Natrecor

JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.

Atualizado em 09/12/2014

Natrecor®

Informações ao Paciente

nesiritida peptídeo natriurético do tipo B humano recombinante (BNPh)

Pó liófilo para infusão intravenosa

Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liófilo injetável em frasco-ampola de uso único. Embalagem contendo 1, 2 e 3 frascos.
 
Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Natrecor®
Princípio Ativo: nesiritida

Composição

Cada frasco-ampola contém 1,5 mg de nesiritida (1,58 mg de citrato de BNPh). Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio diidratado e manitol.

Como este medicamento funciona?

O BNPh suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tem efeitos natriuréticos e diuréticos1. Em estudos realizados em seres humanos, a nesiritida produziu reduções dose-dependentes da pressão capilar2 pulmonar em cunha (PCP) e da pressão arterial3 sistêmica em pacientes com insuficiência cardíaca4.

Por que este medicamento foi indicado?

Natrecor® é indicado para o tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca4 agudamente descompensada que apresentem dispnéia5 em repouso ou aos mínimos esforços. Nesta população, o uso de Natrecor®  reduziu a pressão capilar2 pulmonar em cunha e melhorou a dispnéia5Natrecor®  deve ser utilizado como terapia adicional nas situações em que a terapia convencional6 como, por exemplo: diuréticos1 e nitratos, não for suficiente, e onde o suporte vasodilatador for necessário.

Quando não devo usar este medicamento?

Contra-indicações
Natrecor®  é contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes. Natrecor®  não deve ser usado como tratamento primário em pacientes com choque7 cardiogênico ou em pacientes com pressão arterial sistólica8 < 90 mmHg ao início do tratamento.

Advertências
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Natrecor®  deve ter seu emprego restrito a pacientes com insuficiência cardíaca4 descompensada, com dispnéia5 de repouso (classe IV NYHA) e congestão pulmonar ou sistêmica, admitidos em unidades de terapia intensiva9 ou semi-intensiva, que disponham de monitorização não invasiva ou invasiva da pressão arterial3.
Natrecor®  não deve ser utilizado para substituir diuréticos1.
Natrecor®  não deve ser utilizado:
     a. Com o objetivo de melhorar a função renal10.
     b. Com o objetivo de aumentar a diurese11.
Natrecor®  não deve ser utilizado em infusão intermitente12 agendada eletivamente.
A administração parenteral de fármacos protéicos ou derivados da E.coli deve ser acompanhada de precauções apropriadas para o caso de uma reação alérgica13 ou inesperada.
A administração de Natrecor®  deve ser evitada em pacientes com suspeita, ou que apresentem baixa pressão de enchimento cardíaco.
Natrecor®  não é recomendado em pacientes para os quais agentes vasodilatadores não sejam apropriados, tais como, pacientes com estenose14 valvar significativa, cardiomiopatia restritiva ou obstrutiva, pericardite15 constritiva, tamponamento pericárdico ou outras condições em que o débito cardíaco16 seja dependente do retorno venoso17, ou para pacientes18 com suspeita de ter baixas pressões de enchimento cardíaco.

Cardiovascular
Natrecor®  pode causar hipotensão19. Em amplo estudo duplo-cego20, controlado, pacientes que receberam a dose recomendada com ou sem ajuste da mesma, a incidência21 de hipotensão19 sintomática22 nas primeiras 24 horas foi similar para Natrecor®  (4%) e para nitroglicerina EV (5%). Quando a hipotensão19 ocorreu, a duração da hipotensão19 sintomática22 foi maior com Natrecor®  (média de 2,2 horas) do que com a nitroglicerina (média de 0,7 horas).

Em outro estudo clínico controlado, quando Natrecor®  foi iniciado em doses maiores que a recomendada (0,015 e 0,03 mcg/Kg/min precedido de pequeno bolus23), existiram mais episódios de hipotensão19 de intensidade e duração maiores.
A taxa de hipotensão19 sintomática22 pode ser aumentada nos pacientes com pressão arterial3 < 100 mmHg na condição de base e Natrecor®  deve ser usado com cautela nestes pacientes.
O potencial para hipotensão19 pode ser aumentado com a combinação de Natrecor®  a outros medicamentos que possam causar hipotensão19 (como, por exemplo, inibidores da ECA) ou pelo início da administração em doses maiores que a dose recomendada (vide Posologia).

Natrecor®  deve ser administrado apenas  em ambientes nos quais a pressão sangüínea24 pode ser cuidadosamente monitorada, e a dose de Natrecor®  deve ser reduzida ou descontinuada  em pacientes que desenvolvam hipotensão19.

Renal10
Natrecor®  pode afetar a função renal10 em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca4 grave cuja função renal10 possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com Natrecor®  pode estar associado ao aumento da creatinina25 sérica. Quando Natrecor®  foi iniciado em doses maiores que as recomendadas, houve uma maior taxa de elevação da creatinina25 sérica sobre valores basais, embora a taxa de insuficiência renal26 aguda e a necessidade de diálise27 não tenham aumentado. No trigésimo dia do período de acompanhamento, em um grande estudo duplo-cego20 controlado, 2% (5/216 pacientes) no grupo de nitroglicerina EV e 3% (9/273 pacientes) no grupo de Natrecor®  necessitaram de diálise27 pela primeira vez.

Gravidez28 (Categoria C) e Lactação29
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Gravidez28: Não foi relatado até o momento se Natrecor®  causa danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Um estudo de desenvolvimento de toxicidade30 reprodutiva foi conduzido em coelhas prenhas utilizando doses de 1440 mcg/Kg/dia administrada por infusão constante durante 13 dias. Considerando esse nível de exposição (baseado na AUC, aproximadamente 500 vezes o valor em relação a dose recomendada para exposição humana). Não foram observados eventos adversos seja nos recém-nascidos ou durante o desenvolvimento fetal. Natrecor®  deve ser usado durante a gravidez28 somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos ao feto31.

Amamentação32: Não se sabe até o momento se o medicamento é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cautela quando Natrecor®  for administrado a mulheres que estejam amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não aplicável.

Como devo usar este medicamento?

Natrecor®  é um pó liofilizado33 branco a quase branco, para administração intravenosa após a reconstituição. Natrecor®  deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa. Existem poucas experiências da administração de Natrecor®  por mais de 48 horas. A pressão sangüínea24 deve ser monitorada durante a administração de Natrecor® .

Onde e como devo guardar este medicamento?

Conserve sob refrigeração (2°C a 8°C). Proteger da luz. Não congelar.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Não há recomendações especiais de ajustes de doses para o uso de Natrecor®  em pacientes idosos (> 65 anos) ou portadores de insuficiência renal26 ou hepática34. A segurança e a eficácia da nesiritida não foram estabelecidas em crianças (< 18 anos).

Precauções
Natrecor®  deve ser administrado exclusivamente pela via intravenosa, após a reconstituição. A solução reconstituída deve ser utilizada dentro de 24 horas.

