INDICAÇÕES GRANULOKINE

Granulokine está indicado para redução da duração da neutropenia¹ e da incidência² de neutropenia¹ febril em pacientes com neoplasias³ não mieloides tratados com quimioterapia⁴ citotóxica estabelecida e para redução da duração da neutropenia¹ e suas sequelas⁵ clínicas em pacientes submetidos à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea⁶.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Pacientes recebendo quimioterapia⁴ mielossupressiva

Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer⁷ de pulmão⁸ de pequenas células⁹, foi administrado Granulokine subcutâneo¹⁰, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo¹¹. O estudo mostrou que o uso de Granulokine apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia¹ febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida¹² ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre¹³ com neutropenia¹ em 77% dos pacientes no grupo placebo¹¹ e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia¹ grau IV (número de leucócitos¹⁴ < 0,5 x 10⁹/L) foi de 6 dias no grupo placebo¹¹ e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado¹⁵, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência² de infecções¹⁶ confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo¹¹.

O uso do Granulokine em pacientes submetidos à quimioterapia⁴ citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea⁶ leva a reduções significativas na incidência², na severidade e na duração da neutropenia¹ e da neutropenia¹ febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia⁴ citotóxica.

Referência bibliográfica

Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colonystimulating factor of fever and neutropenia¹ induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer⁷. N Engl J Med 1991;325:164–70.

- 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Granulokine, que contém r-metHuG-CSF (filgrastim), é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos¹⁷ funcionais da medula óssea⁶, promovendo aumento evidente do número de neutrófilos¹⁷ no sangue¹⁸ periférico em 24 horas, com elevações mínimas dos monócitos¹⁹. Em alguns pacientes com neutropenia¹ crônica severa, Granulokine pode induzir leve aumento do número de eosinófilos²⁰ e basófilos circulantes. Alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia²¹ ou basofilia anterior ao tratamento com Granulokine. O aumento de número dos neutrófilos¹⁷ é dose dependente nas doses recomendadas. Os neutrófilos¹⁷ produzidos em resposta ao Granulokine apresentam função normal ou aumentada, como demonstrado em testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica²² com Granulokine, a quantidade de neutrófilos¹⁷ circulantes diminui cerca de 50% em 1 a 2 dias, e para níveis normais em 1 a 7 dias.

Assim como outros fatores de crescimento hematopoéticos, G-CSF mostrou in vitro estimulação de propriedades das células⁹ endoteliais humanas.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração subcutânea²³ (SC), filgrastim é rapidamente absorvido, e o pico da concentração sérica é atingido de 2 a 8 horas após a aplicação. A meia-vida de eliminação após administração IV ou SC é de, normalmente, 2 e 4 horas. Depuração e meia-vida são dependentes da dose e da contagem de neutrófilos¹⁷.

Quando a depuração da mediação de neutrófilos¹⁷ está saturada por concentrações elevadas de filgrastim ou diminuída pela neutropenia¹, a via da depuração linear predomina, e a farmacocinética parece linear. A biodisponibilidade absoluta após administração de filgrastim via subcutânea²³ é estimada em 62% para uma dose de 375 μg e 72% para uma dose de 750 μg. Após descontinuação da dose, concentrações de filgrastim diminuem até chegarem a concentrações endógenas dentro de 24 horas.

Diminuição na concentração sérica de filgrastim é evidenciada depois de aplicações múltiplas em pacientes saudáveis e em pacientes com câncer⁷, antes de quimioterapia⁴. Este aumento da depuração de filgrastim é dose dependente e a magnitude do aumento parece estar intimamente relacionada ao grau de neutrofilia nos receptores, o que é consistente ao aumento da depuração de neutrófilos¹⁷ pelo aumento de sua quantidade. Em pacientes recebendo filgrastim após quimioterapia⁴, a concentração sérica é mantida em um platô até o princípio da recuperação do número de neutrófilos¹⁷.

