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Ácido zoledrônico

EUROFARMA

Atualizado em 03/06/2015

Ácido zoledrônico


Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999


4 mg


Intravenoso

Solução injetável

USO ADULTO

- FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÃO

Embalagem com 1frasco-ampola contendo 5 mL de solução injetável.


Composição do ácido Zoledrônico

Cada frasco-ampola de solução de ácido zoledrônico contém:

ácido zoledrônico (na forma monoidratada)................................................................................ 4 mg*

excipientes q.s.p. ........................................................................................................frasco-ampola**

* Cada 1,066 mg de ácido zoledrônico monoidratado equivale a 1,000 mg de ácido zoledrônico

anidro.

** Excipientes: manitol, citrato de sódio e água para injeção1.

USO RESTRITO A HOSPITAIS

Informações ao Paciente do ácido Zoledrônico

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecido até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada em sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização, ou propriedades mecânicas do osso.


POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Ácido zoledrônico é fornecido como solução concentrada, em um frasco-ampola, que deve ser diluído antes do uso e administrado por infusão intravenosa.

Ácido zoledrônico é usado para tratar metástases2 ósseas e para reduzir a quantidade de cálcio no sangue3 de pacientes com hipercalcemia induzida por tumor4 (HIT). Este medicamento também é usado para prevenir complicações relacionadas ao esqueleto5 (como por exemplo, fraturas patológicas) em pacientes, com tumor4 maligno avançado, com metástases2 ósseas. Ácido zoledrônico também é indicado para prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer6 de próstata7 ou câncer6 de mama8.

O ácido zoledrônico age, ligando-se ao osso e diminuindo a taxa de reabsorção óssea. Além disso,

é usado para reduzir a quantidade de cálcio no sangue3, nos casos em que esta quantidade é muito

alta devido à presença de um tumor4. Os tumores podem acelerar a reabsorção óssea normal de modo que a liberação de cálcio do osso fique aumentada. Esta condição é conhecida como hipercalcemia induzida por tumor4 (HIT).

Pergunte a seu médico, se você tiver qualquer dúvida sobre por qual razão este medicamento foi prescrito para você.


QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?


CONTRAINDICAÇÕES

Você não deve utilizar ácido zoledrônico se estiver grávida e/ou amamentando.

Você também não deve utilizar ácido zoledrônico se for alérgico (hipersensível) ao ácido zoledrônico, ou a outro bisfosfonato (o grupo de substâncias do ácido zoledrônico), ou a quaisquer outros ingredientes da formulação.

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida ao ácido zoledrônico e/ou demais componentes da formulação.


ADVERTÊNCIAS

Uso em idosos: ácido zoledrônico pode ser usado em pacientes idosos. Não há evidências de necessidade de quaisquer precauções adicionais.

Uso em crianças: o uso de ácido zoledrônico em crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Gravidez9: avise seu médico se você está, ou pensa que possa estar grávida. Você não deve utilizar ácido zoledrônico durante a gravidez9.

Lactação10: converse com seu médico se você estiver amamentando. Não é conhecido se o ácido zoledrônico é excretado no leite materno. Você não deve amamentar durante o tratamento com ácido zoledrônico.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou utilizar máquinas: os efeitos de ácido zoledrônico

para atividades que necessitam de sua atenção não foram estudados. Portanto, recomenda-se cautela para dirigir veículos e, ou operar máquinas.


PRECAUÇÕES

Antes de usar o ácido zoledrônico, avise seu médico:

 - se você tem problemas de fígado11;

 - se você teve, ou tem problemas nos rins12;

 - se você teve, ou tem problemas no coração13;

 - se você tem asma14 e também se for alérgico à aspirina;

 - se você teve, ou tem dor, tumefação15, ou entorpecimento de mandíbula16, ou uma sensação de mandíbula16 pesada, ou perda de um dente17.

Se você estiver sob tratamento odontológico, ou será submetido a uma cirurgia dental, avise seu dentista que você está sendo tratado com ácido zoledrônico.

É aconselhável que você seja avaliado por um dentista, antes do tratamento com ácido zoledrônico; procedimentos odontológicos invasivos devem ser evitados durante o tratamento. Você deve estar ciente da importância de uma boa higiene oral e dos cuidados odontológicos de rotina.

Seu médico irá avaliar sua resposta ao tratamento em intervalos regulares. Antes de iniciar o tratamento com ácido zoledrônico, seu médico deve realizar exames de sangue3. Antes das infusões, certifique-se de que você ingeriu líquido suficiente, de acordo com instruções médicas, para ajudar a prevenir desidratação18.

Se você estiver sendo tratado com ácido zoledrônico, não deve ser tratado concomitantemente com outro medicamento que contenha o mesmo princípio ativo.


INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Avise seu médico caso você esteja tomando, ou tenha tomado recentemente qualquer outro medicamento, incluindo aqueles medicamentos que não tenham sido prescritos por um médico.

Particularmente, é importante que seu médico tenha conhecimento se você também estiver tomando aminoglicosídeos (um tipo de medicamento usado para tratar infecções19 graves), pois a combinação de aminoglicosídeos com bisfosfonatos pode fazer com que o nível de cálcio no sangue3 se torne muito baixo. Avise seu médico se você estiver tomando talidomida, ou medicamentos conhecidos por serem prejudiciais para seus rins12.

Este medicamento é contraindicado para crianças.

Informe ao médico, ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Informe ao seu médico, ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua  saúde20.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez9.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?


ASPECTO FÍSICO E CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Solução incolor, límpida e isenta de partículas estranhas.


DOSAGEM

A dose normal de ácido zoledrônico é de 4 mg. Se você tem problema nos rins12, seu médico deve diminuir a dose, dependendo da severidade de seu problema nos rins12.

Ácido zoledrônico é geralmente administrado via infusão intravenosa, com duração de pelo menos 15(quinze) minutos e deve ser administrado como uma solução intravenosa única, em um cateter separado de todas as outras drogas. Adicionalmente, se você não sofre de hipercalcemia, doses orais de suplemento de cálcio e vitamina21 D devem ser administradas diariamente.

Se você estiver sendo tratado para prevenção de complicações relacionadas ao esqueleto5, você deverá receber uma infusão de ácido zoledrônico a cada 3(três) a 4(quatro) semanas.

Se você estiver sendo tratado para hipercalcemia induzida por tumor4 (HIT), receberá, normalmente,

apenas uma infusão de ácido zoledrônico.

Se você estiver sendo tratado para prevenção da perda de densidade óssea decorrente de tratamento antineoplásico à base de hormônios por câncer6 de próstata7, você deverá receber uma infusão de ácido zoledrônico a cada 3(três) meses.

