Prefest

Superdose

Em caso de ingestão acidental de grande quantidade do medicamento você pode apresentar náusea²⁵, vômito²⁶, sensibilidade das mamas¹⁰ e sangramento de escape. Neste caso, procure o médico.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE⁵.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde⁵

Comprimidos
estradiol e estradiol + norgestimato

Forma Farmacêutica e apresentação
Comprimidos cor-de-rosa e branco em embalagens contendo 30 comprimidos.

Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Prefest^®
Princípio Ativo: estradiol, norgestimato
Classe Terapêutica¹: Terapia Hormonal

Composição

Cada comprimido cor-de-rosa contém:
estradiol ..................................................... 1 mg
Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio, óxido férrico e lactose² monoidratada.

Cada comprimido branco contém:
estradiol .....................................................   1 mg
norgestimato ..................................................... 90 mcg
Excipientes: croscarmelose sódica, celulose microcristalina, estearato de magnésio e lactose² monoidratada.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Dados pré-clínicos de segurança
O estrogênio natural, estradiol, e o progestogênio sintético, norgestimato, são substâncias farmacológica e toxicologicamente bem caracterizadas. Os efeitos toxicológicos do estradiol, que têm sido amplamente relatados na literatura, refletem ou resultam principalmente de uma exacerbação dos efeitos farmacológicos em doses maiores do que as terapêuticas.
A toxicidade²⁷ potencial do norgestimato sintético isolado ou em combinação com o etinilestradiol tem sido extensivamente investigada durante o desenvolvimento da combinação norgestimato e etinilestradiol para contracepção²⁸ hormonal. Estas avaliações incluíram estudos de doses única e múltiplas em diversos animais de laboratório por períodos entre 2 semanas e 10 anos, e em doses superiores às doses clínicas propostas para o uso em terapia de reposição hormonal. Uma visão²⁹ geral destes estudos indicou que a combinação etinilestradiol e norgestimato foi bem tolerada. Estes dados também dão suporte à combinação estradiol e norgestimato, encontrada em Prefest^® , uma vez que o etinilestradiol, um estrogênio sintético, é muito similar ao estradiol natural no que se refere à ação estrogênica, porém de maior potência e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol natural.
Os efeitos biológicos observados nestas avaliações pré-clínicas são típicos de hormônios esteroidais e são consistentes com o perfil farmacológico esteroidal dos estrogênios e dos progestogênios, respectivamente. Assim, os efeitos pré-clínicos foram observados em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição máxima humana indicando reduzida relevância para o uso clínico.

Propriedades farmacodinâmicas
O componente estrogênico ativo do Prefest^® é o 17β-estradiol, o estrogênio biologicamente mais potente produzido pelo ovário³⁰. A sua síntese nos folículos ovarianos é regulada pelos hormônios hipofisários. Como todos os hormônios esteróides, o estradiol difunde-se livremente nas células³¹-alvo, ligando-se a macromoléculas específicas (receptores). O complexo estradiol-receptor interage com o DNA genômico para alterar a atividade de transcrição, o que resulta em aumento ou diminuição da síntese de proteína e alterações nas funções celulares.
O estradiol é secretado em taxas diferentes durante o ciclo menstrual. O endométrio¹⁸ é altamente sensível ao estradiol, o qual regula a proliferação do endométrio¹⁸ durante a fase folicular do ciclo e, juntamente com a progesterona, induz alterações na secreção durante a fase lútea. Na peri-menopausa⁴, a secreção de estradiol torna-se irregular e, eventualmente, cessa completamente. A ausência de estradiol está associada com sintomas³ menopáusicos, tais como instabilidade vasomotora, distúrbio do sono, humor depressivo, atrofia³² vulvovaginal e urogenital³³ e aumento da perda de tecido ósseo³⁴. Além disso, há uma evidência crescente de aumento da incidência³⁵ de doença cardiovascular na ausência de estrogênio. A terapia de reposição hormonal compensa, de forma eficaz, a depleção³⁶ de estrogênio na maioria das mulheres na pós-menopausa⁴.
Os estudos de ligação de receptores, assim como os estudos em animais e em humanos, mostraram que o norgestimato e o 17-desacetilnorgestimato, o principal metabólito³⁷ ativo, combinam alta atividade progestacional com androgenicidade intrínseca mínima. O norgestimato não afeta o efeito do estradiol sobre os sintomas³ vasomotores. O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre a prevenção da hiperplasia endometrial³⁸. O norgestimato tem efeito dose-dependente sobre os lipídeos séricos: 90 mcg mantêm a maioria dos efeitos do estradiol sobre o perfil lipídico³⁹.

