prazo desses eventos são atualmente desconhecidas no momento. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Levantou-se a hipótese de conexão entre lipomatose visceral e IPs, e lipodistrofia²⁴ e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs) O maior risco de lipodistrofia²⁴ está associado a fatores individuais, como idade avançada, e fatores relacionados ao medicamento, como duração mais prolongada do tratamento anti-retroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais²⁵ físicos da redistribuição da gordura²³ (veja o item Reações Adversas)
Síndrome²⁶ da reconstituição imunológica
Nos pacientes infectados com o HIV⁵ com deficiência imunológica grave na ocasião da instituição da terapia anti-retroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais que pode causar condições clínicas sérias ou piora dos sintomas²⁷. Caracteristicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses do início da terapia anti-retroviral combinada. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus²⁸, infecções²⁹ por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia³⁰ por Pneumocystis jiroveci. Todos os sintomas²⁷ inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser instituído quando necessário (veja o item Reações Adversas).

Interações com medicamentos
Para informações sobre as interações com medicamentos, veja o item Interações Medicamentosas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Intelence™ sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não há evidências de que Intelence™ altere a capacidade do paciente de dirigir veículos e operar máquinas, no entanto, o perfil de reações adversas medicamentosas de Intelence™ deve ser levado em consideração (veja o item Reações Adversas).

Gravidez⁴⁰ (Categoria B) e Lactação¹³⁸
Gravidez⁴⁰
Não há estudos adequados e bem-controlados com a etravirina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram evidências de toxicidade¹²⁴ ao desenvolvimento ou efeito sobre a função reprodutiva e a fertilidade (veja o item Dados pré-clínicos de segurança)
Intelence™ deve ser usado durante a gravidez⁴⁰ apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial.
Lactação¹³⁸
Não se sabe se a etravirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV⁵ e ao potencial de eventos adversos nos lactentes⁴², as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem tomando Intelence™.
Fertilidade
Não estão disponíveis dados do efeito da etravirina sobre a fertilidade em humanos. Em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou fertilidade no tratamento com Intelence™ (veja o item Dados pré-clínicos de segurança).
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

 Idosos: estão disponíveis informações limitadas nessa população (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos): não se recomenda o tratamento com Intelence™ em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Intelence™ nessas populações ainda estão em estudo (veja o item Propriedades Farmacocinéticas).
Insuficiência hepática¹⁷: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Intelence™ ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática¹⁷ grave (pontuação C de Child-Pugh) (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).
Insuficiência renal¹⁹: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal¹⁹ (veja os itens Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Interações Medicamentosas

 Medicamentos que afetam a exposição à etravirina

A etravirina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP)3A, CYP2C9 e CYP2C19, seguida da glicuronidação dos metabólitos¹⁴⁵ pela uridina difosfato glicuronosil transferase (UDPGT). Os medicamentos que induzem a CYP3A, a CYP2C9 ou a CYP2C19 podem aumentar a depuração da etravirina que resulta na redução das concentrações plasmáticas da etravirina. A administração concomitante de Intelence™ e medicamentos que inibem a CYP3A, a CYP2C9 ou a CYP2C19 podem diminuir a depuração da etravirina e podem resultar em aumento das concentrações plasmáticas da etravirina.

Medicamentos que são afetados pelo uso da etravirina
A etravirina é um indutor fraco da CYP3A. A administração concomitante de Intelence™ com medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP3A pode resultar na redução das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos. A etravirina é um inibidor fraco da CYP2C9 e da CYP2C19. A etravirina é também um inibidor fraco da P-glicoproteína, mas não um substrato. A administração concomitante com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP2C9 ou pela CYP2C19 ou transportados pela P-glicoproteína pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que poderia aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos ou o perfil de eventos adversos.
As interações conhecidas e teóricas com alguns medicamentos anti-retrovirais e não-anti-retrovirais são apresentadas nas tabelas a seguir.

Tabela de Interação *
As interações entre a etravirina e os medicamentos administrados concomitantemente são apresentadas nas tabelas a seguir (aumento é indicado como “↑”, diminuição como “↓”, inalterado como “↔”, não realizado como “NR”, uma vez por dia como “1x/dia”, uma vez por dia pela manhã como “1x/dia/pela manhã” e duas vezes por dia como “2x/dia”).

