Dimorf

(Bula do profissional de saúde)

Dimorf® Comprimidos está indicado para o alívio da dor intensa aguda e crônica.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em publicação divulgada pela Cochrane Database, os autores realizaram uma atualização da revisão sistemática realizada previamente e publicada em 2003. Nessa edição, os autores citam que a morfina, tanto de liberação imediata quanto a de liberação controlada, ainda é o analgésico² de escolha para a dor oncológica moderada a severa. Além dos 45 estudos publicados anteriormente, os autores incluíram, agora, outros 9 estudos, totalizando 3749 pacientes avaliados. Quinze estudos compararam morfina oral de liberação imediata (MLI) com a de liberação controlada (MLC). Doze estudos compararam MLC em diferentes concentrações. Treze estudos compararam MLC com outros opioides. Seis estudos compararam MLI com outros opioides. Dois estudos compararam morfina de liberação controlada de via oral e retal. Dois estudos compararam MLI por uma via de administração diferente. Um estudo comparou as seguintes apresentações: MLC comprimido com MLC suspensão; MLC com não-opioides; MLI com não-opioides; e morfina oral com morfina epidural³. Concluíram, portanto, dentro dos resultados positivos apresentados nesses estudos, que há evidências suficientes para demonstrar a eficácia da morfina via oral.
Wiffen PJ, McQuay HJ. Oral morphine for cancer⁴ pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 17 (4): CD003868

Rosas et cols descreveram sua experiência no tratamento de 78 pacientes em uso de morfina oral para dor oncológica. Utilizou-se morfina por 3399 dias de tratamento, com média de 65 dias por paciente. O controle da dor foi adequado, pois passou de intensidade severa a leve em 96% dos pacientes. A média das doses diárias foi de 95,6 mg. Os autores concluíram que o uso de morfina é essencial para o tratamento da dor nos pacientes oncológicos, confirmando a morfina como excelente fármaco⁵ devido aos mínimos eventos adversos controlados.
Montejo-Rosas G, Flores-Siordia R, Castañeda-de La Lanz C, Zavala-Sánchez A, Nápoles-Echauri A. Immediated acting oral morphine sulfate in patients with cancer⁴ pain. Gac Med Mex. 1998; 134 (2): 161-7

Murino P publicou um estudo onde foi avaliada a ação analgésica da morfina oral para a dor oncológica durante as sessões de radioterapia⁶. Foram avaliados 140 pacientes, entre homens e mulheres maiores de 18 anos, sofrendo de dor de posicionamento. Estes recebram pré-tratamento com 10 mg de morfina oral de liberação imediata (MLI) antes do posicionamento da radioterapia⁶. Aqueles que não responderam a dose de morfina, receberam MLI 60 minutos antes da sessão de radioterapia⁶ e, se a dor ainda não estivesse bem controlada, receberam 20 mg de MLI. Todos os pacientes conseguiram concluir a programação de radioterapias, demonstrando a eficácia da morfina como analgésico² para os pacientes com dor oncológicas e que estão sendo submetidos à sessões de radioterapia⁶.
Murino P, Mammucari M, Borrelli D, Pepe A, Giugliano MF, Morra A, et al. Role of immediate-release morphine (MIR) in the treatment of predictable pain in radiotherapy. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2011; 25(2): 121-4.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

A morfina é um analgésico² narcótico potente destinado especialmente para o controle da dor aguda que não responde aos analgésicos⁷ tradicionais.

A morfina exerce primariamente seus efeitos sobre o SNC⁸ e órgãos com musculatura lisa. Seus efeitos farmacológicos incluem analgesia, sonolência, euforia, redução de temperatura corporal (em baixas doses), depressão respiratória relacionada com a dose, interferência com a resposta adrenocortical ao stress (em altas doses), redução da resistência periférica⁹ com pequeno ou nenhum efeito sobre o coração¹⁰ e miose¹¹.

A morfina, como outros opioides, age como um agonista¹² interagindo com sítios receptores estereoespecíficos e ligações saturadas no cérebro¹³, medula espinhal¹⁴ e outros tecidos alterando processos que afetam tanto a percepção da dor como a resposta emocional à mesma.

A depressão respiratória é consequência da reduzida resposta do centro respiratório¹⁵ ao dióxido de carbono. A ocorrência de emese¹⁶ é resultado da estimulação direta do quimiorreceptor da zona do gatilho.

