Fluoruracila (Injetável 250 mg, 500 mg ou 1 g)

A fluoruracila é prescrita por médicos para tratamento paliativo³ de tumores malignos como os localizados no reto⁴, cólon⁵, mama⁶, estômago⁷, pâncreas⁸, fígado⁹ (tumores primários), útero¹⁰ (especialmente colo do útero¹¹), ovário¹² e bexiga¹³. A fluoruracila não substitui a cirurgia, ou outras formas reconhecidas de tratamento e deve ser utilizada apenas quando estas medidas não forem possíveis, ou tenham sido tentadas sem sucesso.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

A fluoruracila é um medicamento quimioterápico que age inibindo a multiplicação da célula¹⁴ cancerígena.

Os efeitos da fluoruracila sobre a multiplicação de células¹⁵ cancerígenas já foram demonstrados em animais de laboratório transplantados com vários tipos de tumores. Na prática clínica, remissões temporárias e parciais, associadas a uma melhora subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em certos tipos de tumores.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Você não deverá usar este medicamento em caso de alergia¹⁶, ou hipersensibilidade conhecida à fluoruracila e/ou aos demais componentes da formulação.

A fluoruracila também é contraindicada em casos de doenças do fígado⁹, ou dos rins¹⁷; doenças da medula óssea¹⁸; em pacientes apresentando comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas sanguíneos comprovados e graves; durante o primeiro trimestre de gravidez¹⁹; em pacientes, com quadro grave de infecções²⁰; em pacientes submetidos a grandes cirurgias.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez¹⁹.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

A fluoruracila é uma substância irritante e o contato com pele²¹ e membranas mucosas²² deve ser evitado.

A fluoruracila é um medicamento de alta toxicidade²³, com uma pequena margem de segurança. Durante seu tratamento com fluoruracila, seu médico solicitará exames para avaliar as contagens dos glóbulos brancos e plaquetas²⁴ do sangue²⁵. Estes exames devem ser feitos diariamente, durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de glóbulos brancos atingirem um nível abaixo de 3.500 células¹⁵/mm³, ou se a contagem de plaquetas²⁴ atingir um nível abaixo de 100.000 células¹⁵/mm³.

Seu médico também interromperá o tratamento com fluoruracila se ocorrer algum dos seguintes sintomas²⁶: ao primeiro sinal²⁷ de inflamação²⁸ da mucosa²⁹ oral (estomatite³⁰), ou da garganta³¹ e esôfago³², vômitos³³ constantes, diarreias persistentes, úlceras³⁴ e/ou sangramentos gastrintestinais, ou sangramentos em outros locais.

Se você tiver doenças do fígado⁹, ou dos rins¹⁷ de leve à moderada intensidade, seu médico deverá fazer um acompanhamento mais cuidadoso.

É possível que você apresente um quadro súbito de dor e inflamação²⁸ nos punhos, mãos³⁵ e pés após a administração da fluoruracila, uma situação conhecida como síndrome³⁶ mão³⁷-pé, que melhora após a interrupção da medicação, dentro de 5–7 dias.

Pode ocorrer espasmo³⁸ das artérias³⁹ coronarianas, com episódios de angina⁴⁰, que se inicia desde alguns minutos até 7 (sete) dias (em geral 6 horas) após a administração da terceira dose (variação de 1 a 13 doses). Se você tiver doença coronariana⁴¹ preexistente, existe risco aumentado de angina⁴⁰ durante o tratamento com fluoruracila.

Os efeitos da fluoruracila sobre a medula óssea¹⁸ podem resultar em aumento da incidência⁴² de infecções²⁰, retardo na cicatrização e sangramento gengival.

Mesmo que seu médico julgue que você não pertence a um grupo de risco⁴³ aumentado para eventos adversos, durante o uso da fluoruracila e que ajuste a dose adequadamente, podem ocorrer reações adversas graves e até óbito⁴⁴ após tratamento com fluoruracila. Embora a toxicidade²³ grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.