Propriedades farmacocinéticas
Absorção: O estradiol atinge o pico de concentração sérica (Cmáx) em aproximadamente 7 horas em mulheres na pós-menopausa⁴ recebendo Prefest^® . O norgestimato é completamente metabolizado; seu principal metabólito³⁷ ativo, o 17-desacetilnorgestimato, atinge a Cmáx em aproximadamente 2 horas após a administração. Na co-administração de Prefest^® com uma refeição altamente gordurosa, os valores de Cmáx para estrona e sulfato de estrona aumentaram 14% e 24% respectivamente e a Cmáx para o 17-desacetilnorgestimato reduziu-se em 16%. Os valores de AUC⁴⁰ para estes analitos não foram significativamente afetados pelo alimento. Os valores da Cmáx e da AUC⁴⁰ para estradiol também não foram significativamente afetados pelo alimento. Os efeitos observados na farmacocinética dos metabólitos⁴¹ do estradiol e do norgestimato durante a co-administração de Prefest^® com uma refeição altamente gordurosa são de uma magnitude que não se espera que seja clinicamente significante. Portanto, Prefest^® pode ser administrado independentemente das refeições.
Distribuição: A distribuição de estrogênios exógenos é similar à dos estrogênios endógenos. Os estrogênios são amplamente distribuídos no organismo e são encontrados, em geral, em concentrações mais altas nos orgãos-alvos dos hormônios sexuais. Os estudos em animais indicam que o norgestimato e/ou metabólito³⁷(s) são distribuídos para a pele⁴², músculos⁴³, fígado²², adrenais e tecido adiposo⁴⁴. Não há retenção significante de estradiol ou norgestimato e/ou metabólitos⁴¹ nestes tecidos. O estradiol e outros estrogênios de ocorrência natural ligam-se principalmente à globulina⁴⁵ fixadora de hormônio⁴⁶ sexual (SHBG) e, em menor grau, à albumina⁴⁷. O 17-desacetilnorgestimato, o principal metabólito³⁷ ativo do norgestimato, não se liga ao SHBG mas a outras proteínas⁴⁸ séricas, como a albumina⁴⁷. A porcentagem de ligação protéica do 17-desacetilnorgestimato é aproximadamente 99%.
Metabolismo⁴⁹: Estrogênios exógenos são metabolizados da mesma maneira que estrogênios endógenos. Estrogênios circulantes existem em equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. Estas transformações acontecem principalmente no fígado²². O estradiol é convertido, de forma reversível, em estrona e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabólito³⁷ urinário. Os estrogênios também sofrem recirculação enterohepática via conjugação de sulfato e glicuronídeo no fígado²², secreção biliar de conjugados para o intestino e hidrólise no intestino seguido de reabsorção. Em mulheres na pós-menopausa⁴, uma porção significante de estrogênios circulantes existem como conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como reservatório circulante para a formação de estrogênios mais ativos. O norgestimato é extensivamente metabolizado por mecanismos de primeira passagem no trato gastrintestinal e/ou fígado²². O principal metabólito³⁷ ativo do norgestimato é o 17-desacetilnorgestimato.
Excreção: Estradiol, estrona e estriol são excretados na urina⁵⁰ juntamente com conjugados de glicuronídeo e sulfato. Norgestimato / metabólito³⁷(s) são eliminados na urina⁵⁰ e fezes. Em mulheres na pós-menopausa⁴ recebendo Prefest^® , a meia-vida do 17β-estradiol e 17-desacetilnorgestimato é aproximadamente 16 e 37 horas, respectivamente.
Os níveis de 17β-estradiol total e livre são mais elevados em pacientes com doença renal⁵¹ em estágio final do que em indivíduos controle, tanto nos níveis basais como após a ingestão de estradiol. Isto indica que a insuficiência renal⁵² altera a farmacocinética do 17β-estradiol endógeno e exógeno. Portanto, as doses convencionais de estradiol usadas em indivíduos com função renal⁵¹ normal podem ser excessivas para pacientes⁵³ com doença renal⁵¹ em estágio final.