Distribuição

Existe uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de Granulokine administrado por via intravenosa ou subcutânea²³. Após administração subcutânea²³ nas doses recomendadas, concentrações séricas acima de 10 ng/mL foram mantidas por 8 a 16 horas. O volume de distribuição no sangue¹⁸ é de, aproximadamente, 150 mL/kg.

Eliminação

A infusão contínua de Granulokine durante um período de até 28 dias em pacientes recuperando-se de transplante autólogo de medula óssea⁶ não resultou em evidência de acúmulo do fármaco²⁴, e as meias-vidas de eliminação foram comparáveis.

Foi demonstrado que a eliminação de filgrastim segue uma farmacocinética de primeira ordem após administração subcutânea²³ e intravenosa. A meia-vida de eliminação sérica média de filgrastim é de, aproximadamente, 3,5 horas, com velocidade de depuração de, aproximadamente, 0,6 mL/min/kg.

Segurança pré-clinica

Carcinogenicidade

O potencial de carcinogenicidade de Granulokine não foi estudado.

Filgrastim não induziu mutações genéticas em bactérias, tanto na presença como na ausência de um sistema enzimático metabolizador do medicamento.

Demonstrou-se que certas células⁹ malignas expressam receptores para o fator estimulador de colônias de granulócitos²⁵ (G-CSF). A possibilidade de que Granulokine possa atuar como fator de crescimento de algum tipo de tumor²⁶ não pode ser excluída.

Comprometimento da fertilidade

Não foi observado efeito de filgrastim sobre a fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) nem sobre a prenhez, em doses até 500 mcg/kg.

Teratogenicidade

Não há evidências, a partir de estudos realizados em ratos e coelhos, de que filgrastim seja teratogênico²⁷.

Aumento na incidência² da perda embrionária foi observado em coelhos, mas não foi observada nenhuma malformação²⁸.

- 4. CONTRAINDICAÇÕES

Granulokine não deve ser administrado a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao filgrastim ou aos demais componentes.

Granulokine não deve ser usado para aumentar a dose de quimioterapia⁴ citotóxica além dos regimes de dosagem estabelecidos.

Granulokine não deve ser administrado a pacientes portadores de neutropenia¹ congênita²⁹ severa (Síndrome³⁰ de Kostmann) com citogenética anormal.

- 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Geral

Em pacientes tratados com filgrastim, foi reportada hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas³¹, que ocorrem no início ou durante o tratamento. Em pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa, filgrastim deve ser descontinuado permanentemente. Filgrastim não deve ser administrado a pacientes com histórico de hipersensibilidade a essa substância ou ao pegfilgrastim.

Casos de ruptura esplênica³² foram reportados com pouca frequência depois da administração de filgrastim - fator estimulante de colônia de granulócitos²⁵ (G-CSFs), sendo que alguns desses casos foram fatais. O tamanho do baço³³ deve ser cuidadosamente monitorado (por exemplo, através de exame clínico e ultrassonográfico). Diagnóstico³⁴ de ruptura esplênica³² ou esplenomegalia³⁵ deve ser considerado em doadores ou pacientes que relatarem dor abdominal no quadrante superior esquerdo ou na ponta supradeltoideana.

Há publicações relatando que números elevados de leucócitos¹⁴ são fatores prognósticos desfavoráveis em pacientes com anemia falciforme³⁶. Portanto, os médicos devem ter cautela ao administrar Granulokine a pacientes com anemia falciforme³⁶: devem ser monitorados os parâmetros clínicos e laboratoriais apropriados, e é necessário estar atento à possível associação de Granulokine com esplenomegalia³⁵ e crises de oclusão vascular³⁷.

Crise de falcização, em alguns casos fatal, foi associada ao uso de Granulokine em pacientes falcêmicos.

Granulokine deve ser prescrito com precaução a esses pacientes.

Trombocitopenia³⁸ foi frequentemente relatada em pacientes recebendo filgrastim. A contagem de plaquetas³⁹ deve ser cuidadosamente monitorada.