Seu médico irá decidir com que frequência você deve receber as infusões.


COMO USAR

O ácido zoledrônico apenas pode ser utilizado por médicos, com experiência na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Ácido zoledrônico deve ser preparado por um profissional da saúde20 (enfermeiro ou farmacêutico) e deve ser administrado em ambiente hospitalar, ou clínicas com infra-estrutura adequada.

Ácido zoledrônico 4 mg/5 mL solução concentrada para infusão destina-se exclusivamente à administração intravenosa por pelo menos 15(quinze) minutos. Antes da administração, 5 mL do concentrado proveniente de um frasco-ampola deve ser posteriormente diluído com 100 mL de uma

solução para infusão livre de cálcio, ou outro cátion bivalente (solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose22 5%). Se refrigerado, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes da administração.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como qualquer outro medicamento, ácido zoledrônico pode causar alguns eventos adversos. Os mais comuns são normalmente leves e provavelmente desaparecerão após um curto período de tempo. Os seguintes eventos adversos foram relatados:

Se qualquer um dos eventos adversos se tornar grave, avise seu médico.

Muito comum (afetando mais de 1(um) em cada 10(dez) pacientes)

 • Nível baixo de fosfato no sangue3


Comum (afetando menos de 1(um) em cada 10(dez) pacientes)

 • Dor de cabeça23 e sintomas24 de gripe25 como febre26, fadiga27, fraqueza, sonolência, calafrios28 e dores ósseas, musculares e nas juntas.

 • Reações gastrintestinais, tais como náuseas29, vômitos30 e perda de apetite.

 • Nível baixo de células31 vermelhas (anemia32).

 • Nível baixo de cálcio no sangue3.

 • Dores ósseas, musculares, nas juntas e generalizadas.

 • Exames sanguíneos, indicando alterações na função renal33 (níveis mais altos de creatinina34).

 • Conjuntivite35, como relatado com outros bisfosfonatos (o grupo de substâncias no qual o ácido zoledrônico pertence).


Incomum (afetando menos de 1(um) em cada 100(cem) pacientes)

 • Dor na boca36, nos dentes e na mandíbula16, feridas, ou inchaço37 no interior da boca36, dormência38, ou “sensação de mandíbula16 pesada”, ou dente17 mole. Estes podem ser sinais39 de dano ósseo a mandíbula16 (osteonecrose). Se você sentir qualquer um destes sintomas24, avise seu oncologista, ou dentista imediatamente.

 • Alterações na função renal33, incluindo insuficiência renal40 grave. Tais alterações também são conhecidas por ocorrer com outros medicamentos deste tipo.

Adicionalmente, casos de doença renal33 foram reportados.

 • Reações de hipersensibilidade.

 • Pressão arterial41 baixa.

 • Dor no peito42.

 • Reações cutâneas43 (vermelhidão e inchaço37) no local da injeção1, erupção44 cutânea45 (rash46), coceira.

 • Pressão arterial41 alta.

 • Dificuldade de respirar.

 • Tontura47.

 • Distúrbios do sono.

 • Formigamento, ou dormência38 nas mãos48, ou nos pés.

 • Diarréia49.

 • Contagem baixa de células31 brancas e de plaquetas50.

 • Nível baixo de magnésio e de potássio no sangue3. Seu médico irá monitorá-lo e tomar as medidas necessárias.


Raras (afetando menos de 1(um) em cada 1000(mil) pacientes)

 • Inchaço37 principalmente na face51 e garganta52.

 • Nível alto de potássio e sódio no sangue3.

 • Batimento cardíaco lento.

 • Confusão.


Casos muito raros (afetando menos de 1(um) em cada 10000(dez mil) pacientes)

 • Desmaio devido à pressão arterial41 baixa.

 • Dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, juntas e músculos53.

 • Sonolência.

 • Batimento cardíaco irregular.

 • Dificuldade de respirar com chiado, ou tosse.

 • Olhos54 vermelhos e doloridos.

 • Reação alérgica55 grave.

 • Erupção44 cutânea45 (rash46) com coceira.

Também foi observado ritmo cardíaco irregular (fibrilação atrial) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg para osteoporose56, na pós-menopausa57. Atualmente, não está claro se o ácido zoledrônico causa este ritmo cardíaco irregular, mas você deve informar seu médico se sentir tais sintomas24 após ter recebido ácido zoledrônico.

Outros bisfosfonatos podem causar dificuldades de respiração em pacientes, com asma14 que são alérgicos à aspirina. Entretanto, nenhum destes casos foi relatado com o uso de ácido zoledrônico.


O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE

UMA SÓ VEZ?

Você pode desenvolver anomalias eletrolíticas séricas e mudanças na função renal33, incluindo  insuficiência renal40 grave. Se você recebeu doses mais altas do que a recomendada, você deve ser cuidadosamente monitorado por um médico. Pode ser necessária uma infusão de suplemento de cálcio.


ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

A solução de infusão de ácido zoledrônico recém-preparada deve ser usada de preferência imediatamente. Se a solução não for usada imediatamente, a armazenagem antes do uso é de responsabilidade do profissional de saúde20 que a manipulou, e deve ser armazenada à temperatura de 2ºC a 8ºC.

O tempo total entre a diluição, armazenagem no refrigerador e o final da administração não deve exceder 24(vinte e quatro) horas. O ácido zoledrônico deve ser preparado e administrado em ambiente hospitalar, ou em clínicas com infraestrutura.

A data de validade está impressa no cartucho. Não use medicamentos com o prazo de validade vencido.


TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

- INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE20

Características Farmacológicas do ácido Zoledrônico

 • Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato.

O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada em sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização, ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para sua eficácia global, no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

 - in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea58, tornando-a menos propícia ao crescimento das células31 tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva.

 - in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células31 tumorais, efeito citostático59 sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.


 • Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5(cinco) e 15(quinze) minutos, em 64(sessenta e quatro) pacientes com metástases2 ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.

Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco60 aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4(quatro) horas e < 1% do valor máximo após 24(vinte e quatro) horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco60 no dia 28.

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação61 sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146(cento e quarenta e seis) horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco60 no plasma62 após administração de doses múltiplas do fármaco60 a cada 28(vinte e oito) dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal33. Durante as primeiras 24(vinte e quatro) horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina63, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo64. Do tecido ósseo64, é liberado novamente para a circulação61 sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal33. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose, e não é afetado pelo sexo, idade, raça ou peso corporal. O aumento do tempo de infusão de 5(cinco) para 15(quinze) minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico, no final da infusão; no entanto, não demonstrou alteração na área sob a curva da concentração plasmática versus tempo. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes, com hipercalcemia, ou em pacientes com insuficiência hepática65. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro; não demonstrou biotransformação e, em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática66 na farmacocinética do ácido zoledrônico.