Ingestão concomitante com outras substâncias:
Não foram conduzidos estudos específicos para avaliar o potencial de interações medicamentosas de Natrecor® . Não foram detectadas interações medicamentosas nos estudos, exceto por um aumento da hipotensão19 sintomática22 nos pacientes que receberam inibidores da ECA via oral.
Durante os estudos clínicos, Natrecor®  foi administrado concomitantemente com outros medicamentos, incluindo: diuréticos1, digoxina, inibidores VO da ECA, anticoagulantes35, nitratos VO, HMG-CoA inibidores da redutase, agentes antiarrítmicos da classe III, betabloqueadores, dobutamina, bloqueadores do canal de cálcio, antagonistas de receptor de angiotensina II e dopamina36. Embora interações farmacocinéticas não tenham sido especificamente avaliadas, não parece haver evidência sugerindo qualquer interação farmacocinética clinicamente significante.

A segurança e a eficácia de Natrecor®  não foram estabelecidas em crianças (< 18 anos).
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde37.

Posologia

A dose recomendada de Natrecor®  é 2 mcg/Kg em bolus23 intravenoso, seguido por infusão contínua de 0,01 mcg/kg/min. Natrecor®  não deve ser iniciado em dose acima da dose recomendada.  (Veja instruções no item Modo de Usar) Se ocorrer hipotensão19 durante a administração, a dose de Natrecor®  deve ser reduzida ou a administração deve ser interrompida e outras medidas para manter a pressão arterial3 devem ser adotadas (alterações na posição corporal, fluidos EV). Em estudos clínicos, Natrecor®  foi descontinuado quando ocorreu hipotensão19 sintomática22 e pôde ser reiniciado em uma dose reduzida em 30% (sem administração em bolus23) uma vez que o paciente estivesse estabilizado. Devido à hipotensão19 causada por Natrecor®  poder se prolongar (média de 2,2 horas, em um grande estudo duplo-cego20 controlado) um período de observação pode ser necessário antes de se  reiniciar seu uso.

Ajuste de dose
A hipotensão19 é o evento adverso limitante da dose de Natrecor® . Não inicie a administração de Natrecor®  com doses superiores à dose em bolus23 recomendada de 2 mcg/Kg seguida de infusão de 0,01 mcg/Kg/min. Existe limitada experiência, em estudos clínicos, com o aumento da dose de Natrecor® acima da dose recomendada (23 pacientes, todos com monitoramento hemodinâmico central). Nestes pacientes, a infusão de Natrecor® foi aumentada em 0,005 mcg/Kg/min (precedido de bolus23 de 1mcg/Kg), não mais freqüente do que a cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/Kg/min. Natrecor® não deve ser titulado em intervalos mais freqüentes.

Pacientes pediátricos (<18 anos)
A segurança e a eficácia de Natrecor® não foram estabelecidas em crianças.

Pacientes idosos (>65 anos)
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor® para esta população de pacientes.

Pacientes com insuficiência renal26
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor® para esta população de pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática38
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor® para esta população de pacientes.

Modo de usar
SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO

Preparação para injeção39 em bolus23 ou infusão EV
Natrecor® para administração em bolus23 deve ser extraído da bolsa preparada de infusão.
1- Reconstitua um frasco de Natrecor® adicionando 5 mL de diluente retirado de uma bolsa plástica preenchida com 250 mL de solução para administração EV sem conservantes, tais como: soro40 glicosado 5%; cloreto de sódio 0,9%; soro40 glicosado 5% e cloreto de sódio 0,45% ou soro40 glicosado 5% e cloreto de sódio 0,2%.
2- Não agite o frasco. Gire o frasco cuidadosamente até que todas as superfícies, incluindo a tampa, entrem em contato com o diluente permitindo a completa reconstituição do conteúdo. Use apenas se a solução estiver límpida e incolor.
3- Retire todo conteúdo reconstituído do frasco de Natrecor® e o adicione a uma bolsa com 250 mL de diluente. A bolsa de infusão deverá ser invertida várias vezes para assegurar uma completa mistura da solução. Isto fornecerá uma solução com concentração aproximada de 6 mcg/mL de nesiritida.
4- Inspecione visualmente a solução para verificar a existência de partículas ou descoloração. USAR A SOLUÇÃO RECONSTITUÍDA DENTRO DE 24 HORAS.
5- Prepare o equipo que será utilizado para a infusão com 5 mL da solução preparada, antes de conectar ao acesso vascular41 do paciente e antes de administrar o bolus23 ou de iniciar a infusão.

Administração da injeção39 em bolus23 e da infusão EV
Os dois passos seguintes descrevem a administração da dose recomendada de Natrecor® :
Administração Intravenosa do bolus23
Retire o volume do bolus23 (Tabela 1) da solução de infusão de Natrecor® e administre-o durante aproximadamente 60 segundos através de um acesso intravenoso.

Volume do Bolus23 (mL) = Peso do Paciente (Kg)/3

Tabela 1: Volume do bolus23 do Natrecor® Ajustado pelo Peso Corporal,
Administrado Durante 60 Segundos (Concentração Final = 6 mcg/mL)

Peso do paciente (kg)

Volume do bolus23 (mL)

60

20,0

70

23,3

80

26,7

90

30,0

100

33,3

110

36,7

Administração da Infusão Contínua
Imediatamente após a administração do bolus23, inicie a infusão de Natrecor® na velocidade de 0,1 mL/Kg/h, o que irá fornecer uma dose de infusão de 0,01 mcg/kg/min. Para calcular a velocidade da taxa de infusão paraofertar uma dose de 0,01 mcg/Kg/min, use a fórmula abaixo (Tabela 2).
Taxa de velocidade de infusão ajustada pelo peso:

Velocidade de Infusão (mL/hora) = Peso do Paciente (Kg) x 0,1
Tabela 2: Velocidade de Infusão de Natrecor® Ajustada pelo Peso Corporal,
para uma Dose de 0,01 mcg/Kg/min, depois do bolus23 (Concentração Final = 6 mcg/mL)

Peso do paciente (Kg)

Taxa de Fluxo de Infusão (mL/h)

60

6

70

7

80

8

90

9

100

10

110

11


Interações
O conservante metabissulfito de sódio é incompatível com Natrecor® . Assim, medicamentos injetáveis que contenham o metabissulfito de sódio não devem ser administrados na mesma via de infusão de Natrecor® .

A nesiritida é fisicamente e/ou quimicamente incompatível com formulações injetáveis de heparina, insulina42, etacrinato de sódio, bumetanida, enalaprilato, hidralazina e furosemida. Estes fármacos não devem ser administrados concomitantemente em infusão com Natrecor® em um mesmo cateter intravenoso.
Natrecor® liga-se à heparina e, portanto, pode ligar-se à superfície heparinizada de um cateter, diminuindo a quantidade de nesiritida ofertada ao paciente durante algum tempo. Portanto, Natrecor® não deve ser administrado através de um cateter heparinizado, ou cateter de múltiplas vias contendo heparina em qualquer uma delas. A administração concomitante de heparina em infusão em um cateter separado é aceitável. A administração concomitante de heparina e Natrecor® na mesma veia não é aceitável.
O cateter deve ser lavado entre a administração de Natrecor® e o uso de drogas incompatíveis.
Medicamentos parenterais devem ser inspecionados antes da administração para a verificação de existência de partículas ou descoloração, sempre que o frasco permita.
      