O monitoramento da densidade óssea pode ser indicado aos pacientes portadores de doenças osteoporóticas subjacentes submetidos à terapêutica²² com Granulokine por mais de 6 meses.

Não foram estudados os efeitos do Granulokine em pacientes com redução substancial dos progenitores mieloides. Granulokine atua primariamente nos precursores neutrofílicos para exercer seu efeito no aumento do número dos neutrófilos¹⁷. Portanto, em pacientes com redução de precursores (nos casos tratados com radioterapia⁴⁰ extensa ou quimioterapia⁴ ou aqueles com infiltração na medula óssea⁶ por tumor²⁶) a resposta neutrofílica pode estar diminuída.

O efeito de Granulokine na doença do enxerto⁴¹ versus hospedeiro (GvHD) não foi definido.

Granulokine contém sorbitol⁴² como excipiente na concentração de 50 mg/mL. É improvável que, como consequência do tratamento com Granulokine em monoterapia, seja administrado sorbitol⁴² suficiente para resultar em toxicidade⁴³ clinicamente relevante em pacientes afetados. No entanto, em casos de intolerância hereditária à frutose⁴⁴ (HFI) aconselha-se cautela.

O início de sinais⁴⁵ pulmonares (como tosse, febre¹³ e dispneia⁴⁶), em associação a sinais⁴⁵ radiológicos de infiltrados pulmonares e deterioração da função pulmonar, pode corresponder a sinais⁴⁵ preliminares da síndrome³⁰ da angústia respiratória aguda (SARA). Em tais circunstâncias, o uso de Granulokine deve ser descontinuado e tratamento apropriado deve ser instituído.

Glomerulonefrite⁴⁷ tem sido relatada em pacientes que receberam tratamento com filgrastim e pegfilgrastim.

Geralmente, os eventos de glomerulonefrite⁴⁷ são resolvidos após redução da dose ou descontinuação do uso de filgrastim e pegfilgrastim. O monitoramento através de exames de urina⁴⁸ é recomendado.

a) Crescimento de células⁹ malignas

O fator estimulador de colônias de granulócitos²⁵ pode promover o crescimento de células⁹ mieloides in vitro e efeitos semelhantes podem ser observados em algumas células⁹ não mieloides in vitro.

A segurança e a eficácia da administração do Granulokine em pacientes com síndrome³⁰ mielodisplásica, leucemia⁴⁹ mieloide aguda ou leucemia⁴⁹ mieloide crônica não foram estabelecidas. Portanto, devido à possibilidade de crescimento tumoral, o Granulokine deve ser administrado com extrema cautela em qualquer condição maligna com características mieloides. Estudos clínicos não estabeleceram ainda se o Granulokine influencia a progressão de síndromes mielodisplásicas para leucemia⁴⁹ mieloide aguda.

Assim, extrema cautela deve ser tomada ao se administrar Granulokine em qualquer condição mieloide pré-maligna. Deve-se ter particular atenção para distinguir o diagnóstico³⁴ de transformação blástica da leucemia⁴⁹ mieloide crônica do quadro de leucemia⁴⁹ mieloide aguda.

Em virtude da existência limitada de dados de eficácia e segurança em pacientes com LMA secundária, Granulokine deve ser administrado com cautela nesses pacientes.

A segurança e a eficácia da administração de Granulokine em pacientes com LMA de novo, com idade < 55 anos com citogenética favorável [t (8;21), t(15;17) e inv(16)] não foram estabelecidas.

b) Em pacientes recebendo quimioterapia⁴ citotóxica

Leucocitose⁵⁰

Número de leucócitos¹⁴ ³ 100 x 109/L foi observado em menos de 5% dos pacientes recebendo Granulokine em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 mcg/kg/dia). Não foram relatados efeitos adversos diretamente atribuíveis a este grau de leucocitose⁵⁰. Contudo, devido aos riscos potenciais associados à leucocitose⁵⁰ severa, contagens de leucócitos¹⁴ devem ser realizadas em intervalos regulares durante a terapêutica²² com Granulokine. Se a contagem leucocitária exceder 50 x 109/L após o nadir esperado, Granulokine deve ser imediatamente descontinuado.

