CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO E PRAZO DE VALIDADE PARAPLATIN

PARAPLATIN (carboplatina) é um composto de platina que apresenta propriedades antitumorais.
PARAPLATIN solução injetável apresenta-se como uma solução aquosa estéril, incolor e levemente amarelada, contendo 10 mg / ml de carboplatina e manitol na proporção 1:1.

- MECANISMO DE AÇÃO / FARMACOLOGIA¹ CLÍNICA

PARAPLATIN apresenta propriedades bioquímicas semelhantes às da cisplatina, portanto, produzindo predominantemente ligações cruzadas intercadeias no DNA.
Em pacientes com "clearance" de creatinina² de cerca de 60 ml/min ou mais, recebendo  PARAPLATIN em doses de 300 a 500 mg/m ² , as concentrações plasmáticas de carboplatina decaem bi-exponencialmente com as meias-vidas médias alfa e beta de 1,6 horas e 3,0 horas, respectivamente.
A carboplatina exibe farmacocinética linear em pacientes com "clearance" de creatinina²  > 60 ml/min.
Não são encontradas no plasma³ quantidades significativas livres e ultrafiltráveis de outras estruturas contendo platina, além da carboplatina. Entretanto, a platina da carboplatina liga-se às proteínas⁴ plasmáticas e é lentamente eliminada, com uma meia-vida mínima de 5 dias.
A principal via de eliminação da carboplatina é a excreção pelos rins⁵. Pacientes com "clearance" de creatinina² de cerca de 60 ml/min ou mais excretam 70% da dose de carboplatina através da urina⁶, sendo a maior parte entre 12 a 16 horas.
Em pacientes com "clearance" de creatinina² inferior a 60 ml/min, os "clearance" renal⁷ e corpóreo total de  PARAPLATIN decrescem com a diminuição do "clearance" de creatinina². As doses de  PARAPLATIN devem, portanto, ser reduzidas nos pacientes com "clearance" de creatinina² < 60 ml/min (vide  DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ).

- INDICAÇÕES

PARAPLATIN está indicado no tratamento do carcinoma⁸ avançado de ovário⁹ de origem epitelial, como:
a) terapia de primeira linha;
b) terapia de segunda linha, após outros tratamentos haverem falhado.
Está também indicado no tratamento do carcinoma⁸ de pequenas células¹⁰ de pulmão¹¹ e no carcinoma⁸ espino-celular de cabeça¹² e pescoço¹³.
Respostas significativas têm sido observadas quando  PARAPLATIN é empregado no tratamento do carcinoma⁸ do colo uterino¹⁴.

- CONTRA-INDICAÇÕES

PARAPLATIN é contra-indicado para pacientes¹⁵ com história de reações alérgicas à  carboplatina, a outros compostos que contenham platina ou ao manitol; pacientes portadores de insuficiência renal¹⁶ grave,a meno s que o médico e o paciente considerem  que os possíveis benefícios do tratamento superem os riscos do mesmo; pacientes com mielodepressão severa; pacientes com tumores que apresentem hemorragia¹⁷.

- ADVERTÊNCIAS

PARAPLATIN (carboplatina) deve ser empregado somente por médicos experientes no uso de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Devem ser feitas, regularmente, contagens sangüíneas, bem como testes da função hepática¹⁸ e renal⁷ e o uso da droga deve ser descontinuado caso ocorra depressão anormal da medula óssea¹⁹ ou funcionamento renal⁷ ou hepático anormais.