Interações Medicamentosas - etravirina administrada concomitantemente a medicamentos anti-retrovirais

Interações Medicamentosas - etravirina administrada concomitantemente a medicamentos não anti-retrovirais

*     Nos estudos de interação medicamentosa, foram usadas diferentes formulações e/ou doses de Intelence™ que resultaram em exposições semelhantes e, portanto, interações relevantes para uma formulação são relevantes para a outra.

Reações Adversas a Medicamentos

 Reações Adversas ocorridas durante Estudos Clínicos

A avaliação de segurança baseia-se em todos os dados de 1.203 pacientes nos estudos DUET-1 e DUET-2, que são estudos de Fase III controlados por placebo³⁵ em pacientes adultos infectados pelo HIV⁵-1 com experiência no tratamento anti-retroviral, em que 599 deles receberam Intelence™ (200 mg 2x/dia). Nesses estudos agrupados, a exposição mediana nos pacientes dos grupos Intelence™ e placebo³⁵ foi de 52,3 e 51,0 semanas, respectivamente.
As reações adversas a medicamentos relatadas (≥ 5%) com maior frequência de gravidade de no mínimo Grau 2 foram erupção¹³ cutânea¹⁴ (10,0% no grupo Intelence™ e 3,5% no grupo placebo³⁵), diarréia⁴⁵ (7,0% no grupo Intelence™ e 11,3% no grupo placebo³⁵), hipertrigliceridemia (6,3% no grupo de Intelence™ e 4,3% no grupo placebo³⁵) e náusea⁴⁶ (5,2% no grupo Intelence™ e 4,8% no grupo placebo³⁵) (vide tabela a seguir).
A maioria das reações adversas medicamentosas relatadas durante o tratamento com Intelence™ foram de Graus 1 a 2. Foram relatadas reações adversas medicamentosas de Grau 3 ou 4 em 22,2% e 17,2% dos pacientes tratados com Intelence™ e placebo³⁵, respectivamente. As reações adversas medicamentosas de Grau 3 ou 4 mais frequentemente relatadas foram hipertrigliceridemia (4,2% no grupo Intelence™ e 2,3% no grupo placebo³⁵), hipercolesterolemia⁷³ (2,2% no grupo Intelence™ e 2,3% no grupo placebo³⁵), falência renal¹⁸ (2,0% no grupo Intelence™ e 1,2% no grupo placebo³⁵) e anemia⁶⁰ (1,7% no grupo Intelence™ e 1,3% no grupo placebo³⁵). Para anormalidades clínico-laboratoriais ocorridas durante o tratamento (Grau 3 ou 4) relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com Intelence™, vide tabela “Anormalidades Laboratoriais Ocorridas Durante o Tratamento”. Todas as outras reações adversas medicamentosas de Graus 3 e/ou 4 foram relatadas em menos de 1,5% dos pacientes tratados com Intelence™. 5,2% dos pacientes no grupo Intelence™ descontinuaram o tratamento devido a reações adversas medicamentosas em comparação a 2,6% dos pacientes no grupo placebo³⁵. A reação adversa mais comum que resultou em descontinuação foi erupção¹³ cutânea¹⁴ (2,2% no grupo Intelence™ versus 0% no grupo placebo³⁵).
Erupção¹³ cutânea¹⁴ foi mais frequentemente leve a moderada, geralmente macular a maculopapular⁴⁷ ou eritematosa⁴⁸, ocorreu principalmente na segunda semana de terapia e foi infrequente após a quarta semana. Erupção¹³ cutânea¹⁴ foi na maioria das vezes auto-limitante e, em geral, resolvida em 1-2 semanas de tratamento contínuo (veja o item Advertências). A incidência¹⁶ de erupção¹³ cutânea¹⁴ foi maior em mulheres que em homens no grupo Intelence™ nos estudos DUET. No amplo banco de dados de Fase IIb/III (N = 1223), nenhuma diferença entre os sexos foi vista. Não houve diferença entre os sexos na gravidade ou na descontinuação do tratamento devido a erupção¹³ cutânea¹⁴. Nos pacientes com história de erupção¹³ cutânea¹⁴ relacionada aos ITRNN, não houve aumento do risco aparente de desenvolvimento de erupção¹³ cutânea¹⁴ relacionada ao Intelence™ em comparação aos pacientes sem história de erupção¹³ cutânea¹⁴ relacionada a ITRNN.
As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau ≥ 2) e relatadas em ≥ 1% dos pacientes tratados com Intelence™ estão resumidas na tabela a seguir. As reações adversas medicamentosas são apresentadas por classe de sistema/órgão (SOC) e frequência. As anormalidades laboratoriais consideradas reações adversas medicamentosas foram incluídas em uma tabela a seguir (vide Anormalidades Laboratoriais de Graus 3 a 4 Ocorridas Durante o Tratamento Relatadas em ≥ 2% dos Pacientes).