Embora não se tenham determinado completamente os sítios precisos ou os mecanismos de ação, as alterações na liberação de vários neurotransmissores dos nervos aferentes sensitivos aos estímulos da dor podem ser responsáveis pelos efeitos analgésicos⁷. Quando utilizadas como adjuvantes na anestesia¹⁷, as ações analgésicas podem proporcionar proteção dose-relacionada contra as respostas hemodinâmicas ao stress cirúrgico.

Foi proposta a existência de múltiplos subtipos de receptores opioides, cada um mediando vários efeitos terapêuticos e/ou reações adversas dos fármacos opioides.

Estas ações dependem da afinidade de ligação pelo tipo de receptor e se sua ação é como um agonista¹² pleno ou parcial ou se é inativo em cada tipo de receptor.

Pelo menos dois tipos de receptores de opioides (mu e Kappa) mediam a analgesia.

A morfina exerce sua atividade agonista¹² primariamente no receptor mu, amplamente distribuído através do SNC⁸, especialmente no sistema límbico (córtex frontal, córtex temporal, amígdala¹⁸ e hipocampo¹⁹), tálamo²⁰, corpo estriado, hipotálamo²¹ e mesencéfalo²², assim como as lâminas I, II, IV e V do corno dorsal e na coluna vertebral²³. Os receptores Kappa estão localizados primariamente na coluna vertebral²³ e no córtex cerebral.

Após a administração da morfina por via oral, cerca de cinquenta por cento da morfina, que atingirá o compartimento central intacto, chega dentro de 30 minutos.

A morfina livre é rapidamente redistribuída em tecidos parenquimatosos. A principal via metabólica ocorre por meio da conjugação com o ácido glicurônico no fígado²⁴. Possui meia-vida de eliminação de 2 a 3 horas que pode ser aumentada em pacientes geriátricos devido à diminuição do clearance. O tempo para o efeito de pico na dose oral é de 1 a 2 horas. A duração de ação, somente em pacientes não tolerantes, para a forma oral, é de 4 a 5 horas.

A eliminação primária é essencialmente renal²⁵ (85%), sendo que de 9 a 12 % são excretados sem modificação. A eliminação secundária é de 7 a 10 % por via biliar.

CONTRAINDICAÇÕES

Dimorf® Comprimidos é contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à morfina, ou a algum componente da fórmula. Também é contraindicado em casos de insuficiência²⁶ ou depressão respiratória, depressão do sistema nervoso central²⁷, crise de asma²⁸ brônquica, insuficiência cardíaca²⁹ secundária, doença pulmonar obstrutiva crônica, hipercarbia,arritmias³⁰ cardíacas, aumento da pressão intracraniana, lesões³¹ cerebrais, tumor³² cerebral, alcoolismo crônico³³, delirium tremens³⁴, desordens convulsivas, após cirurgia do trato biliar³⁵, cirurgia no abdômen e anastomose³⁶ cirúrgica, administração conjunta com inibidores da MAO³⁷ ou após um período de 14 dias com este tratamento.

Dimorf® Comprimidos está contraindicado em pacientes que apresentem obstrução gastrintestinal e íleo³⁸-paralítico

Este medicamento é contra-indicado para uso por pacientes que apresentam obstrução gastrintestinal e íleo³⁸- paralítico.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Gravidez³⁹ – Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A associação de medicamentos opioides com benzodiazepínicos ou outros depressores do SNC⁸ deve ser limitada apenas para os pacientes que possuem opções de tratamento alternativo inadequadas. Se estes medicamentos são prescritos concomitantemente, limitar as doses e duração de cada fármaco⁵ ao mínimo

possível para alcançar o efeito clínico desejado. Os pacientes devem ser alertados quanto aos riscos de dificuldade ou diminuição da respiração e/ou sedação⁴⁰, e dos sinais⁴¹ e sintomas⁴² associados. Evitar a prescrição de medicamentos opioides para pacientes⁴³ que tomam benzodiazepinicos ou outros depressores do SNC⁸, incluindo o álcool.

Pacientes ambulatoriais devem ser avisados de que a morfina reduz as habilidades físicas ou mentais necessárias para certas atividades que requerem atenção e alerta.