TOXICIDADE²⁰ HEMATOLÓGICA

A leucopenia²¹, neutropenia²² e trombocitopenia²³ são dependentes e limitantes da dose. Contagens do sangue²⁴ periférico devem ser monitoradas freqüentemente durante o tratamento com   PARAPLATIN e, em caso de toxicidade²⁰, até que ocorra a recuperação. A data média do nadir é o 21º dia em pacientes recebendo  PARAPLATIN como agente único e o 15º dia em pacientes recebendo  PARAPLATIN em combinação com outros agentes quimioterápicos. De modo geral, ciclos únicos intermitentes²⁵ de  PARAPLATIN não devem ser repetidos até que as contagens de leucócitos²⁶, neutrófilos²⁷ e plaquetas²⁸ tenham retornado ao normal.
A anemia²⁹ é frequente e cumulativa. A trasnsfusão sangüínea é frequentemente necessária durante o tratamento com  PARAPLATIN , particularmente em pacientes recebendo terapia prolongada.
A gravidade da mielodepressão é maior em pacientes que sofreram tratamento anterior (em particular com a cisplatina) e/ou em pacientes com função renal⁷ alterada. As dosagens iniciais de  PARAPLATIN nestes grupos de pacientes devem ser reduzidas apropriadamente (vide  DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO ) e os efeitos cuidadosamente monitorados através de contagens sanguíneas frequentes entre os ciclos. A terapia combinada³⁰ de  PARAPLATIN com outras formas de tratamento mielodepressivo deve ser planejada muito cuidadosamente com relação as dosagens e ao tempo de modo a  minimizar os efeitos aditivos.

TOXICIDADE²⁰ NEUROLÓGICA

Muito embora a toxicidade²⁰ neurológica periférica seja geralmente rara e branda, a sua frequência é maior em pacientes com mais de 65 anos de idade e/ou naqueles previamente tratados com a cisplatina. A estabilização e a melhora da neurotoxicidade pré-existente induzida pela cisplatina ocorre em cerca de metade dos pacientes que recebem  PARAPLATIN como tratamento secundário.
Distúrbios visuais, incluindo perda de visão³¹, tem sido raramente relatados raramente após o uso do  PARAPLATIN quando pacientes com insuficiência renal¹⁶ recebem doses maiores que as recomendadas. A visão³¹ parece recuperar-se totalmente ou a uma significativa extensão dentro de semanas após a interrupção dessas altas doses.

GRAVIDEZ³²

PARAPLATIN pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas.  PARAPLATIN demonstrou ser embriotóxico e teratogênico³³ em ratos que receberam a droga durante a organogênese. Estudos controlados em mulheres grávidas não foram realizados. Se este medicamento for usado durante a gravidez³² ou se a paciente engravidar enquanto do uso deste medicamento, ela deve ser informada do dano potencial ao feto³⁴. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez³² (Vide PRECAUÇÕES).

OUTROS

Embora  PARAPLATIN apresente potencial nefrotóxico limitado, o tratamento concomitante com aminoglicosídeos tem resultado em episódios de toxicidades renal⁷ e auditiva aumentadas. A perda clinicamente significativa da audição tem sido relatada  em pacientes pediátricos quando PARAPLATIN foi administrado em doses maiores que as recomendadas em combinação com outros agentes ototóxicos. Doses muito elevadas de  PARAPLATIN (até cinco vezes ou mais que a dose recomendada como agente único) têm resultado em graves anormalidades na função hepática¹⁸ e renal⁷.
PARAPLATIN pode induzir a náuseas³⁵ e vômitos³⁶, que podem ser mais graves em pacientes previamente tratados, particularmente, pacientes previamente tratados com a cisplatina. Pré-medicação com antieméticos³⁷ e o prolongamento do período de administração do  PARAPLATIN através de infusão contínua ou por mais de 5 dias consecutivos foram relatados como úteis na redução da incidência³⁸ e intensidade deste evento adverso.
Como ocorrem com outros compostos de platina, reações alérgicas com o  PARAPLATIN têm sido relatadas. Estas podem ocorrer após minutos da administração e devem ser controladas com uma terapia de suporte adequada.

- PRECAUÇÕES

Carcinogênese, Mutagênese e Comprometimento da fertilidade

O potencial carcinogênico da carboplatina não foi estudado, porém, compostos com mecanismos de ação e mutagenicidade similares têm sido relatados como carcinogênicos. A carboplatina demonstrou ser mutagênica tanto  in vitro quanto  in vivo.  PARAPLATIN pode causar dano fetal quando administrado em pacientes grávidas (vide  ADVERTÊNCIAS ).