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

Reaçõe adversas

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
Experiência de estudos clínicos
As reações adversas que ocorreram com freqüência de pelo menos 3% durante as primeiras 24 horas de infusão de Natrecor® estão na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas relatadas com freqüência = 3% durante as primeiras 24 horas após o início da infusão em estudos clínicos controlados de Natrecor®

Reações adversas
Amplo estudo duplo-cego20 controlado
Outros estudos de infusão prolongada***
Nitroglicerina EV (n=216)
Natrecor® Dose recomendada* (n=273)

 Controle**
   (n=256)
Natrecor® mcg/kg/min
0,015 (n=253)
0,03 (n=246)
Cardiovascular

Hipotensão19
12%
11%
8%
22%
35%
Hipotensão19 sintomática22
5%
4%
3%
11%
17%
Hipotensão19 assintomática
8%
8%
5%
12%
20%
Bradicardia43
< 1%
1%
< 1%
3%
5%
Organismo como um todo

Cefaléia44
20%
8%
9%
9%
7%
Sistema nervoso

Tontura45
2%
3%
3%
6%
5%
Sistema digestivo

Náusea46
6%
4%
5%
9%
13%
Vômito47
2%
1%
1%
2%
4%

* inclui ajuste de dose em 23 pacientes como descrito no item posologia
** inclui dobutamina, milrinona, nitroglicerina, placebo48, dopamina36, nitroprussiato ou amrinona
***estudos em que Natrecor® foi administrado em infusão contínua por 24 horas

As reações adversas que não estão descritas na tabela acima, e que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam qualquer das doses de Natrecor® mencionadas acima foram: aumento da creatinina25, sudorese49, prurido50 e rash51.

Exames laboratoriais
A elevação da creatinina25 sérica > 0,5 mg/dL52 (44,2 µmol/L) acima da linha de base em qualquer período foi de 28% nos pacientes tratados com Natrecor® vs 21% no grupo de pacientes tratados com nitroglicerina EV (sem diferença estatística).

Efeito na mortalidade53
Natrecor® não foi avaliado em estudo concebido ou com poder estatístico para avaliar a mortalidade53 com desfecho primário ou secundário grave.
Um grande estudo duplo-cego20 controlado incluiu 273 pacientes recebendo Natrecor® e 216 pacientes recebendo nitroglicerina EV. A taxa de mortalidade53 em trinta dias por qualquer causa não foi significativamente diferente entre Natrecor® e o controle, e foi de 8,1% no braço de Natrecor® e de 5,1% no braço da nitroglicerina (risco relativo de 1,56 [95% IC: 0,75-3,24]). A taxa de mortalidade53 em seis meses em pacientes recebendo Natrecor® ou nitroglicerina foi de 25,1% e 20,8% respectivamente (risco relativo de 1,22 [95% IC: 0,83-1,79]).
Em uma análise agrupada de estudos clínicos adequados e bem controlados, não foi observada nenhuma diferença estatística significante em trinta dias (7 estudos), quando a mortalidade53 de qualquer causa com Natrecor® foi comparada com o tratamento controle (risco relativo de 30 dias 1,34 [95% IC: 0,85-2,11]). Dos 1059 pacientes tratados com Natrecor® nestes 7 estudos, 58 morreram em 30 dias por diferentes causas (estimativa de Kaplan-Meier de 5,5%) enquanto ocorreram 28 mortes dos 658 pacientes do controle (estimativa de Kaplan-Meier de 4,3%).
Não há diferença estatística significante na mortalidade53 por qualquer causa nos 5 estudos em que dados de mortalidade53 foram coletados no dia 180 (risco relativo de 180 dias 1,08 [95% IC: 0,85-1,37]). No centésimo octogésimo dia de acompanhamento (5 estudos), 178/844 pacientes tratados com Natrecor® (estimativa de Kaplan-Meier de 21,5%) e 114/560 pacientes controle (estimativa Kaplan-Meier de 20,7%) morreram por diferentes causas.
Ocorreram poucas mortes nestes estudos, assim os limites de confiança ao redor das taxas de risco foram  amplos. Os estudos foram pequenos e alguns potenciais e importantes desequilíbrios entre os grupos de tratamento ao início do estudo podem ter gerado efeitos cujas implicações são desconhecidas.

Experiência pós-comercialização
Adicionalmente aos dados dos estudos clínicos de segurança anteriormente mencionados, relatos espontâneos de reações adversas provenientes da experiência pós-comercialização mundial de Natrecor® estão listados abaixo. As reações adversas estão classificadas pela frequência usando a seguinte convenção:

Muito Comum

(>1/10)

Comum

(>1/100, <1/10)

Incomum

(>1/1000, <1/100)

Raro

(>1/10000, <1/1000)

Muito raro

(<1/10000), incluindo relatos isolados.

A freqüência obtida é reflexo das taxas de relatos espontâneos de reações adversas e não representa uma incidência21 fidedigna ou freqüência, como as observadas em estudos clínicos ou epidemiológicos.
Relatos espontâneos de reações adversas na experiência pós-comercialização incluem:
Distúrbios do sistema imunológico54: muito raro – reações de hipersensibilidade.

Conduta em caso de superdose

A superdose reportada primariamente para o tratamento com Natrecor® foi decorrente de uma dose mal calculada ou um erro como um mal funcionamento da bomba de infusão ou de uma programação incorreta da mesma bomba. O evento adverso relatado com mais frequência na superdose de Natrecor® é a hipotensão19, a qual pode ser assintomática e muitas vezes controlada com a suspensão da medicação, embora, em alguns casos ela pode persistir por muitas horas após essa suspensão. O tratamento da superdose de Natrecor® deve incluir a interrupção do tratamento e a administração de medidas de suporte.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde37

nesiritida peptídeo natriurético do tipo B humano recombinante (BNPh)

Pó liófilo para infusão intravenosa

Forma Farmacêutica e apresentação
Pó liófilo injetável em frasco-ampola de uso único. Embalagem contendo 1, 2 e 3 frascos.
 
Uso intravenoso
Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Natrecor®
Princípio Ativo: nesiritida

Composição

Cada frasco-ampola contém 1,5 mg de nesiritida (1,58 mg de citrato de BNPh). Excipientes: ácido cítrico monoidratado, citrato de sódio diidratado e manitol.

Caracterêsticas Farmacolígicas

A nesiritida é um peptídeo recombinante natriurético do tipo B humano (BNPh) produzido pela E. coli através da utilização de tecnologia de DNA recombinante. A nesiritida possui a mesma seqüência de 32 aminoácidos do peptídeo endógeno, que é produzido pelo ventrículo miocárdico.