Dependência

A morfina pode causar dependência física ou psíquica. A dependência física é um estado de adaptação que se manifesta por uma síndrome⁴⁴ de abstinência específica que pode ser produzida pela interrupção abrupta, redução rápida da dose, diminuindo o nível sanguíneo do fármaco⁵ e/ou administração de um antagonista⁴⁵.

A abstinência do opioide ou síndrome⁴⁴ de abstinência é caracterizada por alguns ou todos os seguintes sintomas⁴²: inquietação, lacrimejamento, rinorreia⁴⁶, bocejos, sudorese⁴⁷, tremores, piloereção⁴⁸, mialgia⁴⁹, midríase⁵⁰, irritabilidade, ansiedade, dores nas costas⁵¹, dor nas articulações⁵², fraqueza, cólicas⁵³ abdominais, insônia, náuseas⁵⁴, anorexia⁵⁵, vômitos⁵⁶, diarreia⁵⁷, aumento da pressão arterial⁵⁸, frequência respiratória, ou frequência cardíaca.

Evitar o uso de analgésicos⁷ agonista¹²/antagonista⁴⁵ mistos (ex: pentazocina, nalbufina e butorfanol) ou agonista¹² parcial (buprenorfina) em pacientes que receberam ou estão recebendo tratamento com opioide, incluindo sulfato de morfina. Nesses pacientes, os analgésicos⁷ agonista¹²/antagonista⁴⁵ mistos e agonistas parciais podem reduzir o efeito analgésico² e /ou precipitar sintomas⁴² de abstinência.

Não descontinuar abruptamente DIMORF® comprimidos, reduzir a dose gradualmente.

Uso indevido, abuso e uso recreativo de opioides

O sulfato de morfina é uma substância controlada procurada por usuários de drogas e pessoas com distúrbios viciosos. Seu uso recreativo é um ato sujeito a sanção penal.

Pode ocorrer abuso do sulfato de morfina por esmagar, mastigar, inalar ou injetar o produto. Estas práticas podem resultar em superdose e morte. Riscos são maiores em pacientes com histórico familiar de abuso de substâncias (incluindo drogas ou dependência de álcool) ou doença mental (ex: depressão).

Preocupações sobre abuso, dependência, e o uso recreativo não devem impedir o manejo correto da dor. Os profissionais de saúde¹ devem obter informações sobre como prevenir e detectar o abuso ou uso recreativo deste fármaco⁵.

DIMORF® comprimidos é destinado apenas para uso oral. Abuso de sulfato de morfina representa um risco de superdose e morte. O risco é aumentado com o uso concomitante de álcool e outras substâncias.

Interação com álcool, outros depressores do sistema nervoso central²⁷ e drogas de abuso

A morfina pode ter efeitos aditivos quando usada simultaneamente com outros analgésicos⁷ opioides, anestésicos gerais, fenotiazinas, outros tranquilizantes, hipnóticos-sedativos, antidepressivos tricíclios e outros depressores do SNC⁸ como o álcool e drogas ilícitas⁵⁹. Em pacientes que fazem o uso de depressores do SNC⁸, a morfina deve ser usada com cautela e em doses reduzidas. Pode ocorrer depressão respiratória, hipotensão⁶⁰ e sedação⁴⁰ profunda, coma⁶¹ e morte.

Os pacientes não devem consumir bebidas alcoólicas ou produtos que contenham álcool durante o tratamento com DIMORF® comprimidos. A co-ingestão de álcool com o fármaco⁵ pode resultar em aumento dos níveis plasmáticos e provocar uma superdose fatal de morfina.

Carcinogenicidade

Não foram conduzidos estudos em animais que demonstrem a potencial carcinogenicidade da morfina.

Mutagenicidade

Não há estudos formais para avaliar o potencial mutagênico da morfina. Na literatura publicada, a morfina foi mutagênica in vitro, aumentando a fragmentação do DNA em células⁶² T humanas. A morfina foi mutagênica no ensaio de micronúcleos in vivo de camundongos e teve resultado positivo para a indução de aberrações cromossômicas em espermátides de camundongos e linfócitos murinos.

Diminuição da Fertilidade

Não foram realizados estudos formais para avaliar o potencial de morfina na diminuição da fertilidade.