EB: Esquema de Base

As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) ocorridas durante o tratamento em menos de 1% dos pacientes que receberam Intelence™ foram:
- Distúrbios cardíacos: angina⁷⁹ pectoris, fibrilação atrial;
- Distúrbios do sistema nervoso⁶²: parestesia⁸⁰, sonolência, convulsão⁸¹, hipoestesia⁸², amnésia⁸³, síncope⁸⁴, distúrbio de atenção, hipersonia, tremor;
- Distúrbios oculares: visão⁸⁵ turva;
- Distúrbios do ouvido e do labirinto⁸⁶: vertigem⁸⁷;
- Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: dispnéia⁸⁸ de esforço, broncoespasmo⁸⁹;
- Distúrbios gastrintestinais: distensão abdominal, pancreatite⁹⁰, constipação⁹¹, boca⁹² seca, hematêmese⁹³, vômito⁹⁴ seco, estomatite⁹⁵;
- Distúrbios da pele⁶⁹ e do tecido subcutâneo⁷⁰: prurigo, hiperhidrose, pele⁶⁹ seca, inchaço⁹⁶ facial;
- Distúrbios metabólicos e nutricionais: anorexia⁹⁷, dislipidemia;
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: letargia⁹⁸;
- Distúrbios do sistema imunológico⁹⁹: hipersensiblidade a medicamento, síndrome²⁶ da reconstituição imunológica;
- Distúrbios hepatobiliares¹⁰⁰: hepatomegalia¹⁰¹, hepatite⁵⁴ citolítica, esteatose hepática¹⁰², hepatite⁵⁴;
- Distúrbios do sistema reprodutor e nas mamas¹⁰³: ginecomastia¹⁰⁴;
- Transtornos psiquiátricos: distúrbios do sono, sonhos anormais, estado confusional, desorientação, nervosismo, pesadelos.

Outras reações adversas medicamentosas de intensidade no mínimo moderada observadas em outros estudos foram lipodistrofia²⁴ adquirida, edema angioneurótico¹⁰⁵, eritema multiforme¹⁰⁶ e AVC hemorrágico¹⁰⁷, cada uma relatada em mais de 0,5% dos pacientes. Síndrome de Stevens-Johnson¹¹ (rara; < 0,1%) e necrólise epidérmica tóxica¹² (muito rara; < 0,01%) foram relatadas durante o desenvolvimento clínico com Intelence™.

Anormalidades laboratoriais
As anormalidades clínico-laboratoriais ocorridas durante o tratamento (Grau 3 ou 4), consideradas reações adversas à medicamentos, relatadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com Intelence™ são apresentadas na tabela a seguir.

LSN=Limite Superior da Normalidade
EB= esquema de base

Lipodistrofia²⁴
A terapia anti-retroviral combinada é associada à redistribuição da gordura²³ corpórea (lipodistrofia²⁴) nos pacientes infectados pelo HIV⁵, incluindo perda da gordura subcutânea¹¹² perif&e

Superdose

 Não há antídoto¹¹⁶ específico para a superdose de Intelence™. O conhecimento de superdosagem com Intelence™ em humanos é limitada. O tratamento da superdose de Intelence™ consiste de condutas gerais de suporte, incluindo monitoramento dos sinais vitais¹¹⁷ e observação do estado clínico do paciente. Se indicada, deve-se forçar a eliminação da substância ativa não-absorvida por vômitos⁶⁵ ou lavagem gástrica¹¹⁸. A administração de carvão ativado também pode ser utilizada para auxiliar na remoção do princípio ativo não-absorvido. Como a etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas²⁰, é improvável que a diálise¹¹⁹ resulte na remoção significativa da substância ativa.

Armazenagem

 Conserve o frasco de Intelence™ em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Armazenar os comprimidos no frasco original. Manter o frasco hermeticamente fechado para proteger o produto da umidade. Não remover os sachês de dessecante.