O clearance (depuração) renal33 do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance(depuração)

da creatinina34 de forma significativamente positiva, em que o clearance (depuração) renal33 representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina34, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64(sessenta e quatro) pacientes com câncer6 estudados. A análise populacional mostrou que, para um paciente com clearance (depuração) da creatinina34 de 20 mL/min (insuficiência renal40 grave), ou 50 mL/min (insuficiência67 moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 37% ou 72%, respectivamente, daquele de um paciente com clearance(depuração) da creatinina34 de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal40 grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina34 < 30 mL/min].

O ácido zoledrônico não demonstra afinidade para os componentes celulares do sangue3, e a ligação às proteínas68 plasmáticas é baixa (aproximadamente 56%) e independente da concentração de ácido zoledrônico.


Dados de Segurança Pré-Clínicos do ácido Zoledrônico


Toxicidade69 aguda

A dose única não-letal intravenosa mais elevada foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos.

Toxicidade69 subcrônica e crônica

O ácido zoledrônico foi bem tolerado, quando administrado por via subcutânea70, em ratos e, por via intravenosa, em cães, em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4(quatro) semanas. A administração por até 52(cinquenta e duas) semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea70, em ratos e 0,005 mg/kg/dia por via intravenosa, em cães foi igualmente bem tolerada.

Toxicidade69 na reprodução71

O ácido zoledrônico demonstrou-se teratogênico72 no rato, em doses subcutâneas ≥ 0,2 mg/kg. Apesar de não ser observado teratogenicidade ou fetotoxicidade em coelhos, verificou-se toxicidade69 materna.

Potencial mutagênico e carcinogênico

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados, e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogênico.

Tolerância local

A tolerância local testada em coelhos mostrou que a administração intravenosa foi bem tolerada.


- RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto5, em pacientes, com tumores ósseos avançados:

Ácido zoledrônico foi comparado ao placebo73 na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto5 (SREs), em pacientes com câncer6 de próstata7, 214(duzentos e quatorze) homens recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 208(duzentos e oito) homens recebendo placebo73. Após o tratamento inicial de 15(quinze) meses, 186(cento e oitenta e seis) pacientes continuaram por até 9(nove) meses adicionais, totalizando 24(vinte e quatro) meses de terapia duplocega.

Ácido zoledrônico 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo73 na proporção de pacientes, apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto5 (SRE) (38% para ácido zoledrônico 4 mg versus 49% para placebo73, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro SER [488(quatrocentos e oitenta e oito) dias para ácido zoledrônico 4 mg versus 321 dias para placebo73, p = 0,009], e reduzindo a incidência74 anual de eventos por paciente – taxa de morbidade75 esquelética (0,77 para ácido zoledrônico 4 mg versus 1,47 para placebo73, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto5 no grupo, recebendo ácido zoledrônico comparado ao grupo, recebendo placebo73 (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo ácido zoledrônico relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo73, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam ácido zoledrônico apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes, com lesões76 blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.


Tabela 1. Resultados de eficácia (paciente com câncer6 da próstata7 tratados com terapêutica77 hormonal)


* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto5, o número total bem como o tempo até cada evento, durante o estudo clínico.

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável


Num segundo estudo, ácido zoledrônico reduziu o número de SREs e prolongou, em mais de dois meses, a mediana de tempo até um SRE na população de pacientes, com outros tumores, sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida78 era de apenas seis meses [134(cento e trinta e quatro) pacientes com câncer6 de pulmão79 de não-pequenas células31 (NSCLC), 123(cento e vinte três) com outros tumores sólidos tratados com ácido zoledrônico versus 130(cento e trinta) pacientes com NSCLC, 120(cento e vinte) com outros tumores sólidos tratados com placebo73]. Após um tratamento inicial de 9(nove) meses, 101 (cento e um)pacientes foram admitidos na extensão de 12(doze) meses do estudo, e 26 (vinte e seis)completaram o total de 21(vinte e um) meses. Ácido zoledrônico 4 mg reduziu a proporção de pacientes com SREs (39% para ácido zoledrônico 4 mg versus 48% para placebo73, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro SRE (236(duzentos e trinta e seis) dias para ácido zoledrônico 4 mg versus 155(cento e cinquenta e cinco) dias para placebo73, p = 0,009), e reduziu a incidência74 anual de eventos por paciente – taxa de morbidade75 esquelética (1,74 para ácido zoledrônico 4 mg versus 2,71 para placebo73, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto5 no grupo, recebendo ácido zoledrônico comparado ao grupo, recebendo placebo73 (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer6 de pulmão79 de não-pequenas células31 pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.


Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com NSCLC e outros tumores sólidos)


* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto5, o número total bem como o tempo até

cada evento, durante o estudo clínico.

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável


Num terceiro estudo de fase III, randomizado80, duplo-cego, comparando ácido zoledrônico 4 mg a

pamidronato 90 mg, 1122(um mil, cento e vinte dois) pacientes [564(quinhentos e sessenta e quatro) recebendo ácido zoledrônico 4 mg e 558(quinhentos e cinquenta e oito) recebendo pamidronato 90 mg] com mieloma81 múltiplo, ou câncer6 de mama8, e com pelo menos uma lesão82 óssea, foram tratados com ácido zoledrônico 4 mg, ou pamidronato 90 mg a cada 3(três) a 4(quatro) semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido à não adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12(doze) meses. A terapia total teve duração de 24(vinte e quatro) meses. Os resultados demonstraram que ácido zoledrônico 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto5. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.


Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer6 da mama8 e mieloma81 múltiplo)



* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto5, o número total bem como o tempo até

cada evento, durante o estudo clínico.

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável


Nos estudos clínicos realizados em pacientes, com metástases2 ósseas, ou lesões76 osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, pamidronato 90 mg e placebo73) foi semelhante no tipo e gravidade.

Ácido zoledrônico também foi estudado em um ensaio clínico placebo73-controlado, randomizado80, duplocego, em 228(duzentos e vinte e oito) pacientes, com metástases2 ósseas decorrentes de câncer6 de mama8, visando avaliar o efeito de ácido zoledrônico na razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto5 (ERE), calculado mediante do número total de eventos relacionados ao esqueleto5 (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura83 preexistente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam, tanto ácido zoledrônico 4 mg ou placebo73 a cada 4(quatro) semanas, por um ano, e foram distribuídos entre grupo tratado com ácido zoledrônico e grupo placebo73.