Riscos associados com altas doses de quimioterapia⁴

Deve-se ter cuidado especial ao tratar pacientes com altas doses de quimioterapia⁴, porque não foi demonstrada uma melhor resolução tumoral. Doses altas de agentes quimioterápicos podem levar ao aumento de toxicidade⁴³, incluindo efeitos cardíacos, pulmonares, neurológicos e dermatológicos (consultar informação sobre prescrição específica dos agentes quimioterápicos utilizados).

O tratamento com Granulokine como monoterapia não exclui a possibilidade de trombocitopenia³⁸ e anemia⁵¹ pela quimioterapia⁴ mielossupressora. Nesses pacientes, devido à possibilidade de receberem doses mais altas de quimioterapia⁴ (por exemplo, doses completas do esquema prescrito), existe risco maior de trombocitopenia³⁸ e anemia⁵¹. Recomenda-se avaliações periódicas do hematócrito⁵² e contagem de plaquetas³⁹.

Cautela especial deve ser adotada quando da administração de quimioterápicos que sejam reconhecidamente trombocitopênicos, isoladamente ou em associação.

Imunogenicidade

Como com todas proteínas⁵³ terapêuticas, há um potencial para imunogenicidade. Considerando todas fontes de dados sobre imunogenicidade, as taxas de geração de anticorpos⁵⁴ contra filgrastim são geralmente baixas.

Como esperado com todos biológicos, anticorpos⁵⁴ ligantes são desenvolvidos; no entanto eles não foram associados à atividade neutralizante nem a consequências clínicas adversas.

A detecção de formação de anticorpos⁵⁴ é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do teste.

Adicionalmente, a incidência² de positividade observada no teste para anticorpo⁵⁵ (incluindo anticorpo⁵⁵ neutralizante) pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do teste, manuseio de amostra, tempo de coleta da amostra, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Devido a essas razões, a comparação da incidência² de anticorpos⁵⁴ ao filgrastim com a incidência² de anticorpos⁵⁴ a outros produtos pode levar a interpretações errôneas.

Pacientes com insuficiência renal⁵⁶ e hepática⁵⁷

Não foram realizados estudos com Granulokine em pacientes com prejuízo severo das funções hepática⁵⁷ e renal⁵⁸. Portanto, seu uso em pacientes destes grupos não pode ser recomendado.

Uso em idosos e crianças

Os estudos clínicos com Granulokine incluíram pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais não foram realizados neste grupo e, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Não foram estabelecidas segurança e eficácia de Granulokine em crianças.

Testes laboratoriais

É recomendado o monitoramento do hemograma completo durante o tratamento com filgrastim.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram relatados efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Gestação e lactação⁵⁹

Categoria de risco na gravidez⁶⁰: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do

cirurgião-dentista.

A segurança do Granulokine não foi estabelecida em gestantes. Há relatos na literatura em que foi demonstrada a passagem transplacentária⁶¹ de filgrastim em gestantes. Estudos em animais mostraram toxicidade⁴³ reprodutiva. Durante a gestação, o possível risco do uso de Granulokine para o feto⁶² deve ser avaliado com relação aos benefícios terapêuticos esperados.

Não se tem conhecimento da excreção do Granulokine no leite materno. Granulokine não é recomendado para o uso em lactantes⁶³.

Até o momento, não há informações de que Granulokine (filgrastim) possa causar doping.

- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A segurança e a eficácia do Granulokine, administrado no mesmo dia da quimioterapia⁴ citotóxica

mielossupressora, não foram estabelecidas. Considerando a sensibilidade das células⁹ mieloides de rápida divisão à quimioterapia⁴ citotóxica mielossupressora, o uso de Granulokine não é recomendado no período de 24 horas antes até 24 horas subsequentes à quimioterapia⁴.