Uso durante a amamentação³⁹

Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e devido ao potencial da carboplatina em produzir reações adversas graves em lactentes⁴⁰, deve-se decidir por interromper a amamentação³⁹ ou descontinuar o uso da droga, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foi sistematicamente estudada (Vide ADVERTÊNCIAS)

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não é recomendável o uso de  PARAPLATIN com outros compostos nefrotóxicos.

- EVENTOS ADVERSOS

A frequência das reações adversas, abaixo relatadas, está baseada em dados cumulativos  de 1893, pacientes recebendo  PARAPLATIN como agente único e na experiência pós-comercialização.

Hematológicos

A mielodepressão é a toxicidade²⁰ dose limitante de  PARAPLATIN . Neutropenia²² febril também tem sido relatada em experiència de pós-comercialização. Mielotoxicidade é mais grave em pacientes previamente tratados ,em particular, com a cisplatina e em pacientes com a função renal⁷ prejudicada. Pacientes em mal estado geral também apresentaram maior leucopenia²¹ e trombocitopenia²³.
Estes efeitos, embora geralmente sensíveis, tem resultado em infecções⁴¹ e complicações hemorrágicas⁴² em 4% e 5%, respectivamente, dos pacientes que receberam PARAPLATIN. Estas complicações levaram à morte em menos de 1% dos pacientes.
Anemia²⁹ com taxa de hemoglobina⁴³ abaixo de 11 g/dl tem sido observada em 71% dos pacientes com valores basais normais. A incidência³⁸ de anemia²⁹ aumenta com o aumento da exposição ao  PARAPLATIN .

Gastrintestinais

Vômitos³⁶ ocorrem em 65% dos pacientes,um terço dos quais de forma grave. náuseas³⁵ ocorrem em mais 15% dos pacientes. Pacientes previamente tratados (em particular, com a cisplatina) estão aparentemente mais propensos ao vômito⁴⁴. Outros efeitos colaterais⁴⁵ gastrintestinais consistem em  dor (17%), diarréia⁴⁶ (6%) e constipação⁴⁷ (6%). Casos de anorexia⁴⁸ tem sido relatados na experiência pós-comercialização.

Neurológicos

Neuropatias periféricas ( principalmente  parestesia⁴⁹) ocorreram em 4% dos pacientes que receberam o  PARAPLATIN . Pacientes com mais de 65 anos de idade e previamente tratados com a cisplatina, bem como aqueles que receberam tratamento prolongado com  PARAPLATIN , parecem ter maior risco de desenvolver neuropatias periféricas.
A ototoxicidade⁵⁰ clinicamente significativa e outros distúrbios sensoriais ,por exemplo distúrbios visuais e alterações do paladar⁵¹, têm ocorrido em 1% dos pacientes. Sintomas⁵² do sistema nervoso central⁵³ foram relatados em 5% dos pacientes e frequentemente parecem estar relacionados ao uso de antieméticos³⁷.
A frequência total dos efeitos colaterais⁴⁵ neurológicos parecem ser maiores em pacientes recebendo  PARAPLATIN em combinação. Isto deve estar relacionado com a longa exposição cumulativa.

Renais

Quando administradas nas doses usuais, a redução da função renal⁷ tem sido pouco comum, apesar da administração do  PARAPLATIN ser sem a hidratação com grandes volumes de fluido e/ou diurese⁵⁴ forçada. Ocorreu elevação da creatinina² sérica em 6% dos pacientes, da uréia⁵⁵ no sangue²⁴ em 14% e do ácido úrico em 5%.
Vinte e sete por cento dos pacientes com valor basal de 60 ml/min ou mais tiveram uma redução do "clearance" de creatinina² durante a terapia com  PARAPLATIN .

Eletrólitos⁵⁶

Diminuição dos níveis séricos de sódio, potássio, cálcio e magnésio ocorrem em 29%, 20%, 22% e 29% dos pacientes, respectivamente.
Relatou-se de forma espontânea vários casos de hiponatremia⁵⁷ precoce.