Os agentes quimioterápicos empregados no tratamento do câncer⁴⁵ devem apenas ser utilizados em casos nos quais o benefício apresentado compense o risco envolvido, pois imunossupressão⁴⁶ e depressão da medula óssea¹⁸ são consequências possíveis. Se você tiver alguma infecção⁴⁷, este medicamento deverá ser suspenso. Há também indícios que a supressão prolongada do sistema imunológico⁴⁸ pode vir a estimular o desenvolvimento de outros tumores; assim, seu médico deverá monitorizar por meio de consultas e exames específicos ao término do tratamento. A administração de fármacos quimioterápicos, incluindo a fluoruracila apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia com estes compostos.

Você deverá sempre estar advertido dos riscos, envolvendo a terapia com a fluoruracila, e seu médico deverá ter extrema precaução nos seguintes casos:

• cobreiro (herpes zóster) (há risco de induzir a doença generalizada);
• doenças do fígado⁹ (reduz a transformação do medicamento, sendo, neste caso, recomendado o uso de doses menores de fluoruracila);
• doença dos rins¹⁷ (reduz a eliminação do medicamento, sendo, neste caso, recomendado o uso de doses menores de fluoruracila);
• invasão da medula óssea¹⁸ pelas células¹⁵ cancerígenas;
• extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente tratamento com quimioterápicos da classe dos agentes alquilantes, ou altas doses de radiação.

Mutagenicidade / carcinogenicidade

Níveis elevados de fluoruracila produzem alterações no material genético (mutações no DNA) de células¹⁵ embrionárias de ratos, de medula óssea¹⁸ de camundongos e de algumas células¹⁵ (fibroblastos⁴⁹) de hamster.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, com o intuito de determinar o potencial da fluoruracila, para formar tumores; no entanto, estudos com duração de até 1 (um) ano não demonstraram formação de tumores em animais após administração oral, ou intravenosa da medicação. Não é conhecido o risco para formação de tumores em humanos.

Fertilidade, Gravidez¹⁹ e Lactação⁵⁰

Teratogenicidade: A fluoruracila pode causar danos fetais quando administrada em gestantes. Foi demonstrado que a medicação causa malformações⁵¹ em animais de laboratório, em doses cerca de 1–3 vezes maiores que a dose terapêutica⁵² máxima recomendada em humanos. As malformações⁵¹ fetais observadas incluíram: lábio leporino⁵³, defeitos no esqueleto⁵⁴, deformidades nos apêndices, patas e cauda.

Efeitos sobre o desenvolvimento peri e pós-natal: Não foram realizados estudos com a fluoruracila para avaliar os efeitos peri e pós-natais deste medicamento. No entanto, a fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação⁵⁵ fetal em ratos. A administração da fluoruracila resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de 40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos à fluoruracila.

Efeitos sobre a fertilidade e reprodução⁵⁶: Supressão da função dos ovários⁵⁷ e testículos⁵⁸, resultando em interrupção dos ciclos menstruais e ausência de espermatozoides⁵⁹, respectivamente, pode ocorrer em pacientes que recebem terapêutica⁵² antitumoral, especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados com as doses e duração da terapêutica⁵² e podem ser irreversíveis. A previsão do grau de insuficiência⁶⁰ da função testicular, ou ovariana é dificultada pelo uso comum de combinações de vários agentes antitumorais, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes individualmente. A fluoruracila produz toxicidade²³ reversível sobre os óvulos e espermatozoides⁵⁹.

Efeitos sobre a dentição⁶¹: Os efeitos depressores da fluoruracila sobre a medula óssea¹⁸ podem resultar no aumento da incidência⁴² de infecções²⁰ microbianas, demora na cicatrização e hemorragia⁶² gengival.

Se possível, seu tratamento dentário deve ser completado antes do início da terapêutica⁵² com fluoruracila, ou ser postergado até que as contagens de glóbulos, brancos, vermelhos e plaquetas²⁴ retornem aos valores normais.

Você deverá manter uma adequada higiene oral durante o tratamento com fluoruracila. Durante o tratamento, é possível que surjam feridas ulceradas na boca⁶³.

Uso durante a gravidez¹⁹: Não há estudos adequados, utilizando a fluoruracila em gestantes, e o fármaco⁶⁴ apenas deve ser utilizado durante a gravidez¹⁹, em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser utilizadas, ou são ineficazes. Mulheres em idade fértil, com potencial para engravidar, não devem iniciar o tratamento com fluoruracila, antes de afastar a possibilidade de gravidez¹⁹ e devem ser advertidas sobre os riscos graves para o feto⁶⁵, no caso de engravidarem, durante o tratamento.