Vários estudos não clínicos da literatura demonstraram efeitos adversos sobre a fertilidade masculina no rato devido a exposição à morfina, incluindo a redução das gravidezes totais, maior incidência⁶³ de pseudogravidezes, e redução nos locais de implantação. Estudos da literatura também relataram alterações nos níveis hormonais (ex: testosterona, hormônio⁶⁴ luteinizante, corticosterona) após o tratamento com morfina.

Efeitos Teratogênicos⁶⁵

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos teratogênicos⁶⁵ da morfina em animais. Também não se sabe se a morfina pode causar danos fetais quando administrada a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva.

O sulfato de morfina não é teratogênico⁶⁶ em ratos com 35 mg/kg/dia (35 vezes a dose humana usual), mas resultou em um aumento na mortalidade⁶⁷ dos filhotes e retardou o crescimento em doses maiores que 10 mg/kg/dia (10 vezes a dose humana usual).

Vários relatos da literatura indicam que a morfina administrada pela via subcutânea⁶⁸ durante o período gestacional em camundongos e hamsters produziu anormalidades neurológicas, tissulares e esqueléticas.

O sulfato de morfina deve ser administrado em pacientes grávidas somente se a necessidade de analgesia por opioides claramente ultrapassar os riscos potenciais ao feto⁶⁹.

Trabalho de Parto e Parto

Opioides atravessam a placenta e podem produzir depressão respiratória e efeitos psico-fisiológicos em recém- nascidos. O sulfato de morfina não é recomendado para uso em mulheres durante e imediatamente antes do parto. Ocasionalmente, os analgésicos⁷ opioides podem prolongar o trabalho de parto por meio de ações que reduzam temporariamente a força, a duração e a frequência das contrações uterinas. No entanto, este efeito não é consistente e pode ser compensado por um aumento da taxa de dilatação cervical, o que tende a encurtar trabalho. Deve-se observar atentamente recém-nascidos cujas mães receberam analgésicos⁷ opiaceos durante o parto, em relação aos sinais⁴¹ de depressão respiratória. Para a reversão de depressão respiratória induzida por opioides no recém-nascido, é recomendável ter disponível um antagonista⁴⁵ opioide como a naloxona.

Gravidez³⁹ e Lactação⁷⁰

Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A morfina é excretada no leite humano. A quantidade de sulfato de morfina que chega ao lactente⁷¹ depende da concentração plasmática da mãe, da quantidade de leite ingerido pelo bebê, e da extensão do metabolismo⁷² de primeira passagem. Devido ao potencial do sulfato de morfina causar reações adversas graves em lactentes⁷³, incluindo depressão respiratória, sedação⁴⁰ e, possivelmente, sintomas⁴² de abstinência, deve haver muito cuidado na administração e descontinuação do fármaco⁵ a pacientes que estejam amamentando.

Síndrome⁴⁴ de Abstinência Neonatal

Os recém-nascidos de mães que receberam morfina cronicamente podem apresentar síndrome⁴⁴ de abstinência neonatal. Se o uso de opioides for necessário por um período prolongado em gestantes, estas devem ser alertadas sobre o risco de síndrome⁴⁴ de abstinência neonatal e deve-se garantir que o tratamento adequado esteja disponível. Manifestações desta síndrome⁴⁴ incluem irritabilidade, hiperatividade, padrão de sono anormal, choro estridente, tremor, vômitos⁵⁶, diarreia⁵⁷, perda de peso, e incapacidade de ganhar peso. O tempo e a quantidade de última dose ingerida pela mãe e a taxa de eliminação do fármaco⁵ do recém-nascido pode afetar o início de ação, duração, e a gravidade da desordem. Quando ocorrem sintomas⁴² graves, a intervenção farmacológica pode ser necessária.

Populações especiais

Uso em idosos: Os pacientes idosos (com 65 anos ou mais) podem ter maior sensibilidade ao sulfato de morfina. Em geral, deve-se ter precaução ao selecionar uma dose para um paciente idoso, geralmente começando com a menor dose possível, e considerando a diminuição das funções hepática⁷⁴, renal²⁵ ou cardíaca e presença de doenças concomitantes ou de outras terapias medicamentosas.

Uso Pediátrico: A segurança e a eficácia em crianças com menos de 18 anos de idade ainda não foram definitivamente estabelecidas.