Mecanismo de Ação
O BNP humano (BNPh) é secretado pelo ventrículo miocárdico em resposta ao esforço e existe em diversas isoformas no corpo humano55. Níveis elevados de BNP foram associados à insuficiência cardíaca4 avançada e são considerados como mecanismo de compensação nesta doença. O BNPh circulante pode possuir menor bioatividade do que a nesiritida. O BNP humano exerce seus efeitos na vasculatura, no coração56 e rins57. O BNPh liga-se ao receptor particulado guanilato ciclase do músculo liso vascular58 e células59 endoteliais, levando ao aumento das concentrações intracelulares de monofosfato de guanosina 3’5’ cíclico (GMPc) e relaxamento das células59 do músculo liso60. O GMP cíclico serve como um segundo mensageiro para dilatar veias61 e artérias62. A nesiritida demonstrou relaxar preparações isoladas dos tecidos arterial e venoso humano que foram pré-contraídas pela endotelina-1 ou pelo agonista63 alfa-adrenérgico64, fenilefrina. O BNPh também suprime o sistema renina-angiotensina-aldosterona e tem efeitos natriuréticos e diuréticos1.

Efeitos farmacodinâmicos
A nesiritida produz reduções dose-dependentes na pressão capilar2 pulmonar em cunha (PCP) e na pressão arterial3 sistêmica em pacientes com insuficiência cardíaca4.

Com o esquema posológico recomendado 60% do efeito de 3 horas na redução da PCP, é obtido dentro de 15 minutos após o bolus23, atingindo 95% do efeito de 3 horas na 1a hora de uso da medicação. Aproximadamente 70% do efeito da redução da pressão arterial sistólica8 (PAs), de 3 horas, é alcançado dentro dos mesmos 15 minutos.  A meia-vida farmacodinâmica de surgimento e desaparecimento do efeito hemodinâmico de Natrecor® é maior do que a meia-vida farmacocinética de 18 minutos poderia pressupor. Por exemplo, em pacientes que desenvolveram hipotensão19 sintomática22, metade da recuperação da pressão arterial sistólica8 para o valor da condição basal foi observada após 60 minutos da descontinuação ou redução da dose de Natrecor® . Quando ocorreu a infusão de doses maiores de Natrecor® , a duração da hipotensão19 foi de várias horas em alguns casos. Após a descontinuação de Natrecor® , a PCP a valores dentro de 10% da condição basal em 2 horas, sem efeito rebote da PCP para níveis acima do estado basal. Não há evidência de taquifilaxia para os efeitos hemodinâmicos de Natrecor® .
Farmacocinética
Distribuição
Em pacientes com insuficiência cardíaca4 Natrecor® administrado por via endovenosa (EV) na forma de infusão ou bolus23, exibiu um comportamento bifásico no plasma65 com volume médio de distribuição no estado de equilíbrio de 0,19 L/Kg.

Eliminação
A meia-vida de eliminação terminal média da nesiritida é de aproximadamente 18 minutos. O clearance médio é de aproximadamente 9,2 mL/min/Kg.
A nesiritida é eliminada da circulação66 de maneira similar ao clearence endógeno do BNP através de três mecanismos independentes: ligação a receptores de clearance da superfície celular com subsequente internalização celular e proteólise lisossomal; clivagem proteolítica do peptídeo pelas endopeptidases, tal como a endopeptidase neutra, que está presente na superfície do endotélio67 do lúmen68 vascular41; e filtração renal10.
A análise da farmacocinética mostrou que o clearance da nesiritida é proporcional ao peso corporal, suportando a posologia de Natrecor® ajustada em função do peso corpóreo (mcg/kg/min).

Farmacocinética em Populações Especiais
Insuficiência Renal26: Embora a nesiritida seja eliminada, em parte, pelo clearance renal10, os dados clínicos sugerem que não são necessários ajustes da posologia nos pacientes com insuficiência renal26. Os efeitos da nesiritida na pressão capilar2 pulmonar, índice cardíaco (IC) e pressão arterial sistólica8 (PAS) não foram significativamente diferentes nos pacientes com insuficiência renal26 crônica [creatinina25 sérica basal variando de 2 mg/dL52 (176,8 µmol/L) a 4,3 mg/dL52 (380,1µmol/L)] quando comparados aos pacientes com função renal10 normal.

Outros: O clearance não foi influenciado significativamente pela idade, sexo, raça/etnia, concentração de BNPh endógena basal, gravidade da insuficiência cardíaca4 (conforme indicada pela pressão capilar2 pulmonar basal, IC basal ou classificação da New York Heart Association [NYHA]), ou pela administração concomitante de um inibidor da ECA.

Resultados de Eficácia

Estudos Clínicos Em um grande estudo duplo-cego20 controlado com 489 pacientes (246 pacientes  requerendo cateter cardíaco direito), que necessitaram de hospitalização para o tratamento da ICC agudamente descompensada, os efeitos de Natrecor® foram comparados ao placebo48 e à nitroglicerina EV quando associada ao tratamento de base (diuréticos1 EV e orais, medicamentos cardíacos não EV, dobutamina e dopamina36). Os pacientes com síndrome69 coronária - aguda, função sistólica preservada, arritmia70 e insuficiência renal26, não foram excluídos. Os desfechos primários do estudo foram: a alteração na PCP em cunha em relação à condição de base e a alteração na dispnéia5 em relação à condição de base, avaliada depois de três horas. A ocorrência e persistência de hipotensão19, quando observada,  é  relativamente mais longa com a administração de nesiritida (se comparada com a da nitroglicerina), foi também estudada.
Natrecor® foi administrado em bolus23 de 2 mcg/Kg durante, aproximadamente, 60 segundos, seguido pela infusão contínua da dose fixa de 0,01 mcg/Kg/min. Após um período de 3 horas, controlado por placebo48, os pacientes recebendo placebo48 passaram a receber Natrecor® ou nitroglicerina de forma duplo-cega. A dose da nitroglicerina foi titulada a critério médico. Foi permitido aumentar a dose de Natrecor® (62 dos 124 pacientes) depois das 3 primeiras horas do tratamento se a PCP em cunha fosse ≥ 20 mmHg e a PAS fosse ≥ 100 mmHg, no subgrupo de pacientes tratados com o Natrecor® que estavam com monitoramento hemodinâmico central.  Aumentos da dose (1 mcg/Kg em bolus23 seguidos por um aumento da dose de infusão em 0,005 mcg/Kg/min) foram permitidos a cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/Kg/min. No geral, 23 pacientes deste subgrupo tiveram a dose do Natrecor® aumentada.
Em um estudo de dose-resposta duplo-cego, 127 pacientes que necessitaram hospitalização para IC sintomática22 foram randomizados para receber placebo48 ou uma das duas doses de Natrecor® (0,015 mcg/Kg/min precedidos por um bolus23 EV de 0,3 mcg/kg e 0,03 μg/kg/min precedidos por um bolus23 EV de 0,6 mcg/Kg). O desfecho primário do estudo foi a alteração na PCP em cunha comparada à condição basal até 6 horas. Os efeitos sobre os sintomas71 também foram avaliados.