Evidência preliminar a partir de um número pequeno de pacientes tratados concomitantemente com Granulokine e 5-fluorouracil indica que a severidade da neutropenia¹ pode ser exacerbada. Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas⁶⁴ não foram ainda investigados.

Lítio

O potencial de interação farmacodinâmica com lítio, que também promove a liberação de neutrófilos¹⁷, não foi especificamente pesquisado. Não há evidência de que essa interação possa ser prejudicial.

Imagem óssea

A atividade hematopoiética aumentada da medula óssea⁶ em resposta à terapia com fator de crescimento tem sido associada a alterações temporárias de imagens ósseas, o que deve ser considerado na interpretação dos resultados de exames de imagem.

- 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

O Granulokine deve ser armazenado sob refrigeração, entre 2 e 8 ºC. A exposição acidental a temperaturas congelantes não afeta desfavoravelmente a estabilidade do produto.

Após preparo, manter sob refrigeração de 2 a 8 ºC por 24 horas.

Soluções diluídas de Granulokine não devem ser preparadas mais de 24 horas antes da administração e devem ser armazenadas sob refrigeração de 2 a 8 ºC.

Prazo de validade

Este medicamento possui prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Guarde-o em sua embalagem original.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

A solução de Granulokine é límpida e incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

- 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR

Granulokine deve ser administrado em injeção subcutânea⁶⁵ diária ou em infusão intravenosa diária diluída (vide item “Instruções para diluição”).

Antes da administração, a solução deve ser inspecionada quanto à presença de partículas visíveis. Deve ser injetada apenas se a solução estiver límpida e incolor. Evite agitar vigorosamente. Granulokine em frasco ampola e em seringa⁶⁶ preenchida são para uso único.

Instruções para Diluição

Se necessário, Granulokine pode ser diluído em solução glicosada a 5%. Diluições a uma concentração final inferior a 5 mcg/mL não são recomendadas em nenhuma eventualidade.

Para aqueles pacientes tratados com Granulokine diluído a uma concentração inferior a 1,5 MU/mL (15 mcg/mL), deve-se adicionar albumina⁶⁷ sérica humana até a concentração de 2 mg/mL. Por exemplo, para o volume de injeção⁶⁸ final de 20 mL, doses totais de Granulokine® inferiores a 30 MU (300 μg) devem ser administradas com 0,2 mL de solução de albumina⁶⁷ humana a 20%.

Incompatibilidades

Granulokine não deve ser diluído em soluções salinas (soro⁶⁹ fisiológico⁷⁰).

O Granulokine diluído pode ser adsorvido em materiais plásticos ou vidros. Contudo, quando diluído corretamente, Granulokine é compatível com vidro e uma variedade de materiais plásticos, incluindo PVC, poliolefina (copolímero do polipropileno e polietileno) e polipropileno.

- POSOLOGIA

Quimioterapia⁴ citotóxica estabelecida

A dose recomendada de Granulokine é de 0,5 MU/kg/dia (5 mcg/kg/dia). A primeira dose de Granulokine não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia⁴ citotóxica.

Granulokine deve ser administrado em injeção subcutânea⁶⁵ diária ou em infusão intravenosa diária, diluída em solução glicosada a 5%, durante 30 minutos (vide item “Instruções para diluição”).

A administração diária de Granulokine deve continuar até que o nadir neutrofílico esperado seja

ultrapassado e o número dos neutrófilos¹⁷ tenha retornado a valores normais. Espera-se que a duração necessária do tratamento para preencher esses critérios seja de até 14 dias, dependendo do tipo, da dose e do esquema quimioterápico citotóxico⁷¹ utilizado.

Em pacientes sob quimioterapia⁴ citotóxica, a elevação transitória do número de neutrófilos¹⁷ é tipicamente observada 1 a 2 dias após iniciada a terapêutica²² com Granulokine.

A descontinuação prematura da terapêutica²² com Granulokine, antes do período do nadir neutrofílico esperado, não é recomendada.