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto5 em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ácido zoledrônico reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto5 em 39% comparado com o grupo placebo73 (p = 0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto5 (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com ácido zoledrônico versus 49,6% no grupo placebo73 (p = 0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto5 no braço, em uso de ácido zoledrônico ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo73 (p = 0,007). Ácido zoledrônico reduziu o risco de eventos relacionados ao esqueleto5 em 41%, em análises de evento múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019), quando comparado ao grupo placebo73.

No grupo tratado com ácido zoledrônico, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e, a cada subseqüente avaliação, durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo73 não alterou, ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). Ácido zoledrônico inibiu a piora do escore analgésico84 mais que o grupo placebo73. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo73 demonstraram melhora, ou nenhuma alteração no índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final.



Figura 1: Alteração média nos escores de dor, a partir dos níveis basais, segundo BPI (“Brief

Pain Inventory”) do grupo tratado em função do tempo de estudo.



Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor4):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor4 demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio. Para avaliar os efeitos de ácido zoledrônico versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes, com hipercalcemia induzida por tumor4 (HIT), numa análise pré-planejada.

Os resultados mostraram que ácido zoledrônico 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg, para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ácido zoledrônico e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ácido zoledrônico. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: veja tabela 4.


Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:


O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4(quatro) dias. No 10º dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento, com ácido zoledrônico versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas85 (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina86 ≥ 2,9 mmol/L87) foi de 30(trinta) a 40(quarenta) dias para pacientes88 tratados com ácido zoledrônico versus 17(dezessete) dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses de ácido zoledrônico foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ácido zoledrônico. Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor4, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante no tipo e gravidade.


- INDICAÇÕES

 - Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto5, como fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia89 e cirurgia ortopédica, ou hipercalcemia induzida por tumor4, em pacientes com câncer6 metastático, para o osso.

 - Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor4 (HIT).

 - Ácido zoledrônico também é indicado para prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer6 de próstata7 ou câncer6 de mama8.


Contraindicações do ácido Zoledrônico

Ácido zoledrônico concentrado está contraindicado em pacientes grávidas, lactantes90, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico, ou outros bisfosfonatos, ou a qualquer um dos componentes da formulação.

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida ao ácido zoledrônico e/ou demais componentes da formulação.

Modo de Usar e Cuidados de Conservação Depois de Aberto do ácido Zoledrônico

Para preparar uma solução para infusão, contendo 4 mg de ácido zoledrônico, dilua a solução concentrada de ácido zoledrônico (5,0 mL) com 100 mL de solução para infusão livre de cálcio, ou livre de outro cátion bivalente. Se uma dose menor de ácido zoledrônico for necessária, primeiro retire o volume apropriado (veja tabela a seguir) e dilua em 100 mL de solução para infusão.

Para evitar incompatibilidades potenciais, a solução para infusão usada para diluição deve ser, ou solução de cloreto de sódio 0,9%, ou solução de glicose22 5%.

Não misture a solução concentrada de ácido zoledrônico com soluções, contendo cálcio, ou outro cátion bivalente, como solução de Ringer lactato91.


Instruções Para Preparo de Doses Reduzidas de do ácido Zoledrônico

ÁCIDO ZOLEDRÔNICO

Retire um volume apropriado da solução concentrada necessária, como segue:


4,4 mL..........................................................................para 3,5 mg de dosagem

4,1 mL..........................................................................para 3,3 mg de dosagem

3,8 mL..........................................................................para 3,0 mg de dosagem


Após preparo, a solução para infusão de ácido zoledrônico deve ser, de preferência, usada imediatamente. Se a solução não for usada imediatamente, a armazenagem antes do uso é de responsabilidade do profissional de saúde20 e deve estar sob refrigeração entre 2 a 8°C. Permita que a solução refrigerada alcance a temperatura ambiente antes da administração. O tempo total entre a diluição, armazenagem sob refrigeração e o final da administração não deve exceder 24(vinte e quatro) horas. A solução contendo ácido zoledrônico é dada como uma infusão intravenosa única de não menos do que 15(quinze) minutos. Deve-se avaliar a condição de hidratação dos pacientes antes e após a administração de ácido zoledrônico, para assegurar que estes estejam adequadamente hidratados.

Estudos com frascos de vidro, vários tipos de bolsas de infusão e cateteres de infusão feitos de polivinilcloridrato, polietileno e polipropileno (preenchidos com solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose22 5%) não mostraram incompatibilidade com ácido zoledrônico. Considerando-se que não há dados disponíveis sobre a compatibilidade de ácido zoledrônico com outras substâncias administradas por via intravenosa, ácido zoledrônico não deve ser misturado com outros medicamentos/ substâncias e deve ser sempre administrado por um cateter separado de infusão.

A quantidade retirada de solução concentrada deve ser diluída em 100 mL de solução estéril de cloreto de sódio 0,9%, ou solução de glicose22 5%. A dose deve ser administrada como uma infusão intravenosa única, durante pelo menos 15(quinze) minutos.

O produto deve ser mantido à temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). A solução de ácido zoledrônico é estável por 24(vinte e quatro) horas a 2 a 8°C após diluição em 100 mL de solução fisiológica92 salina, ou solução glicosada a 5%.

Após diluição asséptica, o produto diluído deve ser de preferência utilizado imediatamente.

Se a solução não for utilizada imediatamente, a duração e conservação anterior à utilização é da responsabilidade do profissional de saúde20.


Posologia do ácido Zoledrônico

Ácido zoledrônico apenas pode ser utilizado por um médico com experiência, na administração de bisfosfonatos intravenosos.

Ácido zoledrônico não deve ser misturado com soluções de infusão, contendo cálcio, ou outro cátion bivalente, como solução de Ringer lactato91, e deve ser administrado como uma solução intravenosa única, em um cateter separado de infusão de todas as outras drogas.



PREVENÇÃO DE EVENTOS RELACIONADOS AO ESQUELETO5 EM PACIENTES COM METÁSTASES2 ÓSSEAS:


Adultos e idosos

A dose recomendada na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto5 em pacientes, com tumor4 avançado, com comprometimento ósseo é de 4 mg de ácido zoledrônico. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%, ou solução de glicose22 5%, administrado por infusão intravenosa, durante pelo menos 15(quinze) minutos, a cada 3(três) a 4(quatro) semanas.

Um suplemento oral de cálcio 500 mg e vitamina21 D 400 UI são recomendados diariamente aos pacientes, desde o início do tratamento.


TRATAMENTO DA HIT

Adultos e idosos

A dose recomendada na hipercalcemia (cálcio sérico corrigido pela albumina86 > 12,0 mg/dL93 ou 3,0

mmol/L87) é de 4 mg de ácido zoledrônico. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9%, ou solução de glicose22 5%, administrado por infusão intravenosa, dose única durante pelo menos 15(quinze) minutos. A hidratação adequada do paciente deve ser verificada antes e depois da infusão do ácido zoledrônico.