Indicações

Prefest^® é indicado como terapia de reposição hormonal em mulheres com útero⁵⁴ intacto, para:
- Tratamento dos sintomas³ vasomotores associados com a menopausa⁴
- Tratamento da atrofia³² vulvovaginal
- Prevenção da osteoporose⁵⁵ pós-menopáusica.
Ao prescrever unicamente para a prevenção da osteoporose⁵⁵ pós-menopausa⁴, medicamentos não estrogênicos devem ser inicialmente considerados. A terapia com Prefest^® pode ser considerada para mulheres com risco significativo de osteoporose⁵⁵.

Contra Indicações

Prefest^® não deve ser usado em mulheres com:
- Gravidez⁶ confirmada ou suspeita
- Tumores malignos das mamas¹⁰
- Neoplasia⁵⁶ do trato genital ou outra, estrógeno⁵⁷-dependente
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Tromboflebite²⁴ ou distúrbios tromboembólicos ativos ou com história prévia
- Hipersensibilidade a qualquer componente da fórmula do produto.

Posologia

Adultos
O tratamento com Prefest^® consiste na tomada diária de um comprimido. Nos dias 1 a 3 do tratamento o comprimido contém 1,0 mg de estradiol. Nos dias 4 a 6 o comprimido contém 1,0 mg de estradiol mais 90 mcg de norgestimato. Este esquema posológico de 3 dias de estradiol isolado seguido por 3 dias de estradiol + norgestimato é repetido de forma contínua ao longo do período de tratamento.
O esquema posológico deve ser iniciado no Dia 1 com o primeiro comprimido do blister, seguindo a seqüência impressa na embalagem. O primeiro comprimido de uma nova embalagem deve ser tomado no primeiro dia imediatamente após o último comprimido da embalagem anterior.
Se a paciente esquecer de tomar Prefest^® durante um ou mais dias, o tratamento deve ser reiniciado com o próximo comprimido da embalagem, sem pular nenhum comprimido. A paciente deve continuar a tomar 1 comprimido ao dia, em seqüência, até o término dos comprimidos da embalagem.

Uso em crianças
Prefest^® não é indicado para crianças.