Pacientes tratados com terapia mieloablativa seguida de transplante da medula óssea⁶

A dose inicial recomendada de Granulokine é de 1,0 MU/kg/dia (10 mcg/kg/dia) administrado em 30 minutos ou 24 horas por infusão endovenosa, ou 1,0 MU/kg/dia (10 mcg/kg/dia) administrado em 24 horas, de maneira contínua, por via subcutânea²³. Granulokine deve ser diluído em 20 mL de solução glicosada a 5% (vide item “Instruções para diluição”).

A primeira dose de Granulokine não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia⁴ citotóxica, mas sim dentro das 24 horas após a infusão da medula óssea⁶. A eficácia e a segurança da administração de Granulokine por mais 28 dias, nesse contexto, não foram ainda estabelecidas.

Uma vez ultrapassado o nadir neutrofílico, a dose diária de Granulokine® deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como segue:

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NAN = Número Absoluto de Neutrófilos¹⁷.

Instruções especiais de dosagens

Idosos: estudos clínicos com Granulokine incluíram número pequeno de pacientes idosos, mas estudos especiais não foram realizados nesse grupo, portanto, recomendações de dosagem específica não podem ser feitas.

- 9. REAÇÕES ADVERSAS

Em pacientes com câncer⁷

Em estudos clínicos randomizados, placebo¹¹ controlados, Granulokine não aumentou a incidência² dos eventos clínicos adversos associados à quimioterapia⁴ citotóxica. Os eventos adversos relatados com igual frequência em pacientes tratados com Granulokine / quimioterapia⁴ e placebo¹¹ / quimioterapia⁴ incluíram náusea⁷² e vômitos⁷³, alopecia⁷⁴, diarreia⁷⁵, fadiga⁷⁶, anorexia⁷⁷, mucosite⁷⁸, cefaleia⁷⁹, tosse, rash⁸⁰ cutâneo⁸¹, dor torácica, fraqueza generalizada, dor de garganta⁸², obstipação⁸³ e dor inespecífica.

Sintomas⁸⁴ sugestivos de reações tipo alérgicas têm sido reportados e aproximadamente metade desses casos estava relacionado com a dose inicial. Em geral, os relatos foram mais comuns após administração intravenosa. Em alguns casos, a retomada da medicação resultou em recorrência⁸⁵ dos sintomas⁸⁴.

A administração de Granulokine nas doses recomendadas está frequentemente associada com dor musculoesquelética, especificamente em ossos medulares. Em geral, a dor é discreta ou moderada (10%), mas ocasionalmente severa (3%), e é geralmente controlada com analgésicos⁸⁶ comuns. Efeitos adversos menos frequentes incluíram anormalidades urinárias (predominantemente disúria⁸⁷ leve ou moderada).

Hipotensão⁸⁸ transitória, sem necessidade de tratamento clínico, foi ocasionalmente relatada.

Distúrbios vasculares⁸⁹ (por exemplo, doença veno-oclusiva e distúrbios do volume hídrico) foram

ocasionalmente relatados em pacientes submetidos à quimioterapia⁴ de altas doses pós-transplante autólogo de medula óssea⁶. A associação causal com Granulokine não foi estabelecida.

Foram relatados casos muito raros de vasculite⁹⁰ cutânea⁹¹ em pacientes tratados com Granulokine. O mecanismo de vasculite⁹⁰ em pacientes recebendo Granulokine é desconhecido.

A ocorrência de Síndrome³⁰ de Sweet (dermatite⁹² febril aguda) foi ocasionalmente relatada.

Exacerbação de artrite reumatoide⁹³ foi observada em casos individuais.

Foram relatados eventos adversos pulmonares raros, incluindo pneumonia⁹⁴ intersticial⁹⁵, edema pulmonar⁹⁶ e infiltrado pulmonar em alguns casos, como resultado de insuficiência respiratória⁹⁷ ou síndrome³⁰ de angústia respiratória aguda (SARA), que pode ser fatal.

Dor óssea e dor nas extremidades ocorreram com uma incidência² alta em pacientes tratados com filgrastim, quando comparado com pacientes tratados com placebo¹¹, em todas indicações.