Primeiro trimestre - é recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez¹⁹. Embora as informações sejam limitadas, os potenciais para causar mutações, malformações⁵¹ e induzir a formação de tumores devem ser considerados.

O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com drogas citotóxicas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez¹⁹.

Uso durante a lactação⁵⁰: Não se sabe se a fluoruracila é excretada no leite humano. Considerando-se que a fluoruracila inibe a síntese de proteínas⁶⁶ e do material genético das células¹⁵ (DNA), a amamentação⁶⁷ deve ser evitada durante o tratamento, devido aos riscos para as crianças (vide "efeitos adversos, mutagênese e carcinogênese").

Populações especiais

Uso em pediatria: Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos da fluoruracila na população pediátrica e, deste modo, a segurança e eficácia deste uso não está estabelecida.

Uso em pacientes idosos: Não foram realizados estudos específicos dos efeitos da fluoruracila na população geriátrica; no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a idade, necessitando, neste caso, redução da dose.

Interações medicamentosas

Metotrexato: Os estudos experimentais indicam que o metotrexato, quando administrado conjuntamente com a fluoruracila, inibe o efeito antitumoral da fluoruracila. Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois fármacos, em esquema sequencial.

A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga ao fígado⁹, ou aos rins¹⁷ não deve ser efetuada, assim como administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias⁶⁸, ou aumento do tempo de coagulação⁶⁹ (analgésicos⁷⁰, anticoagulantes⁷¹ e outros).

Folinato de cálcio: O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade²³ da fluoruracila. O uso concomitante de fluoruracila com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e, por isso, as duas drogas podem ser usadas concomitantemente, com vantagens terapêuticas, sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.

Vacinas de vírus⁷² mortos: Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela fluoruracila, a resposta de anticorpos⁷³ do paciente à vacina⁷⁴ pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão⁴⁶ e a recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina⁷⁴ depende da intensidade e do tipo de medicamento imunossupressor⁷⁵ utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Vacinas de vírus⁷² vivos: Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela fluoruracila, o uso concomitante com vacinas de vírus⁷² vivos pode potencializar a replicação do vírus⁷² da vacina⁷⁴, pode aumentar os eventos adversos da vacina⁷⁴ e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos⁷³ do paciente à vacina⁷⁴. A imunização⁷⁶ desses pacientes deve ser considerada com extrema cautela, após cuidadosa revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o conhecimento e consentimento do médico que está controlando a administração da fluoruracila. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão⁴⁶ e a recuperação da capacidade do paciente em responder à vacina⁷⁴ depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor⁷⁵ utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Informe a seu médico, ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde⁷⁷.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da luz.

Se um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas temperaturas, convém aquecer cuidadosamente as ampolas até 60°C, agitando-as em seguida.

Após diluição para infusão se mantido em temperatura de 23° a 27° C a solução é estável por 36 horas, se diluído em solução de cloreto de sódio 0,9% (soro⁷⁸ fisiológico⁷⁹ 0,9%) ou se diluído em soro⁷⁸ glicosado 5%.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Fluoruracila é uma solução incolor a levemente amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

A administração de fluoruracila é exclusivamente intravenosa e em ambiente hospitalar, podendo ser aplicada por injeção², ou infusão. A dose diária total não deve exceder 1 g. A fluoruracila é um antineoplásico e, para seu manuseio, devem ser tomadas as seguintes precauções:

• Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o produto.
• É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e óculos de proteção.
• Se a solução de fluoruracila entrar em contato com a pele²¹ deve-se lavar a região com água e sabão, sem esfregar, imediata e completamente. Se houver o contato com membranas mucosas²², devem-se enxaguar as mesmas com água ou soro⁷⁸ fisiológico⁷⁹.
• Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado em contato com o produto, deve ser descartado/incinerado apropriadamente.
• A fluoruracila pode ser usada em combinação com outros antineoplásicos.

Obs.: As pessoas que preparam e administram os antineoplásicos estão sujeitas a alguns riscos em função do potencial da medicação, para causar alterações no material genético (mutações no DNA), induzir a formação de tumores e o aparecimento de malformações⁵¹; portanto, devem ser tomadas medidas adequadas de segurança a fim de minimizar estes riscos. Quando ocorrerem sintomas²⁶ de toxicidade²³ resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 - 15 mg/kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.