Hepáticas⁵⁸

Alteração da função hepática¹⁸ foi observada em pacientes com valores basais normais, que inclui elevação da bilirrubina⁵⁹ total em 5%, da TGO sérica em 15% e da fosfatase alcalina⁶⁰ em 24% dos pacientes. Tem ocorrido alterações significativas nos testes de função hepática¹⁸ em um número limitado de pacientes recebendo doses elevadas de  PARAPLATIN para transplante autólogo de medula óssea¹⁹.

Reações alérgicas

Hipersensibilidade ao  PARAPLATIN foi relatada em 2% dos pacientes. Estas reações alérgicas são comparadas em características e conseqüências àquelas relatadas com  outros compostos contendo platina , por exemplo erupções cutâneas⁶¹, urticária⁶², eritema⁶³, prurido⁶⁴, raramente broncoespasmos⁶⁵ e hipotensão⁶⁶. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido após minutos da administração da droga.

Outros

Malignidades secundárias foram descritas em associação com terapia multi-droga. Efeitos adversos sobre os sistemas respiratório, cardiovascular, e geniturinário, da mucosa⁶⁷, cutâneos e músculo-esqueléticos ocorreram em menos de 5% dos pacientes.  óbitos ocorreram por complicações cardiovasculares (insuficiência cardíaca⁶⁸, embolia⁶⁹, acidente vascular cerebral⁷⁰) em menos de 1% dos pacientes. A hipertensão⁷¹ tem sido relatada no período após comercialização do produto.
Astenia⁷² (8%) e alopécia⁷³ (3%) também têm sido relatadas. Suas frequências aumentaram bastante em pacientes recebendo  PARAPLATIN associado. Relata-se casos raros de síndrome⁷⁴ hemolítica-urêmica.

- DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO

Observações :
Não devem ser utilizados agulhas ou equipos contendo partes de alumínio que possam estar em contato com  PARAPLATIN na sua preparação ou administração. O alumínio reage com  PARAPLATIN levando à formação de precipitado e/ou perda de potência.
Devem ser considerados os procedimentos quanto à manipulação e descarte de drogas anticâncer.

Dosagem

PARAPLATIN deve ser usado unicamente por via intravenosa. A dosagem recomendada para pacientes¹⁵ adultos não tratados previamente e com função renal⁷ normal é de 400 mg/m ² I.V. em dose única e administrada por infusão de 15 a 60 minutos. O tratamento não deve ser repetido até que se completem 4 semanas após o ciclo prévio de  PARAPLATIN e/ou até que a contagem de neutrófilos²⁷ seja de, pelo menos, 2.000 células¹⁰/mm ³ e a de plaquetas²⁸, 100.000 células¹⁰/mm ³ .
Recomenda-se a redução da dosagem inicial em 20 a 25% nos pacientes que apresentam fatores de risco, tais como, tratamento mielodepressor prévio e mal estado geral (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky < 80).
A determinação do nadir hematológico através de hemogramas semanais durante os ciclos iniciais de tratamento com  PARAPLATIN é recomendada para ajustes de dosagem nos ciclos subseqüentes.

Função renal⁷ alterada

Pacientes com valores de "clearance" de creatinina² abaixo de 60 ml/min possuem risco aumentado para a ocorrência de mielodepressão grave. A frequência de leucopenia²¹ grave, neutropenia²² ou trombocitopenia²³ tem se mantido em cerca de 25% com as seguintes doses recomendadas :

-  PARAPLATIN 250 mg/m ² I.V. no primeiro dia em pacientes com valores de "clearance" de creatinina² basal entre 41 e 59 ml/min;
-  PARAPLATIN 200 mg/m ² I.V. no primeiro dia em pacientes com os valores de "clearance" de creatinina² basal entre 16 e 40 ml/min.

Não existem dados suficientes sobre o uso de  PARAPLATIN em pacientes com "clearance" de creatinina² menor ou igual a 15 ml/min, que possibilite a recomendação do tratamento.
Todas as recomendações de dosagem acima se aplicam ao ciclo inicial de tratamento. As dosagens subsequentes devem ser ajustadas de acordo com a tolerância do paciente e com o nível de mielodepressão aceitável.