Efeitos nos Sintomas71
Em um grande estudo duplo-cego20 controlado, os pacientes que receberam a dose recomendada de Natrecor® relataram uma maior melhora em sua dispnéia5 em 3 horas que os pacientes que receberam placebo48 (p = 0,034).
No estudo de dose-resposta duplo-cego, os pacientes que receberam as duas doses de Natrecor® (0,015 mcg/Kg/min precedida de administração EV em bolus23 de 0,3 mcg/Kg e 0,03 mcg/Kg/min precedida por administração EV em bolus23 de 0,6 mcg/ Kg) relataram melhora na dispnéia5 em 6 horas maior que os pacientes que receberam o placebo48 (p < 0,001).

Efeitos Hemodinâmicos
A pressão capilar2 pulmonar em cunha (PCP), a pressão atrial direita (PAD), o índice cardíaco (IC) e as outras variáveis hemodinâmicas foram monitoradas em 246 pacientes cateterizados de um estudo duplo-cego20 controlado. Houve uma redução na PCP em cunha média nos 15 minutos do início da infusão de Natrecor® , sendo que a maioria dos efeitos observados em 3 horas, foram atingidos nos primeiros 60 minutos da infusão.
A tabela e o gráfico abaixo resumem as alterações na PCP em cunha e em outras medidas durante as três primeiras horas.
Alteração Hemodinâmica72 Média em Relação à Condição Basal

Efeito em 3 Horas

Placebo48
(n=62)

Nitroglicerina
(n=60)

Natrecor®
(n=124)

Pressão Capilar2 Pulmonar em cunha (mmHg)

-2,0

-3,8

-5,8‡

Pressão Atrial Direita (mmHg)

0,0

-2,6

-3,1‡

Índice Cardíaco (L/min/M2)

0,0

0,2

0,1

Pressão Arterial Pulmonar Média (mmHg)

-1,1

-2,5

-5,4‡

Resistência Vascular41 Sistêmica (dynes*seg*cm-5)

-44

105

-144

Pressão Arterial Sistólica† (mmHg)

-2,5

-5,7‡

-5,6‡

† Baseado em todos os pacientes tratados: placebo48 n=142; nitroglicerina n=143; Natrecor® n=204.
‡ p<0,05 comparado com o placebo48.


Este estudo não constitui uma comparação de eficácia adequada com a nitroglicerina. Neste estudo, o grupo nitroglicerina forneceu um padrão de tratamento em regime usual.

Depois da descontinuação de Natrecor® , a PCP em cunha retornou a menos de 10% do valor da condição basal em 2 horas, e não ocorreu aumento rebote para níveis acima dos observados no pré-tratamento. Não houve evidência de taquifilaxia aos efeitos hemodinâmicos de Natrecor® .

Efeito no Débito Urinário73
Em um grande estudo duplo cego20 controlado, no qual o uso de diuréticos1 não foi restringido, a alteração média no status de volume (débito menos crédito) durante as primeiras 24 horas nos grupos nitroglicerina e Natrecor® , foi semelhante: 1279 ± 1455 mL e 1257 ± 1657, respectivamente.

Indicações

Natrecor® é indicado para o tratamento de pacientes com insuficiência74 cardíacaagudamente descompensada que apresentem dispnéia5 em repouso ou aos mínimos esforços. Nesta população, o uso de Natrecor® reduziu a pressão capilar2 pulmonar em cunha e melhorou a dispnéia5. Natrecor® deve ser utilizado como terapia adicional nas situações em que a terapia convencional6 como, por exemplodiuréticos e nitratos, não for suficiente e onde o suporte vasodilatador for necessário.

Contra Indicações

Natrecor® é contra-indicado em pacientes que apresentam hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes. Natrecor® não deve ser usado como tratamento primário em pacientes com choque7 cardiogênico ou em pacientes com pressão arterial sistólica8 < 90 mmHg ao início do tratamento.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

SOMENTE PARA USO INTRAVENOSO
Preparação para injeção39 em bolus23 ou infusão EV
Natrecor® para administração em bolus23 deve ser extraído da bolsa preparada de infusão.
1- Reconstitua um frasco de Natrecor® adicionando 5 mL de diluente retirado de uma bolsa plástica preenchida com 250 mL de solução para administração EV sem conservantes, tais como: soro40 glicosado 5%; cloreto de sódio 0,9%; soro40 glicosado 5% e cloreto de sódio 0,45% ou soro40 glicosado 5% e cloreto de sódio 0,2%.
2- Não agite o frasco. Gire o frasco cuidadosamente até que todas as superfícies, incluindo a tampa, entrem em contato com o diluente permitindo a completa reconstituição do conteúdo. Use apenas se a solução estiver límpida e incolor.
3- Retire todo  conteúdo  reconstituído do frasco de Natrecor® e o adicione a uma bolsa com 250 mL de diluente. A bolsa de infusão deverá ser invertida várias vezes para assegurar uma completa mistura da solução. Isto fornecerá uma solução com concentração aproximada de 6 mcg/mL de nesiritida.
4- Inspecione visualmente a solução para verificar a existência de partículas ou descoloração. USAR A SOLUÇÃO RECONSTITUÍDA DENTRO DE 24 HORAS.
5- Prepare o equipo que será utilizado para a infusão com 5 mL da solução preparada, antes de conectar ao acesso vascular41 do paciente e antes de administrar o bolus23 ou de iniciar a infusão.

Administração da injeção39 em bolus23 e da  infusão EV
Os dois passos seguintes descrevem a administração da dose recomendada de Natrecor® :

Administração Intravenosa do bolus23
Retire o volume do bolus23 (Tabela 4) da solução de infusão de Natrecor® , e administre-o durante aproximadamente 60 segundos através de um acesso intravenoso.

Volume do Bolus23 (mL) = Peso do Paciente (kg)/3
Tabela 4: Volume do bolus23 do Natrecor® Ajustado pelo Peso Corporal, Administrado Durante 60 Segundos (Concentração Final = 6 mcg/mL)

Peso do paciente (kg)

Volume do bolus23 (mL)

60

20,0

70

23,3

80

26,7

90

30,0

100

33,3

110

36,7

Administração da Infusão Contínua
Imediatamente após a administração do bolus23, inicie a infusão de Natrecor® na velocidade de 0,1 mL/Kg/h, o que irá fornecer uma dose de infusão de 0,01 mcg/Kg/min.
Para calcular a velocidade da taxa de infusão para ofertar uma dose de 0,01 mcg/Kg/min, use a fórmula abaixo (Tabela 5).

Taxa de velocidade de infusão ajustada pelo peso:
Velocidade de Infusão (mL/hora) = Peso do Paciente (kg) x 0,1
Tabela 5: Velocidade de Infusão de Natrecor® Ajustada pelo Peso Corporal,
para uma Dose de 0,01 mcg/kg/min, depois do bolus23 (Concentração Final = 6 mcg/mL)

Peso do paciente (kg)

Volume do bolus23 (mL)

60

6

70

7

80

8

90

9

100

10

110

11


Interações
O conservante metabissulfito de sódio é incompatível com Natrecor® . Assim, medicamentos injetáveis que contenham o metabissulfito de sódio não devem ser administrados na mesma via de infusão de Natrecor® .