Advertências

Este medicamento causa malformação⁹ ao bebê durante a gravidez⁶.
Recomenda-se obter o histórico médico completo e realizar o exame físico da paciente antes da prescrição do tratamento de reposição hormonal ou de mudança de outro produto para Prefest^® . Uma avaliação cuidadosa do risco/benefício deve ser realizada antes de iniciar o tratamento a longo prazo. A supervisão clínica de todas as mulheres tomando combinações de estrogênios e progestogênios é recomendada.
As seguintes advertências / precauções são baseadas na experiência com estrogênios e/ou progestogênios:
1. Câncer¹⁶ de mama¹²
A terapia com estrogênio e estrogênio / progestogênio em mulheres na pós-menopausa⁴ tem sido associada a um aumento no risco de câncer¹⁶ de mama¹².
O braço do estudo “Women´s Health Initiative (WHI)” relacionado ao estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona foi observado um aumento de 26% de câncer¹⁶ de mama¹² invasivo (38 versus 30 por 10.000 mulheres - anos) após uma média de 5,2 anos de tratamento nas mulheres recebendo estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona em comparação àquelas recebendo placebo⁵⁸. O aumento do risco de câncer¹⁶ de mama¹² torna-se aparente após 4 anos utilizando estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona. As mulheres que relataram terapia pregressa com estrogênio e/ou estrogênio com progestogênio na pós-menopausa⁴ apresentaram um risco relativo maior para câncer¹⁶ de mama¹² associado com estrogênio equino conjugado e acetato de medroxiprogesterona do que aquelas que nunca haviam usado estes hormônios.
Estudos epidemiológicos relataram um risco maior de câncer¹⁶ de mama¹² em associação com aumento da duração do tratamento com estrogênios associados ou não aos progestogênios na pós-menopausa⁴. Esta associação foi reanalisada em dados originais de 51 estudos que envolveram diversas doses e tipos de estrogênios associados ou não aos progestogênios. Na re-análise, um risco aumentado de apresentar diagnóstico⁵⁹ de câncer¹⁶ de mama¹² tornou-se aparente após 5 anos de tratamento contínuo e permaneceu durante 5 anos ou mais após término da terapia. Alguns estudos posteriores sugeriram que o tratamento com estrogênio e progestogênio na pós-menopausa⁴ aumentam mais o risco de câncer¹⁶ de mama¹² do que o tratamento com estrogênio isolado. O câncer¹⁶ de mama¹² encontrado em novas usuárias ou em usuárias correntes de terapia de reposição hormonal parece estar mais freqüentemente restrito à mama¹² do que aqueles encontrados nas não-usuárias.

2. Câncer¹⁶/Hiperplasia¹⁷ do endométrio¹⁸
Tem sido relatado que a administração de estrogênio sem contraposição a pacientes com útero⁵⁴ intacto aumenta o risco de hiperplasia¹⁷ do endométrio¹⁸ e de carcinoma¹³ do endométrio¹⁸. Progestogênios tomados com estrogênios reduzem significativamente, mas não eliminam estes riscos. Esta é a razão para a adição do norgestimato ao Prefest^® .
A adição intermitente⁶⁰ de norgestimato a 1 mg de estradiol reduziu a incidência³⁵ de hiperplasia¹⁷ observada para < 1% com Prefest^® .
Medidas diagnósticas apropriadas devem ser adotadas para excluir a malignidade em todos os casos de sangramento vaginal anormal. Se a paciente apresentar sangramento vaginal durante o tratamento com Prefest^® , ela deve ser incentivada à conversar com o seu médico sobre o padrão de sangramento e agendar um acompanhamento adequado (veja no item “Advertências e Precauções”, o subitem “10. Anemia”).
Em estudos farmacocinéticos com Prefest^® , mulheres com peso corpóreo acima de 80 kg apresentaram níveis séricos de pico de 17-desacetilnorgestimato 40% menores, valores de AUC⁴⁰ para 17-desacetilnorgestimato 30% menores e valores de Cmáx para norgestrel 30% menores. 17-desacetilnorgestimato e norgestrel são metabólitos⁴¹ do progestogênio norgestimato.
Embora a relevância clínica destas observações não seja conhecida, o risco implícito de hiperplasia endometrial³⁸ é conhecido como sendo maior em mulheres com sobrepeso⁶¹. Portanto, a supervisão clínica é importante. Medidas diagnósticas apropriadas, incluindo biópsia⁶² endometrial quando indicada, devem ser adotadas para excluir a malignidade em todos os casos de sangramento vaginal anormal persistente ou recorrente não diagnosticados ou em mulheres com outros fatores de risco para hiperplasia endometrial³⁸.