Insuficiência renal40

Tratamento da HIT

O tratamento com ácido zoledrônico em pacientes, com hipercalcemia induzida por tumor4 (HIT), que apresentam insuficiência renal40 grave devem ser considerados somente após avaliação dos riscos e benefícios do tratamento. Nos estudos clínicos, pacientes com creatinina34 sérica > 400 micromol/L ou > 4,5 mg/dL93 foram excluídos. Não é necessário o ajuste de dose em pacientes com HIT e creatinina34 sérica < 400 micromol/L ou < 4,5 mg/dL93 (veja “Advertências”).


PREVENÇÃO DE EVENTOS RELACIONADOS AO ESQUELETO5 EM PACIENTES, COM METÁSTASES2 ÓSSEAS:

Ao iniciar o tratamento com ácido zoledrônico em pacientes, com mieloma81 múltiplo, ou lesões76 ósseas metastáticas de tumores sólidos, os níveis de creatinina34 sérica e o clearance (depuração) de creatinina34 (CrCl) devem ser determinados. O CrCl é calculado a partir dos níveis de creatinina34 sérica, usando a fórmula de Crockcroft-Gault. Ácido zoledrônico não é recomendado para pacientes88 com insuficiência renal40 grave, antes do início da terapia, definida para esta população, como CrCl < 30 mL/min. Em estudos clínicos com ácido zoledrônico, pacientes com creatinina34 sérica > 265 micromol/L, ou > 3,0 mg/dL93 foram excluídos.

Para pacientes88, apresentando metástases2 ósseas com insuficiência renal40 leve a moderada antes do início da terapia, definida para esta população como CrCl 30 a 60 mL/min, as doses de ácido zoledrônico recomendadas são as seguintes (veja “Advertências”):


Clearance de creatinina34 basal (mL/min)                               Dose recomendada de ácido zoledrônico

                               > 60...................................................................................4,0 mg

                               50 - 60................................................................................3,5 mg*

                               40 – 49...............................................................................3,3 mg*

                               30 – 39...............................................................................3,0 mg*


* As doses foram calculadas, assumindo AUC de 0,66 (mg.h/L) (CrCl = 75 mL/min). Espera-se que as doses reduzidas para pacientes88 com insuficiência renal40 alcancem a mesma AUC que ocorre em pacientes com clearance (depuração) de creatinina34 de 75 mL/min.

Após início da terapia, a creatinina34 sérica deve ser monitorada antes da administração de cada dose de ácido zoledrônico, e o tratamento deve ser interrompido se a função renal33 estiver deteriorada. Nos estudos clínicos, comprometimento da função renal33 foi definido como segue:

 - para pacientes88 com nível basal normal de creatinina34 (< 1,4 mg/dL93), aumento de ≥ 0,5 mg/dL93;

 - para pacientes88 com nível basal de creatinina34 anormal (> 1,4 mg/dL93), um aumento de ≥ 1,0 mg/dL93.

Nos estudos clínicos, o tratamento com ácido zoledrônico foi retomado somente quando o nível de creatinina34 voltou a 10% do valor basal (veja “Advertências”).

Ácido zoledrônico deve ser retomado na mesma dose anterior à interrupção do tratamento.



PREVENÇÃO DA PERDA ÓSSEA DECORRENTE DO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO A BASE DE HORMÔNIOS EM PACIENTES COM CÂNCER6 DE PRÓSTATA7:

A dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose22 5%, administrado por infusão intravenosa durante pelo menos 15 minutos, a cada 3 meses.


PREVENÇÃO DA PERDA ÓSSEA DECORRENTE DO TRATAMENTO ANTINEOPLÁSICO A BASE DE HORMÔNIOS EM PACIENTES COM CÂNCER6 DE MAMA8:

A dose recomendada é de 4 mg de ácido zoledrônico. O concentrado deve ser posteriormente diluído com 100 mL de solução de cloreto de sódio 0,9% ou solução de glicose22 5%, administrado por infusão intravenosa durante pelo menos 15 minutos, a cada 6 meses.


- ADVERTÊNCIAS

Geral

O paciente deve ser avaliado anteriormente à administração de ácido zoledrônico, para assegurar a correta hidratação deste. Hidratação excessiva deve ser evitada em pacientes com risco de sofrer

insuficiência cardíaca94.

Os parâmetros metabólicos padrões relacionados com a hipercalcemia, tais como os níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, devem ser cuidadosamente monitorados após o início da terapêutica77, com ácido zoledrônico.

Caso ocorra hipocalcemia95, hipofosfatemia, ou hipomagnesemia, terapia suplementar de curto prazo poderá ser necessária.

Pacientes com hipercalcemia não tratados, geralmente apresentam graus de insuficiência renal40; portanto, deve-se monitorar cuidadosamente a função renal33.

Se você estiver sendo tratado com ácido zoledrônico, não deve ser tratado concomitantemente com outro medicamento que contenha o mesmo princípio ativo.



Insuficiência renal40

Pacientes com HIT (hipercalcemia induzida por tumor4), com evidente comprometimento da função renal33, devem ser avaliados apropriadamente, levando-se em consideração todos os potenciais benefícios da continuidade do tratamento com ácido zoledrônico, em relação aos riscos potenciais ao paciente.

A decisão de tratar pacientes com metástases2 ósseas, para prevenção de eventos relacionados ao

esqueleto5 deve considerar que o início do efeito do tratamento é 2(dois) a 3(três) meses.

Os bisfosfonatos têm sido associados com relatos de disfunção renal33. Fatores que podem aumentar o potencial de disfunção renal33 incluem desidratação18, disfunção preexistente, várias aplicações de ácido zoledrônico, ou outros bisfosfonatos, bem como o uso de drogas nefrotóxicas ou o uso com intervalos de administração mais curtos do que os recomendáveis. Embora o risco com a administração de ácido zoledrônico 4 mg durante não menos do que 15(quinze) minutos seja reduzido, a disfunção renal33 ainda pode ocorrer. Deterioração renal33, progressão da insuficiência renal40 e diálise96 foram relatados em pacientes, após a dose inicial ou uma dose única de ácido zoledrônico. Apesar de ser pouco frequente, o aumento da creatinina34 sérica também ocorreu em alguns pacientes, com a administração crônica de ácido zoledrônico, nas doses recomendadas, para prevenção de eventos relacionados ao esqueleto5.