A nesiritida é fisicamente e/ou quimicamente incompatível com formulações injetáveis de heparina, insulina42, etacrinato de sódio, bumetanida, enalaprilato, hidralazina e furosemida. Estes fármacos não devem ser administrados concomitantemente em infusão com Natrecor® em um mesmo cateter intravenoso. O conservante metabissulfito de sódio é incompatível com nesiritida. Assim, medicamentos injetáveis que contenham o metabissulfito de sódio não devem ser administrados na mesma via de infusão do Natrecor® .

Natrecor® liga-se à heparina e, portanto, pode ligar-se à superfície heparinizada de um cateter, diminuindo a quantidade de nesiritida ofertada ao paciente durante algum tempo. Portanto, Natrecor® não deve ser administrado através de um cateter heparinizado ou cateteres de múltiplas vias contendo heparina em qualquer uma delas. A administração concomitante de heparina em infusão em um cateter separado é aceitável. A administração concomitante de heparina e Natrecor® na mesma veia não é aceitável.O cateter deve ser lavado entre a administração de Natrecor® e o uso de drogas incompatíveis. Medicamentos parenterais devem ser inspecionados antes da administração para a verificação de existência de partículas ou descoloração, sempre que o frasco permita.

Posologia

A dose recomendada de Natrecor® é 2 mcg/Kg em bolus23 intravenoso, seguido por infusão contínua de 0,01 mcg/kg/min. Natrecor® não deve ser iniciado em dose acima da dose recomendada. (Veja instruções no item Modo de Usar). Se ocorrer hipotensão19 durante a administração, a dose de Natrecor® deve ser reduzida ou a administração deve ser interrompida e outras medidas para manter a pressão arterial3 devem ser adotadas (alterações na posição corporal, fluidos EV).

Em estudos clínicos, Natrecor® foi descontinuado quando ocorreu hipotensão19 sintomática22 e pôde ser reiniciado em uma dose reduzida em 30% (sem administração em bolus23) uma vez que o paciente estivesse estabilizado. Devido à hipotensão19 causada por Natrecor® poder se prolongar (média de 2,2 horas, em um grande estudo duplo-cego20 controlado) um período de observação pode ser necessário antes de se reiniciar seu uso.
Ajuste de dose
A hipotensão19 é o evento adverso limitante da dose de Natrecor® . Não inicie a administração de Natrecor® com doses superiores à dose em bolus23 recomendada de 2 mcg/Kg seguida de infusão de 0,01 mcg/Kg/min.  Existe  limitada experiência, em estudos clínicos, com o aumento da dose de Natrecor® acima da dose recomendada (23 pacientes, todos com monitoramento hemodinâmico central). Nestes pacientes, a infusão de Natrecor® foi aumentada em 0,005 mcg/Kg/ min (precedido de bolus23 de 1 mcg/Kg), não mais freqüente do que cada 3 horas, até uma dose máxima de 0,03 mcg/Kg/min. Natrecor® não deve ser titulado em intervalos mais frequentes.

Pacientes pediátricos (<18 anos)
A segurança e a eficácia de Natrecor® não foram estabelecidas em crianças.
Pacientes idosos (>65 anos)
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor® para esta população de pacientes.
Pacientes com insuficiência renal26
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor® para esta população de pacientes.
Pacientes com insuficiência hepática38
Não é necessário ajustar a dose de Natrecor® para esta população de pacientes.

Advertências

Natrecor® deve ter seu emprego restrito a pacientes com insuficiência cardíaca4 descompensada, com dispnéia5 de repouso (classe IV NYHA) e congestão pulmonar ou sistêmica, admitidos em unidades de terapia intensiva9 ou semi-intensiva, que disponham de monitorização não invasiva ou invasiva da pressão arterial3.
Natrecor® não deve ser utilizado para substituir diuréticos1.
Natrecor® não deve ser utilizado:
     a. Com o objetivo de melhorar a função renal10.
     b. Com o objetivo de aumentar a diurese11.
Natrecor® não deve ser utilizado em infusão intermitente12 agendada eletivamente.
A administração parenteral de fármacos protéicos ou derivados da E.coli deve ser acompanhada de precauções apropriadas para o caso de uma reação alérgica13 ou inesperada.

A administração de Natrecor® deve ser evitada em pacientes com suspeita, ou que apresentem baixa pressão de enchimento cardíaco.
Natrecor® não é recomendado em pacientes para os quais agentes vasodilatadores não sejam apropriados, tais como pacientes com estenose14 valvar significativa, cardiomiopatia restritiva ou obstrutiva, pericardite15 constritiva, tamponamento pericárdico ou outras condições em que o débito cardíaco16 seja dependente do retorno venoso17, ou para pacientes18 com suspeita de ter baixas pressões de enchimento cardíaco.

Cardiovascular
Natrecor® pode causar hipotensão19.
Em amplo estudo duplo-cego20, controlado pacientes que receberam a dose recomendada com ou sem ajuste da mesma, a incidência21 de hipotensão19 sintomática22 nas primeiras 24 horas foi similar para Natrecor® (4%) e para nitroglicerina EV (5%). Quando a hipotensão19 ocorreu, a duração da hipotensão19 sintomática22 foi maior com Natrecor® (média de 2,2 horas) do que com a nitroglicerina (média de 0,7 horas).
Em outro estudo clínico controlado, quando Natrecor® foi iniciado em doses maiores que a recomendada (0,015 e 0,03 mcg/Kg/min precedido de pequeno bolus23), existiram mais episódios de hipotensão19 de intensidade e duração maiores.
A taxa de hipotensão19 sintomática22 pode ser aumentada nos pacientes com pressão arterial3 < 100 mmHg na condição de base e Natrecor® deve ser usado com cautela nestes pacientes. O potencial para hipotensão19 pode ser aumentado com a combinação de Natrecor® a outros medicamentos que possam causar hipotensão19 (como, por exemplo, inibidores da ECA) ou pelo início da administração em doses maiores que a dose recomendada (vide Posologia).
Natrecor® deve ser administrado apenas em ambientes nos quais a pressão sangüínea24 pode ser cuidadosamente monitorada, e a dose de Natrecor® deve ser reduzida ou descontinuada em pacientes que desenvolvam hipotensão19.

Renal10
Natrecor® pode afetar a função renal10 em indivíduos suscetíveis. Em pacientes com insuficiência cardíaca4 grave cuja função renal10 possa depender da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com Natrecor® pode estar associado ao aumento da creatinina25 sérica. Quando Natrecor® foi iniciado em doses maiores que as recomendadas, houve uma maior taxa de elevação da creatinina25 sérica sobre os valores basais, embora a taxa de insuficiência renal26 aguda e a necessidade de diálise27 não tenham aumentado. No trigésimo dia do período de acompanhamento, em um grande estudo duplo-cego20 controlado, 2% (5/216 pacientes) no grupo de nitroglicerina EV e 3% (9/273 pacientes) no grupo de Natrecor® necessitaram diálise27 pela primeira vez.