3. Distúrbios tromboembólicos
A terapia de reposição hormonal está associada ao aumento do risco relativo de desenvolvimento de trombose⁶³ de veia profunda ou embolia⁶⁴ pulmonar. Em mulheres saudáveis, o excesso de risco absoluto de qualquer destas condições é de cerca de 1 em 5000 por ano enquanto em uso de terapia de reposição hormonal. Um estudo controlado randomizado⁶⁵ e estudos epidemiológicos encontraram um risco de 2 a 3 vezes maior para as usuárias comparadas às não-usuárias. Para as não-usuárias, estima-se que o número de casos de tromboembolismo⁶⁶ venoso que ocorrerá durante um período de 5 anos é cerca de 3 por 1000 mulheres entre 50 e 59 anos de idade e 8 por 1000 mulheres entre 60 e 69 anos de idade. Estima-se que em mulheres saudáveis que usam terapia de reposição hormonal durante 5 anos, o número de casos adicionais de tromboembolismo⁶⁶ venoso em um período de 5 anos estará entre 2 e 6 (melhor estimativa: 4) por 1000 mulheres entre 50 e 59 anos e entre 5 e 15 (melhor estimativa: 9) por 1000 mulheres entre 60 e 69 anos. A ocorrência de um evento desta natureza é mais provável no primeiro ano de terapia de reposição hormonal do que após este período.
Fatores de risco geralmente reconhecidos para tromboembolismo⁶⁶ venoso incluem história pessoal ou familiar, obesidade⁶⁷ grave (IMC⁶⁸ > 30 kg/m2) e lúpus⁶⁹ eritematoso⁷⁰ sistêmico⁷¹. Não existe consenso a respeito do possível papel das veias⁷² varicosas no tromboembolismo⁶⁶ venoso.
Pacientes com história de tromboembolismo⁶⁶ venoso ou com um estado tromboembogênico conhecido apresentam um risco aumentado de tromboembolismo⁶⁶ venoso. A terapia de reposição hormonal pode elevar este risco. História pessoal ou familiar importante de tromboembolismo⁶⁶ recorrente ou abortos espontâneos recorrentes devem ser investigadas a fim de excluir predisposição ao tromboembolismo⁶⁶. Até que uma avaliação completa dos fatores trombogênicos tenha sido realizada ou um tratamento com anticoagulante⁷³ iniciado, a terapia de reposição hormonal nestas pacientes deve ser vista como contra-indicada. As mulheres que já estiverem em um tratamento com anticoagulante⁷³ requerem uma consideração cuidadosa do risco/benefício do uso da terapia de reposição hormonal.
O risco de tromboembolismo⁶⁶ venoso pode estar temporariamente aumentado com uma imobilização prolongada, trauma ou cirurgia de grande porte. Como em todos os pacientes no pós-operatório, atenção especial deve ser dedicada as medidas profiláticas para prevenir tromboembolismo⁶⁶ venoso pós-cirúrgico. Quando uma imobilização prolongada é provável após uma cirurgia eletiva⁷⁴, particularmente cirurgia abdominal ou ortopédica nos membros inferiores, deve-se considerar uma interrupção temporária da terapia de reposição hormonal por quatro a seis semanas prévias, se possível. O tratamento não deve ser reiniciado até que a mulher possa completamente mobilizar-se.
Se ocorrer tromboembolismo⁶⁶ venoso após o início da terapia, Prefest^® deve ser descontinuado. As pacientes devem ser orientadas a contactar seu médico assim que notarem um sintoma⁷⁵ tromboembólico potencial (por exemplo, dor na perna, dor torácica súbita, dispnéia⁷⁶).
A medicação deve ser descontinuada dependendo do exame, se houver perda súbita parcial ou completa da visão²⁹, início súbito de proptose ou diplopia⁷⁷. Se o exame revelar papiledema ou lesão⁷⁸ vascular⁷⁹ da retina⁸⁰, a medicação deve ser suspensa.