Posologia

A dose usualmente empregada é a de 12 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 800 mg por dia, durante 3 (três) a 4 (quatro) dias. Se não ocorrer toxicidade²³, a dose de 6 mg/kg de peso é administrada por 4 (quatro) dias alternados. A dose de manutenção geralmente varia entre 5 e 15 mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja utilizada a infusão, deve-se diluir o medicamento em 300 a 500 mL de soro⁷⁸ glicosado a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9% (soro⁷⁸ fisiológico⁷⁹ 0,9%), este último especialmente no caso de pacientes diabéticos.

• Estas doses são genéricas e deve-se lembrar de que a dose pode variar de paciente para paciente⁸⁰.
• Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar extravasamento.
• Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem iniciar o tratamento, utilizando uma dose de 6 mg/kg de peso durante os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade²³, pode-se utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3 mg/kg de peso. A dose diária, nestes casos, não deve exceder 400 mg.
• Se ocorrer desenvolvimento de sinais⁸¹ de toxicidade²³, o tratamento deverá ser suspenso, e uma revisão da terapêutica⁵² deverá ser efetuada pelo médico.
• Manutenção. Pode-se seguir os seguintes esquemas:
  • Repetir a dose inicial, a cada 30 (trinta) dias contados, a partir do último dia do tratamento anterior.
  • Quando ocorrerem sintomas²⁶ de toxicidade²³ resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a 15 mg/Kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.

Primeiros socorros

Contato com os olhos⁸²: lave imediatamente com água e entre em contato com um médico. Cuidado com a pele²¹: lave com água e sabão e remova toda a roupa contaminada.

Inalação e/ou ingestão: procure um médico imediatamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

A aplicação deste medicamento é realizada exclusivamente em ambiente hospitalar e sob supervisão médica. Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Muitos efeitos adversos do tratamento com fluoruracila são inevitáveis, pois representam a ação farmacológica da medicação e auxiliam na titulação individual das doses.

As seguintes reações adversas foram agrupadas com base na frequência de aparecimento:

Reações comuns (1–10%)

• Trato gastrintestinal: perda de apetite, náusea⁸³, vômitos³³, inflamação²⁸ das mucosas²², diarreia⁸⁴.
• Pele²¹: queda de cabelo⁸⁵
• Sistema hematopoético⁸⁶: alteração exames de sangue²⁵ como diminuição dos leucócitos⁸⁷, das hemácias⁸⁸ e das plaquetas²⁴.

Reações raras (0,01–0,1%)

• Trato gastrintestinal: úlcera⁸⁹, sangramento, prejuízo hepatocelular.
• Pele²¹: vermelhidão, aumento da pigmentação, sensibilidade à luz, coceira.
• Sistema nervoso central⁹⁰: dificuldade para se equilibar, para falar, alteração visual, desorientação, confusão, euforia e inflamação²⁸ do nervo optico.
• Sistema hematopoético⁸⁶: alteração exames de sangue²⁵ como diminuição significativa das hemácias⁸⁸, plaquetas²⁴ e leucocitos⁸⁷
• Olhos⁸²: lacrimejamento (pode repesentar estenose⁹¹ do ducto lacrimal)
• Outras: Raros: Falta de ar (Broncoespasmo⁹²), choque anafilático⁹³.

Reações muito raras (<0,01%):

• Trato gastrintestinal: necrose⁹⁴ do fígado⁹ fatal
• Pele²¹: casos isolados de alterações nas unhas⁹⁵, incluindo perda das unhas⁹⁵, foram relatados.
• Sistema cardiovascular⁹⁶: dor no peito⁹⁷, arritmias⁹⁸ cardíacas, infarto do miocárdio⁹⁹, insuficiência⁶⁰ do coração¹⁰⁰, resultando em óbito⁴⁴ em raros episódios.
• Sistema nervoso central⁹⁰: casos de alteração na função do cerebelo¹⁰¹, e dos sistemas extrapiramidal e cortical, os quais são sempre reversíveis, foram relatados.

Informe a seu médico, cirurgião-dentista, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também a empresa por meio de seu serviço de atendimento.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?