Gênero: Embora haja evidência na literatura de maior consumo de sulfato de morfina pós-operatória nos homens em comparação com as mulheres, diferenças clinicamente significativas nos resultados analgésicos⁷ e parâmetros farmacocinéticos não foram consistentemente demonstradas.
Alguns estudos mostraram um aumento da sensibilidade aos efeitos adversos de sulfato de morfina, incluindo depressão respiratória, em mulheres em comparação com homens.

Pacientes com Risco Especial: A morfina deve ser administrada com precaução e a dose inicial deve ser reduzida em pacientes idosos ou debilitados e naqueles com graves danos na função hepática⁷⁴ ou renal²⁵, hipotireoidismo⁷⁵, doença de Addison, hipertrofia⁷⁶ prostática ou estreitamento uretral⁷⁷. Administrar sulfato de morfina com cautela em pacientes com incapacidade de deglutição⁷⁸, depressão do SNC⁸, psicose⁷⁹ tóxica, alcoolismo agudo⁸⁰ e delirium tremens³⁴.
O sulfato de morfina pode agravar convulsões em pacientes com distúrbios convulsivos, e pode induzir ou agravar as crises em alguns aspectos clínicos. Monitorar os pacientes com histórico de distúrbios convulsivos para o controle das crises durante tratamento com sulfato de morfina.
Mantenha os comprimidos de sulfato de morfina fora do alcance das crianças. Em caso de ingestão acidental, procurar ajuda médica emergencial imediatamente.

Pressão Intracraniana Elevada ou Trauma Craniano: O sulfato de morfina deve ser usado com extrema cautela em pacientes com enxaqueca⁸¹ ou pressão intracraniana elevada. Nestes pacientes, os possíveis efeitos depressores respiratórios de sulfato de morfina e seu potencial para elevar a pressão do líquido cefalorraquidiano⁸² (resultante da vasodilatação seguida de retenção de CO2) podem ser acentuadamente exagerados. Também podem ocorrer variações pupilares (miose¹¹). Alterações da pupila causadas pela morfina podem mascarar a existência, extensão e curso de uma patologia⁸³ intracraniana. Os médicos devem ter em mente a possibilidade das reações adversas causadas pelos opioides quando se verificar o estado mental alterado ou movimentos anormais em pacientes recebendo este tipo de tratamento.

Insuficiência Renal⁸⁴ ou Hepática⁷⁴: A farmacocinética de sulfato de morfina é significativamente alterada nos pacientes com cirrose⁸⁵ e/ou falência renal²⁵. Há uma diminuição no clearance com um aumento correspondente da meia-vida. Estes pacientes devem iniciar o tratamento com doses mais baixas de morfina, acompanhados de lenta titulação e monitoramento dos efeitos adversos.

Cirurgia ou Doença do Trato Biliar³⁵/Pancreático: Deve ser usado com cautela em pacientes com doença do trato biliar³⁵, incluindo pancreatite⁸⁶ aguda, já que a morfina pode causar espasmo⁸⁷ do esfincter de Oddi⁸⁸ e diminuir as secreções biliares e pancreáticas.

Desordens do Sistema Urinário⁸⁹: São fundamentais o reconhecimento precoce da dificuldade de micção⁹⁰ e a intervenção imediata nos casos de retenção urinária⁹¹.

Depressão Respiratória: A depressão respiratória é a reação adversa de principal risco do uso de sulfato de morfina. Deve ser usado com extrema precaução em idosos ou pacientes debilitados e em pessoas que sofrem de doenças acompanhadas de hipoxia⁹², hipercapnia⁹³, ou obstrução das vias aéreas superiores, doença pulmonar obstrutiva crônica, crise aguda de asma²⁸ ou cor pulmonale e em doentes que tem uma reserva respiratória substancialmente diminuída (por exemplo, cifoescoliose grave), ou depressão respiratória pré-existente. Nestes pacientes, até doses terapêuticas moderadas podem diminuir significativamente a ventilação⁹⁴ pulmonar.

A depressão respiratória, se não imediatamente reconhecida e tratada, pode levar à parada respiratória e morte. O tratamento pode incluir observação atenta, medidas de suporte e uso de antagonistas opiáceos, dependendo do estado clínico do paciente.

Nos pacientes de risco, deve-se considerar o uso de analgésicos⁷ não-opióides como alternativa, e utilizar sulfato de morfina somente sob supervisão médica e na menor dose eficaz. Para reduzir o risco de depressão respiratória, é essencial que seja administrado a dose adequada e haja titulação do sulfato de morfina.