4. Doença da artéria⁸¹ coronária
Não existe evidência a partir de estudos controlados randomizados de benefício cardiovascular com estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona combinados continuos. Estudos clínicos amplos mostraram um risco aumentado potencial de morbidade⁸² no primeiro ano de uso e nenhum benefício posterior. Para outros produtos para terapia de reposição hormonal não existem estudos controlados randomizados até o momento para examinar benefícios na morbidade⁸² cardiovascular ou mortalidade⁸³ em mulheres sem evidência de doença cardíaca isquêmica. Contudo, uma tendência relacionada a um aumento de risco de evento cardíaco tem sido observada em mulheres com doença cardíaca isquêmica confirmada por angiografia⁸⁴, na pós-menopausa⁴, sob terapia transdérmica com estrogênio.

5. Câncer¹⁶ ovariano
O uso prolongado de estrogênio isolado (pelo menos 5 a 10 anos) em terapia de reposição hormonal em mulheres histerectomizadas tem sido associado a um aumento do risco de câncer¹⁶ ovariano em alguns estudos epidemiológicos. Não está claro se o uso prolongado de terapia de reposição hormonal combinada confere um risco diferente dos produtos com estrogênio isolado.

6. Acidente vascular cerebral⁸⁵
Um grande estudo clínico randomizado⁶⁵ [“Women´s Health Initiative” (WHI)”] encontrou, como um resultado secundário, um aumento no risco de acidente vascular cerebral⁸⁵ em mulheres saudáveis durante o tratamento combinado e contínuo com estrogênio conjugado e acetato de medroxiprogesterona. Não se sabe se o aumento do risco também estende-se aos outros produtos de terapia de reposição hormonal.

7. Elevação da pressão arterial¹⁹
Aumentos ocasionais da pressão arterial¹⁹ durante a terapia de reposição com estrogênios foram atribuídos a reações idiossincráticas aos estrogênios. Mais freqüentemente, a pressão arterial¹⁹ tem permanecido a mesma ou tem caído. Um estudo mostrou que as usuárias de estrogênios na pós-menopausa⁴ têm pressão arterial¹⁹ mais alta que as não usuárias. Em um estudo clínico amplo, elevações transitórias da pressão sistólica⁸⁶ de 40 mmHg ou mais em relação à linha de base e da pressão diastólica⁸⁷ de 20 mmHg ou mais em relação à linha de base foram reportadas em menos de 2% e 4% das mulheres na pós-menopausa⁴, respectivamente. Dois outros estudos mostraram pressões arteriais ligeiramente mais baixas entre as usuárias de estrogênios comparado com as não usuárias.

8. Diabetes²⁰
Tem sido relatado que tanto os estrogênios como os progestogênios afetam o metabolismo⁴⁹ dos carboidratos. Pacientes diabéticas devem ser monitoradas de forma adequada e podem necessitar de ajuste da medicação.

9. Doença renal⁵¹ ou hepática⁸⁸ graves
Foi relatado que mulheres na pós-menopausa⁴ com doença renal⁵¹ em estágio final tinham níveis séricos de 17β-estradiol livre mais altos que os indivíduos controle, tanto para os valores basais como após a ingestão de 17β-estradiol. Isto indica que a insuficiência renal⁵² altera a farmacocinética tanto do 17β-estradiol endógeno como exógeno. Portanto, as doses convencionais de estradiol usadas em indivíduos com função renal⁵¹ normal podem ser excessivas para pacientes⁵³ com doença renal⁵¹ em estágio final. Não foi realizado nenhum estudo farmacocinético com Prefest^® em mulheres na pós-menopausa⁴ com insuficiência renal⁵². Não é possível fornecer recomendações para o ajuste da dose.
Não foram conduzidos estudos de farmacocinética em mulheres na pós-menopausa⁴ com disfunção hepática⁸⁸. Portanto, não é possível fornecer recomendações para o ajuste da dose nestas pacientes.

10. Anemia⁸⁹
O uso de Prefest^® , assim com outras terapias de reposição hormonal, pode estar associado com sangramento de escape, que pode ocasionalmente resultar em anemia⁸⁹.