Elevações leves ou moderadas, dose-dependentes e reversíveis de ácido úrico, fosfatase alcalina⁹⁸, gamaglutamil transferase (GGT) e desidrogenase lática⁹⁹ (DHL) podem ocorrer com frequência.

A Tabela a seguir apresenta a frequência das reações adversas observadas em pacientes com câncer⁷:

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Experiência pós-comercialização

Distúrbios do sistema imunológico¹⁰⁰

  - Reações alérgicas incluindo anafilaxia¹⁰¹, rash⁸⁰ cutâneo⁸¹ e urticária¹⁰², podem ocorrer no tratamento inicial ou subsequente em pacientes recebendo filgrastim. Em alguns casos, os sintomas⁸⁴ ocorreram com a reexposição ao medicamento, sugerindo uma relação causal entre medicamento e efeito.

  - Reações alérgicas ao filgrastim foram raramente reportadas em experiência pós-comercialização.

Granulokine deve ser permanentemente descontinuado em pacientes com experiência de reação alérgica¹⁰³ séria.

Distúrbios do sangue¹⁸ e sistema linfático¹⁰⁴

  - Casos isolados de crise de falcização, em alguns casos fatais, foram relatados em pacientes com anemia falciforme³⁶.

  - Casos de esplenomegalia³⁵ foram frequentemente relatados (≥ 1% e < 10%) em pacientes tratados com filgrastim.

  - Casos de ruptura de baço³³ foram relatados com pouca frequência (≥ 0,1% e < 1%) em doadores normais e pacientes recebendo G-CSFs (vide item “Advertências e precauções”).

Distúrbios musculoesqueléticos

  - Eventos de pseudogota foram relatados muito raramente (cerca de 0,03 casos por 100.000 exposições [0,00003%]) em pacientes com câncer⁷ tratados com Granulokine.

Distúrbios da pele¹⁰⁵ e tecidos subcutâneos

- Foram relatados raramente (≥ 0,01% e < 0,1%) casos de Síndrome³⁰ de Sweet (dermatite⁹² febril aguda).

  - Reações de vasculite⁹⁰ cutânea⁹¹ foram relatadas muito raramente (cerca de 1 caso por 100.000 exposições [0,001%]) em pacientes com câncer⁷ que receberam Granulokine.

Distúrbios renais e urinários

  - Foram relatados casos de glomerulonefrite⁴⁷.

Anormalidades laboratoriais

Elevações leves a moderadas e reversíveis de ácido úrico, fosfatase alcalina⁹⁸ e desidrogenase lática⁹⁹, sem associação com efeitos clínicos, foram observadas em pacientes recebendo filgrastim após quimioterapia⁴ citotóxica.

Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

- 10. SUPERDOSE

Os efeitos de doses excessivas de Granulokine não foram estabelecidos.

Doses de até 138 mcg/kg/dia foram administradas aos pacientes em estudos de transplante de medula óssea⁶ (BMT) sem efeitos tóxicos.

A descontinuação da terapêutica²² com Granulokine, em geral, resulta na queda de 50% dos neutrófilos¹⁷ circulantes em 1 a 2 dias, com retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

MS-1.0100.0541

Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ n° 6942

Frasco-ampola

Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia

Embalado por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

ou

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça

por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

Seringa⁶⁶ preenchida

Fabricado na Suíça por F. Hoffmann-La Roche Ltd, Kaiseraugst, Suíça

Registrado por:

Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.

Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro - RJ

CNPJ: 33.009.945/0023-39

Importado e distribuído no Brasil por:

Laboratório Químico Farmacêutico Bergamo Ltda.

Taboão da Serra – SP

CNPJ: 61.282.661/0001-41

Granulokine é comercializado sob licença de Kirin-Amgen, Inc.

Serviço Gratuito de Informações – 0800 7720 289 R

www.roche.com.br

USO RESTRITO A HOSPITAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Esta bula foi aprovada pela ANVISA em 11/11/2015.