Efeito Hipotensivo: A administração de morfina pode resultar em hipotensão⁶⁰ grave incluindo hipotensão⁶⁰ ortostática e síncope⁹⁵ em pacientes ambulatoriais e em pacientes que tenham alteração da pressão arterial⁵⁸, pela depleção⁹⁶ do volume sanguíneo ou administração conjunta de fármacos como fenotiazinas ou certos anestésicos. Evitar o uso de sulfato de morfina em pacientes com choque⁹⁷ circulatório.

Insuficiência²⁶ Adrenal: Casos de insuficiência²⁶ adrenal foram relatados com o uso de opioides, mais frequentemente com mais de um 1 mês de uso. A presença de insuficiência²⁶ adrenal pode incluir sintomas⁴² não específicos e sinais⁴¹, incluindo náuseas⁵⁴, vómitos, anorexia⁵⁵, fadiga⁹⁸, fraqueza, tonturas⁹⁹ e pressão arterial⁵⁸ baixa. Se a insuficiência²⁶ adrenal é suspeita, confirmar o diagnóstico¹⁰⁰ com os testes de diagnóstico¹⁰⁰ o mais rapidamente possível. Se a insuficiência²⁶ adrenal é diagnosticada, tratar com corticosteroides. Descontinuar o opioide para permitir que a função adrenal se recupere e continuar o tratamento com corticosteroides até que a função adrenal esteja recuperada. Não há nenhum opioide específico que é mais provável de ser associado com insuficiência²⁶ adrenal.

Efeitos gastrointestinais: DIMORF® comprimidos é contraindicado em pacientes com íleo paralítico¹⁰¹ ou com outra obstrução gastrointestinal. Monitorar pacientes com doença do trato biliar³⁵, incluindo pancreatite⁸⁶ aguda, por agravamento dos sintomas⁴². A administração de morfina ou outros opioides podem mascarar o diagnóstico¹⁰⁰ ou curso clínico em pacientes com condições agudas abdominais.

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

O sulfato de morfina pode prejudicar as habilidades mentais e/ou físicas necessárias para realizar atividades potencialmente perigosas, como dirigir veículos ou operar máquinas.

Feocromocitoma¹⁰²

A morfina e outros opioides podem induzir a liberação de histamina¹⁰³ endógena e, desse modo, estimular a liberação de catecolamina tornando-os inadequados para pacientes⁴³ com feocromocitoma¹⁰².

Este medicamento pode causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Depressores do SNC⁸: a morfina deve ser administrada com cautela e em doses reduzidas em pacientes que recebem concomitantemente medicamentos inibidores do SNC⁸ (sedativos, hipnóticos, anestésicos em geral, antieméticos¹⁰⁴, fenotiazínicos, outros tranquilizantes e álcool) devido ao risco de depressão respiratória, hipotensão⁶⁰, sedação⁴⁰ profunda ou coma⁶¹.

Relaxantes Musculares: a morfina pode potencializar a ação do bloqueio neuromuscular dos relaxantes e aumentar o grau de depressão respiratória.

Analgésicos⁷ Opioides Agonistas / Antagonistas: analgésicos⁷ agonistas/antagonistas (ex: nalbufina) devem ser administrados com cautela em pacientes que estão em tratamento com analgésicos⁷ opioides agonistas como a morfina.

Nesta situação a associação de analgésicos⁷ agonistas/antagonistas pode reduzir o efeito analgésico² da morfina e desencadear sintomas⁴² de abstinência nestes pacientes.

Inibidores da Monoamino-oxidase (IMAO¹⁰⁵): a morfina não deve ser administrada em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO³⁷. Nestes casos recomenda-se suspender o tratamento por pelo menos 14 dias devido à possibilidade de potencialização de efeitos do opioide como ansiedade, confusão mental, depressão respiratória e coma⁶¹.

Cimetidina: em relato isolado, a administração concomitante de sulfato de morfina e cimetidina causou apneia¹⁰⁶, confusão, e espasmo⁸⁷ muscular. Os pacientes devem ser monitorados em relação ao aumento da depressão respiratória e depressão do SNC⁸.