Os pacientes devem ter seus níveis de creatinina34 sérica avaliados antes de cada dose de ácido zoledrônico. Ao iniciar o tratamento em pacientes com metástases2 ósseas, com insuficiência renal40 leve ou moderada, doses menores de ácido zoledrônico são recomendadas. Em pacientes que mostram evidência de deterioração na função renal33, durante o tratamento, ácido zoledrônico deve ser retomado somente quando o nível de creatinina34 voltar a 10% do valor basal (veja “Posologia” e “Modo de usar”).

Considerando-se o impacto potencial dos bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico, sobre a função renal33, a falta de maiores dados clínicos de segurança em pacientes com comprometimento renal33 grave (definido em estudos clínicos como creatinina34 sérica ≥ 400 micromol/L ou ≥ 4,5 mg/dL93 para pacientes88 com HIT e ≥ 265 micromol/L ou ≥ 3,0 mg/dL93 para pacientes88 com câncer6 e metástases2 ósseas, respectivamente) e a quantidade limitada de dados farmacocinéticos em pacientes com comprometimento renal33 grave (clearance de creatinina34 < 30 mL/min), o uso de ácido zoledrônico não é recomendado em pacientes com comprometimento renal33 severo.



Insuficiência hepática65

Como se encontram disponível apenas dados clínicos limitados em pacientes, com insuficiência hepática65 grave, não podem ser dadas recomendações especiais para esta população de pacientes.



Osteonecrose da mandíbula16

A osteonecrose de mandíbula16 foi relatada predominantemente em pacientes, com câncer6 tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico. Muitos destes pacientes também estavam recebendo quimioterapia97 e corticosteróides. Muitos tiveram infecção98 local, incluindo osteomielite99.

A experiência pós-comercialização e a literatura sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula16 baseada no tipo de tumor4 (câncer6 de mama8 avançado, mieloma81 múltiplo), e na situação clínica odontológica (extração de dente17, doença periodontal100, trauma local, incluindo dentadura com problemas de fixação, ou de ajustes).

Pacientes com câncer6 devem manter uma boa higiene oral e devem ter uma avaliação oral com prevenção odontológica, antes do tratamento com bisfosfonatos.

Quando em tratamento, se possível, estes pacientes devem evitar procedimentos odontológicos invasivos. Para pacientes88 que desenvolveram osteonecrose de mandíbula16, durante terapia com bisfosfonatos, a cirurgia dental pode exacerbar a condição. Para pacientes88 que necessitem de procedimentos odontológicos, não existem dados disponíveis que sugerem que a descontinuação do tratamento com bisfosfonatos reduz o risco de osteonecrose de mandíbula16. O médico deve avaliar, em cada paciente, o risco-benefício individual.



Dores músculo-esqueléticas

Em experiência pós-comercialização, foram relatadas dores graves e ocasionalmente incapacitantes nos ossos, músculo e/ou nas articulações101 em pacientes, em tratamento com bisfosfonatos. Entretanto, estes relatos não têm sido frequentes. Esta categoria de fármacos inclui o ácido zoledrônico. O tempo para início dos sintomas24 varia de um dia a vários meses após se inciar o tratamento. Muitos pacientes tiveram alívio dos sintomas24 após interromperem o tratamento. Um subgrupo teve recorrência102 de sintomas24, quando retomou o uso do mesmo fármaco60, ou outro bisfosfonato.



GRAVIDEZ9

Ácido zoledrônico enquadra-se na categoria D de risco na gravidez9.

Nos estudos de reprodução71 animal, o ácido zoledrônico foi administrado por via subcutânea70 a ratos e coelhos. Verificou-se ser teratogênico72 em doses ≥ 0,2 mg/kg de peso corpóreo, nos ratos. Nos coelhos, não foi encontrada teratogenicidade, ou fetotoxicidade mas se encontrou toxicidade69 materna.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica, ou do

cirurgião-dentista. O médico deve ser informado em caso de gravidez9.


LACTAÇÃO10

Não é conhecido se o ácido zoledrônico é excretado no leite humano. Ácido zoledrônico não deve ser utilizado em lactantes90 (veja “Contraindicações”).


EFEITOS SOBRE A HABILIDADE DE DIRIGIR VEÍCULOS E, OU OPERAR MÁQUINAS:

Não foram realizados estudos sobre a habilidade de dirigir veículos e, ou operar máquinas.


- USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Uso em Idosos

Estudos clínicos de ácido zoledrônico em hipercalemia103 induzida por tumor4 incluíram 34(trinta e quatro) pacientes que tinham 65(sessenta e cinco) anos de idade ou mais. Nenhuma diferença significativa na taxa de resposta, ou reações adversas foram evidenciadas em pacientes idosos, que receberam ácido zoledrônico, quando comparados aos pacientes mais jovens. Estudos clínicos controlados de ácido zoledrônico no tratamento de mieloma81 múltiplo e metástases2 ósseas de tumores sólidos em pacientes, com idade acima de 65(sessenta e cinco) anos, revelaram eficácia e segurança similares em pacientes mais idosos e mais jovens. Devido à diminuição da função renal33 ocorrer comumente em idosos, cuidado especial deve ser tomado na monitorização da função renal33.



Uso em Crianças

A segurança e eficácia de ácido zoledrônico em crianças não foram estabelecidas. Devido à retenção a longo prazo nos ossos, ácido zoledrônico pode ser usado em crianças se o potencial de benefício se sobrepuser ao potencial de risco.


- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Nos estudos clínicos, o ácido zoledrônico foi administrado concomitantemente com agentes anticancerígenos, diuréticos104, antibióticos e analgésicos105, sem ocorrência de interações clinicamente aparentes. O ácido zoledrônico não apresenta ligação importante às proteínas68 plasmáticas e não inibe as enzimas do P450 humano in vitro (veja “Farmacocinética”), mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.

Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos, como ácido zoledrônico, são administrados com aminoglicosídeos, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo, resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido.

Recomenda-se precaução, quando ácido zoledrônico é usado com outros fármacos potencialmente

nefrotóxicos. Também, deve-se ter atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesemia durante o tratamento.

Em pacientes com mieloma81 múltiplo, o risco de disfunção renal33 pode ser aumentado quando bisfosfonatos, como ácido zoledrônico, são utilizados em combinação com a talidomida. Estudos realizados com frascos de vidro, certos tipos de bolsas de infusão e sistemas de infusão feitos de cloreto de polivinil, polietileno e polipropileno (preenchidos com solução de cloreto de sódio 0,9%, ou solução de glicose22 5%) não mostraram incompatibilidades com ácido zoledrônico.

Para evitar potencial incompatibilidade, ácido zoledrônico concentrado deve ser diluído com solução de cloreto de sódio 0,9%, ou solução de glicose22 5%.

Ácido zoledrônico concentrado não deve ser misturado com solução, contendo cálcio, tais como solução de Ringer.