11. Demência⁹⁰
Não há evidências conclusivas de melhora da função cognitiva⁹¹. Existem algumas evidências provenientes do estudo “Women´s Health Initiative (WHI)” de provável risco aumentado de demência⁹⁰ em mulheres que iniciaram o uso combinado e contínuo de estrógenos eqüinos conjugados e acetato de medroxiprogesterona, após os 65 anos. Não se sabe se esses achados são aplicáveis a mulheres mais jovens pós-menopausadas ou a outros medicamentos para terapia de reposição hormonal.

12. Outras condições
Um monitoramento adequado é recomendado em pacientes com enxaqueca⁹² ou cefaléia⁹³ grave, lupus⁶⁹ eritematoso⁷⁰ sistêmico⁷¹, endometriose⁹⁴, leiomioma⁹⁵, insuficiência cardíaca⁹⁶, epilepsia¹⁴, história de icterícia⁹⁷ colestática, mastopatia ou história familiar de câncer¹⁶ de mama¹².

13. Prefest^® não deve ser usado como contraceptivo.

14. Prefest^® deve ser mantido longe do alcance das crianças.

15. Prefest^® deve ser mantido longe dos animais de estimação.

Gravidez⁶ e lactação⁷
Prefest^® não deve ser usado na gravidez⁶ ou lactação⁷.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Não existem dados suficientes para orientar o ajuste da dose para pacientes⁵³ idosas.

Interações Medicamentosas

O estradiol, norgestimato e seus metabólitos⁴¹ inibem uma variedade de enzimas do citocromo P450 em microssomas hepáticos humanos. Entretanto, as conseqüências clínicas e toxicológicas de tal interação são, provavelmente, insignificantes, pois, no esquema posológico recomendado, as concentrações destes esteróides in vivo, mesmo nos níveis de pico sérico, são relativamente baixos em comparação com a constante inibitória (Ki).
Fármacos indutores da atividade enzimática microssomal hepática⁸⁸ podem alterar o metabolismo⁴⁹ do estrogênio e do progestogênio. Exemplos destes fármacos são a rifabutina, bosentana e certos inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz). O metabolismo⁴⁹ do fármaco⁹⁸ pode ser afetado por preparações à base de Erva de São João (Hypericum perforatum) que induz certas isoenzimas do citocromo P450 no fígado²² (por exemplo, CYP 3A4), assim como a P-glicoproteína. A indução das isoenzimas do citocromo P450 pode reduzir as concentrações plasmáticas do componente estrogênico do Prefest^® resultando, possivelmente, na redução dos efeitos terapêuticos e sangramento não programado. É possível que a indução destas mesmas isoenzimas possa também reduzir as concentrações do componente progestogênico do Prefest^® na circulação⁹⁹, o que pode resultar na diminuição do efeito de proteção contra hiperplasia endometrial³⁸ estrogênio-induzida.
O ritonavir e o nelfinavir, embora conhecidos como potentes inibidores das isoenzimas do citocromo P450, por contraste apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteróides.
O estrógeno⁵⁷ contido nos contraceptivos orais demonstrou diminuir significantemente a concentração plasmática da lamotrigina quando co-administrados, devido a indução da glicorunidação pela lamotrigina, o que pode reduzir o controle de convulsões. Apesar da potencial interação entre a terapia de reposição hormonal contendo estrógeno⁵⁷ e a lamotrigina não ter sido estudada, é esperado que interação semelhante exista, o que pode ocasionar redução no controle de convulsões em mulheres que tomam os dois medicamentos juntos. Por essa razão, o ajuste da dose da lamotrigina pode ser necessário.
Um estudo clínico conduzido em 36 mulheres saudáveis na pós-menopausa⁴ usando Prefest^® demonstrou que o norgestimato e seus metabólitos⁴¹ não afetam a farmacocinética do 17β-estradiol ou seus metabólitos⁴¹.