Diuréticos¹⁰⁷: a morfina pode reduzir a eficácia dos diuréticos¹⁰⁷ pela indução da liberação de hormônios antidiuréticos. Morfina pode levar à retenção urinária⁹¹ por espasmo⁸⁷ do esfíncter¹⁰⁸ da bexiga¹⁰⁹ em homens com prostatismo¹¹⁰.

Antibióticos: há algumas evidências de que a capacidade indutora enzimática da rifampicina pode reduzir as concentrações séricas de morfina e diminuir seu efeito analgésico²; indução das enzimas responsáveis pela conversão de morfina para o metabólito¹¹¹ ativo glicuronato não pareceu ocorrer.

Benzodiazepínicos: efeito sedativo aditivo pode ser esperado entre os analgésicos⁷ opioides e benzodiazepínicos. Este efeito aditivo tem sido relatado quando há associação de morfina e midazolam.

Cisaprida: tem sido relatado aumento da concentração de morfina no plasma¹¹² quando há administração concomitante de cisaprida por via oral.

Metoclopramida: a metoclopramida potencializa a depressão do SNC⁸ causada pela morfina. O efeito da metoclopramida sobre a motilidade gástrica é reduzido pela morfina.

Antidepressivos tricíclicos: quando administrados a pacientes com câncer⁴, em uso de solução oral de morfina, a clomipramida e a amitriptilina aumentaram significativamente a disponibilidade de morfina no plasma¹¹². Nota-se, entretanto, que a potencialização dos efeitos analgésicos⁷ da morfina por esses fármacos pode ser atribuída apenas pelo aumento da biodisponibilidade da morfina. A dose de tricíclicos a ser utilizada concomitantemente com morfina, em tratamento da dor de câncer⁴, é melhor estipulada pela avaliação clínica do que por dados farmacocinéticos.

Fármacos serotoninérgicos: o uso concomitante de opioides com outros fármacos que afetam o sistema neurotransmissor serotoninérgico, como os inibidores da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina¹¹³ (IRSNs), antidepressivos tricíclicos (ADTs), triptanos, antagonistas dos receptores 5- HT3, fármacos que afetam o sistema neurotransmissor de serotonina (por exemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol), e inibidores da monoamina oxidase, resultou na síndrome serotoninérgica¹¹⁴.

Anticolinérgicos: anticolinérgicos ou outros medicamentos com atividade anticolinérgica, quando usados concomitantemente com analgésicos⁷ opiáceos podem resultar num risco aumentado de retenção urinária⁹¹ e / ou constipação¹¹⁵ grave, o que pode levar a íleo paralítico¹⁰¹.

Inibidores da Glicoproteína P: inibidores da glicoproteína P (por exemplo, quinidina) podem aumentar a absorção / exposição de sulfato de morfina em cerca de duas vezes. Portanto, tenha cuidado quando o sulfato de morfina for co-administrado com inibidores da glicoproteína P.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar o medicamento em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação, sendo que após este prazo o medicamento pode não apresentar mais efeito terapêutico.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Dimorf® Comprimidos é plano, sulcado, medindo7 mm de diâmetro.

• Comprimidos 10 mg - Cor branca.
• Comprimidos 30 mg - Cor azul claro

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose deve ser individualizada pelo médico de acordo com a gravidade da dor, levando-se em consideração a idade,o peso do paciente e seu tratamento farmacológico anterior.

Posologia Adultos

Início do tratamento em pacientes que não fazem o uso de opioides: 05 a 30 mg cada 4 horas ou segundo orientação médica.

A dose máxima diária recomendada depende do estado clínico do paciente e da sua tolerância ao fármaco⁵. Para a maioria dos pacientes, esta dose se situa em torno de 180 mg/dia. O ajuste crescente desta dose depende de uma avaliação médica criteriosa. Doses não recomendadas podem levar a ocorrência de eventos adversos.

Para a dor de pacientes terminais deve-se montar um esquema posológico a cada 4 horas até encontrar o nível desejado de analgesia. Caso o paciente esteja recebendo outros analgésicos⁷ narcóticos, equilibrar as doses de modo a alcançar a analgesia necessária.

A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta individual do paciente até que seja obtido um nível aceitável de analgesia, levando em consideração a melhoria da intensidade da dor e a tolerabilidade da morfina pelo paciente, sem a ocorrência de efeitos adversos intoleráveis.