Gravidez28 (Categoria C) e Lactação29
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Gravidez28: Não foi relatado até o momento se Natrecor® causa danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Um estudo de desenvolvimento de toxicidade30 reprodutiva foi conduzido em coelhas prenhas utilizando doses de 1440 mcg/Kg/dia administrada por infusão constante durante 13 dias. Considerando esse nível de exposição (baseado no AUC, aproximadamente 500 vezes o valor em relação a dose recomendada para exposição humana). Não foram observados eventos adversos seja nos recém-nascidos ou durante o desenvolvimento fetal.  Natrecor® deve ser usado durante a gravidez28 somente se os benefícios potenciais justificarem os possíveis riscos ao feto31.
Amamentação32: Não se sabe até o momento se o medicamento é excretado no leite materno. Portanto, deve-se ter cautela quando Natrecor® for administrado a mulheres que estejam amamentando.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas
Não aplicável.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Não há recomendações especiais de ajustes de doses para o uso de Natrecor® em pacientes idosos (> 65 anos) ou portadores de insuficiência renal26 ou hepática34. A segurança e a eficácia da nesiritida não foram estabelecidas em crianças (< 18 anos).

Interações Medicamentosas

Não foram conduzidos estudos específicos para avaliar o potencial de interações medicamentosas de Natrecor® . Não foram detectadas interações medicamentosas nos estudos, exceto por um aumento da hipotensão19 sintomática22 nos pacientes que receberam inibidores da ECA via oral.
Durante os estudos clínicos, Natrecor® foi administrado concomitantemente com outros medicamentos, incluindo: diuréticos1, digoxina, inibidores VO da ECA, anticoagulantes35, nitratos VO, HMG-CoA inibidores da redutase, agentes antiarrítmicos da classe III, betabloqueadores, dobutamina, bloqueadores do canal de cálcio, antagonistas de receptor de angiotensina II e dopamina36. Embora interações farmacocinéticas não tenham sido especificamente avaliadas, não parece haver evidência sugerindo qualquer interação farmacocinética clinicamente significante.

Reações Adversas a Medicamentos

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
Experiência de estudos clínicos
As reações adversas que ocorreram com freqüência de pelo menos 3% durante as primeiras 24horas de infusão de Natrecor® estão na Tabela 6.

Tabela 6: Reações adversas relatadas com frequência =  3% durante as primeiras 24 horas após o início da infusão em estudos clínicos controlados de Natrecor®
Reações adversas
Amplo estudo duplo-cego20 controlado
Outros estudos de infusão prolongada)***
Nitroglicerina EV (n=216)
Natrecor® Dose recomendada* (n=273)

Controle** (n=256)
Natrecor® mcg/kg/min
0,015 (n=253)
0,03
(n=246)
Cardiovascular

Hipotensão19
12%
11%
8%
22%
35%
Hipotensão19 sintomática22
5%
4%
3%
11%
17%
Hipotensão19 assintomática
8%
8%
5%
12%
20%
Bradicardia43
< 1%
1%
< 1%
3%
5%
Organismo como um todo

Cefaléia44
20%
8%
9%
9%
7%
Sistema nervoso

Tontura45
2%
3%
3%
6%
5%
Sistema digestivo

Náusea46
6%
4%
5%
9%
13%
Vômito47
2%
1%
1%
2%
4%
* inclui ajuste de dose em 23 pacientes como descrito no item posologia
** inclui dobutamina, milrinona, nitroglicerina, placebo48, dopamina36, nitroprussiato ou amrinona
***estudos em que Natrecor® foi administrado em infusão contínua por 24 horas

As reações adversas que não estão descritas na tabela acima, e que ocorreram em pelo menos 1% dos pacientes que receberam qualquer das doses de Natrecor® mencionadas acima foram: aumento da creatinina25, sudorese49, prurido50 e rash51.

Exames laboratoriais
A elevação da creatinina25 sérica > 0,5 mg/dL52 (44,2 µmol/L) acima da linha de base  em qualquer período foi de 28% nos pacientes tratados com Natrecor® vs 21% no grupo de pacientes tratados com nitroglicerina EV (sem diferença estatística).

Efeito na mortalidade53
Natrecor® não foi avaliado em estudo concebido ou com poder estatístico para avaliar a mortalidade53 com desfecho primário ou secundário grave.
Um grande estudo duplo-cego20 controlado incluiu 273 pacientes recebendo Natrecor® e 216 pacientes recebendo nitroglicerina EV. A taxa de mortalidade53 em trinta dias por qualquer causa não foi significativamente diferente entre Natrecor® e o controle, e foi de 8,1% no braço de Natrecor® e de 5,1% no braço da nitroglicerina (risco relativo de 1,56 [95% IC: 0,75-3,24]). A taxa de mortalidade53 em seis meses em pacientes recebendo Natrecor® ou nitroglicerina foi de 25,1% e 20,8%, respectivamente (risco relativo de 1,22 [95% IC: 0,83-1,79]).
Em uma análise agrupada de estudos clínicos adequados e bem controlados, não foi observada nenhuma diferença estatística significante em trinta dias (7 estudos), quando a mortalidade53 de qualquer causa com Natrecor® foi comparada com o tratamento controle (risco relativo de 30 dias de 1,34 [95% IC: 0,85-2,11]). Dos 1059 pacientes tratados com Natrecor® nestes 7 estudos, 58 morreram em 30 dias por diferentes causas (estimativa Kaplan-Meier de 5,5%) enquanto ocorreram 28 mortes dos 658 pacientes do controle (estimativa Kaplan-Meier de 4,3%).
Não há diferença estatística significante na mortalidade53 por qualquer causa nos 5 estudos em que dados de mortalidade53 foram coletados no dia 180 (risco relativo de 180 dias 1,08 [95% IC: 0,85-1,37]). No centésimo octogésimo dia de acompanhamento (5 estudos), 178/844 pacientes tratados com Natrecor® (estimativa Kaplan-Meier de 21,5%) e 114/560 pacientes do controle (estimativa Kaplan-Meier de 20,7%) morreram por diferentes causas.
Ocorreram poucas mortes neste estudo, assim o limite de confiança ao redor da taxa de risco foi amplo. Os estudos foram pequenos e alguns potenciais e importantes desequilíbrios entre os grupos de tratamento ao início do estudo podem ter gerado efeitos cujas implicações são desconhecidas.

Dados de estudos pré-clínicos
Os dados não clínicos não revelam nenhum perigo especial para os seres humanos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade30 com dose sequencial, desenvolvimento de toxicidade30 reprodutiva e genotoxicidade.
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com nesiritida.

Experiência pós-comercialização
Adicionalmente aos dados dos estudos clínicos de segurança anteriormente mencionados, relatos espontâneos de reações adversas provenientes da experiência pós-comercialização mundial de Natrecor® estão listados abaixo. As reações adversas estão classificadas pela frequência usando a seguinte convenção:

Muito Comum

(>1/10)

Comum

(>1/100, <1/10)

Incomum

(>1/1000, <1/100)

Raro

(>1/10000, <1/1000)

Muito raro

(<1/10000), incluindo relatos isolados.