Reações Adversas a Medicamentos

Em três estudos clínicos de um ano de duração, o sangramento uterino, incluindo sangramento vaginal e episódios de “spotting”, foram relatados como eventos adversos por 104 (18%) de 579 mulheres, sendo o efeito colateral¹⁰⁰ mais freqüentemente relatado, associado ao uso de hormônios ovarianos esteroidais. Dor mamária foi relatada por 92 mulheres (16%).
Eventos adversos freqüentes (incidência³⁵ > 1/100; <1/10) relatados nestes estudos clínicos foram: dismenorréia¹⁰¹, vaginite¹⁰², leucorréia¹⁰³, enxaqueca⁹², hipertensão¹⁰⁴, fadiga¹⁰⁵, labilidade emocional, depressão, insônia, doença benigna mamária (incluindo fibroadenose mamária), pólipo¹⁰⁶ uterino cervical, aumento de peso.
Eventos adversos infreqüentes (incidência³⁵ > 1/1000; < 1/100) relatados nestes estudos clínicos foram: câncer¹⁶ de mama¹² (veja “Nota” a seguir), fibromioma uterino, pólipos¹⁰⁷ endometriais, cistos ovarianos, edema¹⁰⁸ de membro inferior, edema¹⁰⁸ periférico, colelitíase¹⁰⁹, anemia⁸⁹.
NOTA: O risco de câncer¹⁶ de mama¹² aumenta com o número de anos de uso da terapia de reposição hormonal. De acordo com os dados de estudos epidemiológicos - 51 estudos epidemiológicos desenvolvidos durante a década de 70 até o início da década de 90 e relatados em uma re-análise, e a partir dos estudos mais recentes - A melhor estimativa do risco para mulheres que não estão fazendo terapia de reposição hormonal é cerca de 45 mulheres em 1000 em apresentar câncer¹⁶ de mama¹² diagnosticado entre 50 e 70 anos de idade. Estima-se que entre as usuárias correntes ou recentes da terapia de reposição hormonal, o número total de casos adicionais dentro da mesma faixa de idade será entre 1 e 3 (melhor estimativa: 2) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 5 anos, entre 3 e 9 (melhor estimativa: 6) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 10 anos e entre 5 e 20 (melhor estimativa: 12) casos adicionais para 1000 mulheres que utilizaram terapia de reposição hormonal por 15 anos (veja item “Advertências e Precauções”). O número de casos adicionais de câncer¹⁶ de mama¹² é similar para mulheres (entre 45 e 65 anos de idade) que iniciaram a terapia de reposição hormonal independente da idade de início do uso da terapia de reposição hormonal.
Tromboembolismo⁶⁶ venoso, por exemplo, trombose venosa profunda¹¹⁰ de membro inferior ou pélvica¹¹¹ e embolia⁶⁴ pulmonar, é mais freqüente entre as usuárias de terapia de reposição hormonal do que entre as não usuárias (veja “advertências e precauções”).
Outros eventos adversos tem sido relatados em associação com a terapia de reposição de estrogênios / progestogênios por via oral:
- Neoplasia⁵⁶ benigna e maligna estrogênio-dependente, câncer¹⁶ endometrial
- Infarto do miocárdio¹¹², acidente vascular cerebral⁸⁵
- Galactorréia¹¹³
- Agravamento da epilepsia¹⁴
- Doença da vesícula biliar¹¹⁴, adenoma¹⁵ hepático
- Distúrbios de pele e tecido subcutâneo¹¹⁵: cloasma¹¹⁶, eritema multiforme¹¹⁷, eritema nodoso¹¹⁸, púrpura¹¹⁹ vascular⁷⁹, urticária¹²⁰ e angioedema¹²¹..
- Provável demência⁹⁰
Se qualquer destes eventos ocorrer Prefest^® deve ser descontinuado imediatamente.

Superdose

A dose excessiva de Prefest^® pode causar náuseas¹²², vômito²⁶, sensibilidade mamária e sangramento de escape. Efeitos deletérios graves não foram relatados após a ingestão aguda de grandes doses de hormônios de reposição por crianças pequenas.