Manutenção do Tratamento: é importante que haja uma contínua reavaliação do paciente que recebe sulfato de morfina, com especial atenção para a manutenção do controle da dor e a incidência⁶³ relativa dos efeitos adversos associados com o tratamento. Se o nível de dor aumentar, devem ser feitos esforços para identificar a fonte da dor aumentada, junto ao ajuste da dose, como descrito acima, para diminuir o nível de dor. Durante o tratamento crônico³³, especialmente para dor não relacionada ao câncer⁴ (ou dor associada com outras doenças terminais), reavaliar periodicamente a necessidade do uso contínuo de analgésicos⁷ opioides.

Redução da Dose de Morfina e Descontinuação do Tratamento: durante o segundo e terceiro dias do alívio efetivo da dor, o paciente pode dormir por muitas horas. Isto pode ser mal interpretado, como efeito excessivo da dose do analgésico², ao invés de primeiro sinal¹¹⁶ do alívio da dor no paciente fatigado. A dose, portanto, deve ser mantida por no mínimo 3 dias antes da redução, se a atividade respiratória e outros sinais vitais¹¹⁷ forem adequados. Após êxito no alívio da dor intensa, devem ser feitas tentativas periódicas de redução da dose do narcótico. Doses menores ou completa descontinuação do analgésico² narcótico pode vir a ser praticável devido às mudanças fisiológicas¹¹⁸ ou melhora do estado mental do paciente.

Quando o paciente não necessitar mais de terapia com sulfato de morfina, gradualmente reduzir a dose para prevenir os sinais⁴¹ e sintomas⁴² de abstinência no paciente fisicamente dependente.

Abuso e Dependência do Fármaco⁵: assim como com outros opioides, alguns pacientes podem desenvolver dependência física e psíquica em relação à morfina. Eles podem aumentar a dose sem consultar o médico e subsequentemente podem desenvolver a dependência física do fármaco⁵. Em tais casos, a descontinuidade abrupta pode precipitar sintomas⁴² típicos de abstinência, incluindo convulsões.

Portanto, o fármaco⁵ deve ser retirado gradualmente em qualquer paciente que faça o uso de doses excessivas por longos períodos.

No tratamento de pacientes com doenças terminais, o benefício do alívio da dor pode ter mais valor do que a possibilidade de dependência do fármaco⁵.

Pacientes idosos: deve haver cautela na escolha da dose inicial em pacientes idosos, assim como em pacientes debilitados e com intolerância, usualmente iniciando pela dose mínima. O tratamento não deve exceder o tempo necessário para melhora dos sintomas⁴².

REAÇÕES ADVERSAS

As reações podem ser classificadas em:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Os maiores riscos com a morfina, assim como com os outros analgésicos⁷ opioides são, depressão respiratória e, em menor grau, depressão circulatória, parada respiratória, choque⁹⁷ e parada cardíaca.

As reações adversas mais frequentemente observadas incluem tontura¹¹⁹, vertigem¹²⁰, sedação⁴⁰, náusea¹²¹, vômito¹²² e transpiração¹²³.

Sistema Nervoso Central²⁷: euforia, desconforto, fraqueza, dor de cabeça¹²⁴, insônia, agitação, desorientação e distúrbios visuais. Não foram relatadas concentrações de morfina no plasma¹¹² que justificassem a mioclonia¹²⁵, razão pela qual seu papel na gênese deste sinal¹¹⁶ é questionado. Possivelmente seu surgimento é devido ao uso concomitante de outros fármacos, como antidepressivos, antipsicóticos e AINHs. São bem controladas com benzodiazepínicos (midazolam).

Gastrintestinal: boca¹²⁶ seca, anorexia⁵⁵, constipação¹¹⁵ e espasmo⁸⁷ no trato biliar³⁵. Cardiovascular: rubor na face¹²⁷, bradicardia¹²⁸, palpitação¹²⁹, desmaio e síncope⁹⁵. Geniturinário: retenção urinária⁹¹, efeito antidiurético e redução da libido¹³⁰ e/ou impotência¹³¹.

Alérgico: prurido¹³², urticária¹³³, outras erupções cutâneas¹³⁴, edema¹³⁵ e raramente urticária¹³³ hemorrágica¹³⁶.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Sinais⁴¹ e Sintomas⁴²