A freqüência obtida é reflexo das taxas de relatos espontâneos de reações adversas e não representa uma incidência21 fidedigna ou freqüência, como as observadas em estudos clínicos ou epidemiológicos.
Relatos espontâneos de reações adversas na experiência pós-comercialização incluem:
Distúrbios do sistema imunológico54: muito raro – reações de hipersensibilidade

Superdose

A superdose reportada primariamente para o tratamento com Natrecor® foi decorrente de uma dose mal calculada ou um erro como um mal funcionamento da bomba de infusão ou de uma programação incorreta da mesma bomba. O evento adverso relatado com mais frequência na superdose de Natrecor® é a hipotensão19, a qual pode ser assintomática e muitas vezes controlada com a suspensão da medicação, embora, em alguns casos ela pode persistir por muitas horas após essa suspensão. O tratamento da superdose de Natrecor®  deve incluir a interrupção do tratamento e a administração de medidas de suporte.

Armazenagem

As embalagens de Natrecor* devem ser mantidas sob refrigeração (2°C a 8°C), protegidas da luz e não devem ser congeladas.

Natrecor - Laboratório

JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos/SP
Tel: 08007011851

Ver outros medicamentos do laboratório "JANSSEN- CILAG FARMACÊUTICA LTDA."

Saiba mais em: Natrecor
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
2 Capilar: 1. Na medicina, diz-se de ou tubo endotelial muito fino que liga a circulação arterial à venosa. Qualquer vaso. 2. Na física, diz-se de ou tubo, em geral de vidro, cujo diâmetro interno é diminuto. 3. Relativo a cabelo, fino como fio de cabelo.
3 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
4 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
5 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
6 Terapia convencional: Termo usado em triagens clínicas em que um grupo de pacientes recebe tratamento para diabetes que mantêm os níveis de A1C (hemoglobina glicada) e de glicemia sangüínea nas medidas estipuladas pelos protocolos práticos em uso. Entretanto, o objetivo não é manter os níveis de glicemia o mais próximo possível do normal, como é feito na terapia intensiva. A terapia convencional inclui o uso de medicações, o planejamento das refeições e dos exercícios físicos, juntamente com visitas regulares aos profissionais de saúde.
7 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.
8 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
9 Terapia intensiva: Tratamento para diabetes no qual os níveis de glicose são mantidos o mais próximo do normal possível através de injeções freqüentes ou uso de bomba de insulina, planejamento das refeições, ajuste em medicamentos hipoglicemiantes e exercícios baseados nos resultados de testes de glicose além de contatos freqüentes entre o diabético e o profissional de saúde.
10 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
11 Diurese: Diurese é excreção de urina, fenômeno que se dá nos rins. É impróprio usar esse termo na acepção de urina, micção, freqüência miccional ou volume urinário. Um paciente com retenção urinária aguda pode, inicialmente, ter diurese normal.
12 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
13 Reação alérgica: Sensibilidade a uma substância específica, chamada de alérgeno, com a qual se entra em contato por meio da pele, pulmões, deglutição ou injeções.
14 Estenose: Estreitamento patológico de um conduto, canal ou orifício.
15 Pericardite: Inflamação da membrana que recobre externamente o coração e os vasos sanguíneos que saem dele. Os sintomas dependem da velocidade e grau de lesão que produz. Variam desde dor torácica, febre, até o tamponamento cardíaco, que é uma emergência médica potencialmente fatal.
16 Débito cardíaco: Quantidade de sangue bombeada pelo coração para a aorta a cada minuto.
17 Retorno venoso: Quantidade de sangue que chega ao coração por minuto. Somos capazes de manter o débito cardíaco se, proporcionalmente, tivermos retorno venoso adequado. Ele só é possível devido à contração dos músculos esqueléticos que ajudam a comprimir as veias impulsionando o sangue e devido às válvulas existentes nas paredes das veias que impedem o refluxo do sangue. Outro mecanismo que favorece o retorno venoso é a respiração. Durante a inspiração, pela contração da musculatura inspiratória, faz-se um “vácuo” dentro da cavidade torácica, favorecendo o retorno venoso.
18 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
19 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
20 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
21 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
22 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
23 Bolus: Uma quantidade extra de insulina usada para reduzir um aumento inesperado da glicemia, freqüentemente relacionada a uma refeição rápida.
24 Pressão sangüínea: Força exercida pelo sangue arterial por unidade de área da parede arterial. É expressa como uma razão (Exemplo: 120/80, lê-se 120 por 80). O primeiro número é a pressão sistólica ou pressão máxima. E o segundo número é a presão diastólica ou mínima.
25 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
26 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
27 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
28 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
29 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
30 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
31 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
32 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
33 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
34 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
35 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
36 Dopamina: É um mediador químico presente nas glândulas suprarrenais, indispensável para a atividade normal do cérebro.
37 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
38 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
39 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
40 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
41 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
42 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
43 Bradicardia: Diminuição da freqüência cardíaca a menos de 60 batimentos por minuto. Pode estar associada a distúrbios da condução cardíaca, ao efeito de alguns medicamentos ou a causas fisiológicas (bradicardia do desportista).
44 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
45 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
46 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
47 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
48 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
49 Sudorese: Suor excessivo
50 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
51 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
52 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
53 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
54 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
55 Corpo humano: O corpo humano é a substância física ou estrutura total e material de cada homem. Ele divide-se em cabeça, pescoço, tronco e membros. A anatomia humana estuda as grandes estruturas e sistemas do corpo humano.
56 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
57 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
58 Músculo Liso Vascular: Tecido muscular não estriado e de controle involuntário que está presente nos vasos sangüíneos.
59 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
60 Músculo Liso: Um dos músculos dos órgãos internos, vasos sanguíneos, folículos pilosos etc.; os elementos contráteis são alongados, em geral células fusiformes com núcleos de localização central e comprimento de 20 a 200 mü-m, ou ainda maior no útero grávido; embora faltem as estrias traversas, ocorrem miofibrilas espessas e delgadas; encontram-se fibras musculares lisas juntamente com camadas ou feixes de fibras reticulares e, freqüentemente, também são abundantes os ninhos de fibras elásticas. (Stedman, 25ª ed)
61 Veias: Vasos sangüíneos que levam o sangue ao coração.
62 Artérias: Os vasos que transportam sangue para fora do coração.
63 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
64 Adrenérgico: Que age sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.
65 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
66 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
67 Endotélio: Camada de células que reveste interiormente os vasos sanguíneos e os vasos linfáticos.
68 Lúmen: 1. Na anatomia geral, é o mesmo que luz ou espaço. 2. Unidade de fluxo luminoso do Sistema Internacional, definida como fluxo luminoso emitido por uma fonte puntiforme com intensidade uniforme de uma candela, contido num ângulo sólido de um esferorradiano.
69 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
70 Arritmia: Arritmia cardíaca é o nome dado a diversas perturbações que alteram a frequência ou o ritmo dos batimentos cardíacos.
71 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
72 Hemodinâmica: Ramo da fisiologia que estuda as leis reguladoras da circulação do sangue nos vasos sanguíneos tais como velocidade, pressão etc.
73 Débito urinário: É a quantidade de urina eliminada pelos rins em um dado período de tempo. Os rins recebem um fluxo sanguíneo de 1.100 ml/minuto, cerca de 23% do débito cardíaco. A diurese normal significa um débito urinário de 800 a 1.800 ml/24 horas.
74 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.

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