Reações Adversas a Medicamentos do ácido Zoledrônico

Os valores das frequências das reações adversas ao ácido zoledrônico 4 mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com tratamento crônico106. As reações adversas ao ácido zoledrônico são geralmente leves e transitórias e são semelhantes às relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com ácido zoledrônico, ou com pamidronato 90 mg. A administração intravenosa tem sido mais habitualmente associada com uma síndrome107 semelhante à gripe25, em cerca de 9% dos pacientes, incluindo dor óssea, febre26, fadiga27 e arrepios. Ocasionalmente, foram reportados casos de artralgia108 e mialgia109 em aproximadamente 3% dos pacientes.

Frequentemente, a redução da excreção de cálcio renal33 é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico, em aproximadamente 20% dos pacientes, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. O cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos assintomáticos em aproximadamente 3% dos pacientes.

Reações gastrintestinais, tais como náuseas29 (5,8%) e vômitos30 (2,6%) foram relatadas após infusão

intravenosa de ácido zoledrônico. Ocasionalmente foram descritas reações locais, tais como rubor,

ou inchaço37 e/ou dor no local da injeção1, em menos de 1% dos pacientes.

Foi relatada anorexia110 em 1,5% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Foram observados poucos casos de rash46 (erupção44 cutânea45), ou prurido111 (abaixo de 1%). Tal como com outros bisfosfonatos, foram descritos casos de conjuntivite35 em aproximadamente 1%.

Houve alguns relatos de comprometimento da função renal33 (2,3%); entretanto, outros fatores de risco nesta população de pacientes podem ter contribuído também. Com base na análise agrupada dos estudos placebo73-controlados, anemia32 grave (Hb < 8,0 g/dL) foi relatada em 5,2% dos pacientes, recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 4,2% dos pacientes recebendo placebo73.

As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 5, resultam dos estudos clínicos predominantemente após tratamento crônico106, com ácido zoledrônico:


Tabela 5

As reações adversas são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção:



Apesar de não observada com ácido zoledrônico, a administração de bisfosfonatos foi associada com broncoconstrição, em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Em um estudo clínico controlado duplo-cego, randomizado80, com duração de três anos que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrônico 5 mg uma vez ao ano vs placebo73 no tratamento de  osteoporose56, na pós-menopausa57 (OPM), a incidência74 geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3862) e 1,9% (75 de 3852) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo73, respectivamente. A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3862) e 0,6% (22 de 3852) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo73, respectivamente. O desequilíbrio observado neste estudo clínico não foi observado em outros estudos clínicos, com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com ácido zoledrônico (ácido zoledrônico) 4 mg a cada 3(três)-4(quatro) semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás da incidência74 aumentada de fibrilação atrial neste único estudo clínico é desconhecido.


EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

As seguintes reações adversas foram reportadas durante o uso, após o registro do ácido zoledrônico.

Considerando-se que estes relatos são provenientes de uma população de tamanho incerto e sujeitos a diversos fatores influenciadores, não é possível estimar com segurança sua frequência, ou estabelecer uma relação causal de exposição à droga. Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula16) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer6 tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico (pouco comum).

Muitos destes pacientes tiveram sinais39 de infecção98 local, incluindo osteomielite99, e a maioria dos relatos referem-se a pacientes com câncer6 seguido de extrações de dentes, ou outras cirurgias dentárias.

Osteonecrose de mandíbula16 tem fatores de risco múltiplos bem documentados, incluindo um diagnóstico112 de câncer6, terapias concomitantes (por ex. quimioterapia97, radioterapia89, corticosteróides) e comorbidades113 (por ex. anemia32, coagulopatias, infecção98, doença oral preexistente). Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada (veja “Advertências”). Os dados sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula16 baseada no tipo de tumor4 (câncer6 de mama8 avançado, mieloma81 múltiplo).

Em casos muito raros, os seguintes eventos foram reportados: hipotensão114, levando à íncope, ou colapso115 circulatório, principalmente em pacientes com fatores de risco, fibrilação atrial, sonolência,

broncoconstrição, reação anafilática116/choque117 e urticária118.


- SUPERDOSE

A experiência clínica com superdose aguda de ácido zoledrônico é limitada. Os pacientes que receberem doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados, sendo que as seguintes anormalidades foram observadas, insuficiência renal40 (incluindo falência renal33) e anormalidades dos eletrólitos119 séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). Na eventualidade de hipocalcemia95, devemse administrar infusões de gluconato de cálcio conforme indicado clinicamente.


Armazenagem do ácido Zoledrônico

O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). A solução de ácido

zoledrônico é estável por 24(vinte e quatro) horas a 2°C a 8°C após diluição em 100 mL de solução

fisiológica92, ou solução glicosada a 5%.



A data de validade está impressa no cartucho. Não use medicamentos com o prazo de validade

vencido.


TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.


USO RESTRITO A HOSPITAIS

M.S.: 1.0043.1026


Farm. Resp.: Dra. Sônia Albano Badaró – CRF-SP 19.258


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Av. Ver. José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP

CNPJ 61.190.096/0001-92

Indústria Brasileira

Ácido zoledrônico - Laboratório

EUROFARMA
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Complementos

1 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
2 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.

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3 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
4 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.

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5 Esqueleto:
6 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).

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7 Próstata: Glândula que (nos machos) circunda o colo da BEXIGA e da URETRA. Secreta uma substância que liquefaz o sêmem coagulado. Está situada na cavidade pélvica (atrás da parte inferior da SÍNFISE PÚBICA, acima da camada profunda do ligamento triangular) e está assentada sobre o RETO.

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8 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
9 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
10 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.

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11 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.

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12 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.

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13 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
14 Asma: Doença das vias aéreas inferiores (brônquios), caracterizada por uma diminuição aguda do calibre bronquial em resposta a um estímulo ambiental. Isto produz obstrução e dificuldade respiratória que pode ser revertida de forma espontânea ou com tratamento médico.
15 Tumefação: Ato ou efeito de tumefazer-se. Em patologia, significa aumento de volume em algum tecido do corpo; tumor, intumescência, inchação.

