CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DEPAKENE COMPRIMIDO
Farmacodinâmica
O valproato de sódio é convertido a ácido valpróico que se dissocia no íon1 valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA2) no cérebro3.
Farmacocinética
Absorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos DEPAKOTE (divalproato de sódio) e DEPAKENE cápsulas (ácido valpróico) liberam quantidades equivalentes de íon1 valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon1 valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico4 no tratamento da epilepsia5.
No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico4 não é afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da convulsão6 e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca7. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valpróico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia5 (ver “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração plasmática do valproato.
Distribuição: Ligação às proteínas8: a ligação do valproato a proteínas8 plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas9 crônicas, em pacientes com insuficiência renal10 e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas8 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida (ver “6. Interações Medicamentosas” para mais informações sobre interações farmacocinéticas de valproato com outras substâncias).
Distribuição no SNC11: as concentrações de valproato no fluido cérebro3 espinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas8 no plasma12 (aproximadamente 10% da concentração total).
Metabolismo13: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado14. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina15 como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina15. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas8 plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética16 do medicamento não ligado é linear.
Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos17 ocorre principalmente na urina15, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina15. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2 , respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73 m2 , respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicamse principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas18. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.
Complementos