Terapia associada

O uso ideal de  PARAPLATIN em combinação com outros agentes mielodepressores necessita de ajustes de dosagem de acordo com o esquema a ser adotado.

Fórmula de dosagem

Outra maneira de determinar a dose inicial de  PARAPLATIN é o uso de uma fórmula matemática, a qual é baseada na função renal⁷ pré-existente do paciente e no nadir de plaquetas²⁸ desejado.
O uso da fórmula de dosagem, quando comparada ao cálculo⁷⁵ empírico baseado na área da superfície corporal, possibilita ajuste nos pacientes com variabilidade da função renal⁷ antes do tratamento que, por outro lado, pode resultar em dose insuficiente em pacientes com função renal⁷ média elevada ou dose excessiva em pacientes com função renal⁷ prejudicada.
Uma fórmula simples para cálculo⁷⁵ de dosagem, baseada na taxa de filtração glomerular (GFR em ml/min) e na área sob concentração pelo tempo (AUC⁷⁶ em mg/ml min) pretendida para  PARAPLATIN , foi proposta por Calvert da seguinte forma:

           Dose (mg) = (AUC⁷⁶ desejado) x (taxa de filtração glomerular + 25)
         
Nota: na fórmula de Calvert, a dose total de PARAPLATIN é calculada em mg e não em mg/m ² .

     AUC⁷⁶ desejado      Quimioterapia⁷⁷ planejada      Status do paciente     
5 - 7 mg/ml min      PARAPLATIN como  agente único      previamente não tratado     
4 - 6 mg/ml min      PARAPLATIN como  agente único      previamente tratado     
4 - 6 mg/ml min      PARAPLATIN com ciclofosfamida      previamente não tratado     
         

Reconstituição e estabilidade

Atenção : MANTER O PRODUTO EM LOCAL FRESCO (TEMP. MÁX. DE 25 ? C) E PROTEGIDO DA LUZ. O FRASCO CONTENDO A SOLUÇÃO DE CARBOPLATINA ESTÁ ENVOLVIDO POR UM CARTÃO PROTETOR QUE NÃO DEVERÁ SER DESCARTADO DURANTE TODO O PERÍODO DE SUA ARMAZENAGEM E USO. CASO CONTRÁRIO, O PRODUTO DEMONSTRARÁ LEVE SENSIBILIDADE À AÇÃO DA LUZ, PROVOCANDO PERDA DE POTÊNCIA.

PARAPLATIN solução injetável pode ser ainda mais diluído com volumes suficientes de soro⁷⁸ glicosado a 5% ou soro⁷⁸ fisiológico⁷⁹ até a concentração mínima de 0,5 mg / ml.
Quando diluídas como indicado, as soluções de carboplatina são estáveis por 8 horas à temperatura ambiente ( 25 ? C) ou por 24 horas sob refrigeração (4 ? C).

- SUPERDOSAGEM

Não há antídoto⁸⁰ conhecido para superdosagem de  PARAPLATIN . As complicações precoces de superdosagem podem estar relacionadas à mielodepressão bem como aos danos às funções hepática¹⁸ e renal⁷. O uso de  PARAPLATIN em doses maiores que as recomendadas tem sido relacionado com perda de visão³¹ (vide  ADVERTÊNCIAS ).

REFERÊNCIAS

1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health, Recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs, 1983, NIH Publication nº 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs.  Guidelines for handling parenteral antineoplastics.   JAMA, 252 : 1590-1592, 1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure : Recommendations for handling cytotoxic agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts 02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia : Guidelines and recommendations for safe handling of antineoplastic agents.   Med. J. Aust., 1 : 426-428, 1983.

5. JONES R. B.  et al .  Safe handling of chemotherapeutic agents : a report from the Mount Sinai Medical Center.   CA-A Cancer⁸¹ Journal for Clinicians, 33 : 258-263, 1983.

6. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 47 : 1033-1049, 1990.
7. OSHA Work-Practice Guidelines for Personnel Dealing with Cytotoxic (Antineoplastic) Drugs.   Am. J. Hosp. Pharm., 43 : 1193-1204, 1986.

- ATENÇÃO

ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS.
EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

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