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16 Mandíbula: O maior (e o mais forte) osso da FACE; constitui o maxilar inferior, que sustenta os dentes inferiores. Sinônimos: Forame Mandibular; Forame Mentoniano; Sulco Miloióideo; Maxilar Inferior

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17 Dente: Uma das estruturas cônicas duras situadas nos alvéolos da maxila e mandíbula, utilizadas na mastigação e que auxiliam a articulação. O dente é uma estrutura dérmica composta de dentina e revestida por cemento na raiz anatômica e por esmalte na coroa anatômica. Consiste numa raiz mergulhada no alvéolo, um colo recoberto pela gengiva e uma coroa, a parte exposta. No centro encontra-se a cavidade bulbar preenchida com retículo de tecido conjuntivo contendo uma substância gelatinosa (polpa do dente) e vasos sangüíneos e nervos que penetram através de uma abertura ou aberturas no ápice da raiz. Os 20 dentes decíduos ou dentes primários surgem entre o sexto e o nono e o vigésimo quarto mês de vida; sofrem esfoliação e são substituídos pelos 32 dentes permanentes, que aparecem entre o quinto e sétimo e entre o décimo sétimo e vigésimo terceiro anos. Existem quatro tipos de dentes
18 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
19 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
20 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
21 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.
22 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.

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23 Cabeça:
24 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
25 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.
26 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
27 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
28 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
29 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
30 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.

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31 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
32 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
33 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
34 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
35 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.

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36 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
37 Inchaço: Inchação, edema.
38 Dormência: 1. Estado ou característica de quem ou do que dorme. 2. No sentido figurado, inércia com relação a se fazer alguma coisa, a se tomar uma atitude, etc., resultando numa abulia ou falta de ação; entorpecimento, estagnação, marasmo. 3. Situação de total repouso; quietação. 4. No sentido figurado, insensibilidade espiritual de um ser diante do mundo. Sensação desagradável caracterizada por perda da sensibilidade e sensação de formigamento, e que geralmente ocorre nas extremidades dos membros. 5. Em biologia, é um período longo de inatividade, com metabolismo reduzido ou suspenso, geralmente associado a condições ambientais desfavoráveis; estivação.
39 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
40 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
41 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.

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42 Peito: Parte superior do tronco entre o PESCOÇO e o ABDOME; contém os principais órgãos dos sistemas circulatório e respiratório. (Tradução livre do original
43 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
44 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
45 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
46 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
47 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.

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48 Mãos: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
49 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.

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50 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.

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51 Face: Parte anterior da cabeça que inclui a pele, os músculos e as estruturas da fronte, olhos, nariz, boca, bochechas e mandíbula.

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52 Garganta: Tubo fibromuscular em forma de funil, que leva os alimentos ao ESÔFAGO e o ar à LARINGE e PULMÕES. Situa-se posteriormente à CAVIDADE NASAL, à CAVIDADE ORAL e à LARINGE, extendendo-se da BASE DO CRÂNIO à borda inferior da CARTILAGEM CRICÓIDE (anteriormente) e à borda inferior da vértebra C6 (posteriormente). É dividida em NASOFARINGE, OROFARINGE e HIPOFARINGE (laringofaringe).

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53 Músculos: Tecidos contráteis que produzem movimentos nos animais.

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54 Olhos:
55 Reação alérgica: Sensibilidade a uma substância específica, chamada de alérgeno, com a qual se entra em contato por meio da pele, pulmões, deglutição ou injeções.
56 Osteoporose: Doença óssea caracterizada pela diminuição da formação de matriz óssea que predispõe a pessoa a sofrer fraturas com traumatismos mínimos ou mesmo na ausência deles. É influenciada por hormônios, sendo comum nas mulheres pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal, que administra estrógenos a mulheres que não mais o produzem, tem como um dos seus objetivos minimizar esta doença.
57 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.

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58 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
59 Citostático: Diz-se de substância que inibe o crescimento ou a reprodução das células.
60 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
61 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.

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62 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
63 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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64 Tecido Ósseo: TECIDO CONJUNTIVO especializado, principal constituinte do ESQUELETO. O componente celular básico (principle) do osso é constituído por OSTEOBLASTOS, OSTEÓCITOS e OSTEOCLASTOS, enquanto COLÁGENOS FIBRILARES e cristais de hidroxiapatita formam a MATRIZ ÓSSEA.
65 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
66 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
67 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
68 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
69 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
70 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
71 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
72 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
73 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
74 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
75 Morbidade: Morbidade ou morbilidade é a taxa de portadores de determinada doença em relação à população total estudada, em determinado local e em determinado momento.
76 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
77 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
78 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.

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79 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
80 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
81 Mieloma: Variedade de câncer que afeta os linfócitos tipo B, encarregados de produzir imunoglobulinas. Caracteriza-se pelo surgimento de dores ósseas, freqüentemente a nível vertebral, anemia, insuficiência renal e um estado de imunodeficiência crônica.
82 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
83 Fratura: Solução de continuidade de um osso. Em geral é produzida por um traumatismo, mesmo que possa ser produzida na ausência do mesmo (fratura patológica). Produz como sintomas dor, mobilidade anormal e ruídos (crepitação) na região afetada.
84 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
85 Recidivas: 1. Em medicina, é o reaparecimento de uma doença ou de um sintoma, após período de cura mais ou menos longo; recorrência. 2. Em direito penal, significa recaída na mesma falta, no mesmo crime; reincidência.
86 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
87 Mmol/L: Milimols por litro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
88 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
89 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
90 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
91 Lactato: Sal ou éster do ácido láctico ou ânion dele derivado.
92 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
93 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
94 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
95 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.
96 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
97 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
98 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
99 Osteomielite: Infecção crônica do osso. Pode afetar qualquer osso da anatomia e produzir-se por uma porta de entrada local (fratura exposta, infecção de partes moles) ou por bactérias que circulam através do sangue (brucelose, tuberculose, etc.).
100 Periodontal: Relativo ao ou próprio do tecido em torno dos dentes, o periodonto. O periodonto é o tecido conjuntivo que fixa o dente no alvéolo.

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101 Articulações:
102 Recorrência: 1. Retorno, repetição. 2. Em medicina, é o reaparecimento dos sintomas característicos de uma doença, após a sua completa remissão. 3. Em informática, é a repetição continuada da mesma operação ou grupo de operações. 4. Em psicologia, é a volta à memória.
103 Hipercalemia: É a concentração de potássio sérico maior que 5.5 mmol/L (mEq/L). Uma concentração acima de 6.5 mmol/L (mEq/L) é considerada crítica.
104 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
105 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
106 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
107 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
108 Artralgia: Dor em uma articulação.
109 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
110 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
111 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
112 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
113 Comorbidades: Coexistência de transtornos ou doenças.
114 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
115 Colapso: 1. Em patologia, é um estado semelhante ao choque, caracterizado por prostração extrema, grande perda de líquido, acompanhado geralmente de insuficiência cardíaca. 2. Em medicina, é o achatamento conjunto das paredes de uma estrutura. 3. No sentido figurado, é uma diminuição súbita de eficiência, de poder. Derrocada, desmoronamento, ruína. 4. Em botânica, é a perda da turgescência de tecido vegetal.
116 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
117 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.
118 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
119 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.

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