DESCRIÇÃO AVAPRO
Atualizado em 25/05/2016
ÁVAPRO é um antagonista1 dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1
).Irbesartana é um composto não peptídico, quimicamente descrito como 2-butil-3-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]1,3 diazaspiro [4,4]non-1-en-4-ona. Sua fórmula empírica é C25 H28N6O.
É um pó branco a levemente amarelado com peso molecular de 428,5. É um composto não polar com coeficiente de partição (octanol/água) de 10,1 em pH de 7,4. A irbesartana é levemente solúvel em álcool e cloreto de metileno, e praticamente insolúvel em água.
Mecanismo de Ação
A angiotensina II é um potente vasoconstritor formado a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima3 conversora de angiotensina (ECA, cininase II). A angiotensina II é o principal agente pressor do sistema renina-angiotensina, além de estimular a síntese e a secreção de aldosterona através do córtex adrenal, a contração cardíaca, a reabsorção renal4 de sódio, a atividade do sistema nervoso5 simpático6 e o crescimento da célula7 da musculatura lisa. A irbesartana bloqueia os efeitos de vasoconstrição8 e secreção de aldosterona produzidos pela angiontensina II, através da ligação seletiva aos receptores AT1 da angiotensina II. Existe também, em muitos tecidos, um receptor AT2, o qual porém, não está envolvido na homeostase cardiovascular.
A irbesartana é um antagonista1 competitivo específico dos receptores AT1 com afinidade muito maior (mais que 8.500 vezes) pelo receptor AT1 do que pelo receptor AT2, além de ser isenta de atividade agonista9.
O bloqueio do receptor AT1 elimina a retroalimentação negativa da angiotensina II sobre a secreção de renina, porém o aumento resultante da atividade da renina plasmática e da angiotensina II circulante não supera os efeitos da irbesartana sobre a pressão arterial10.
A irbesartana não inibe a ECA ou a renina ou afeta outro receptor hormonal11 ou os canais iônicos reconhecidamente envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial10 e da homeostase do sódio. A irbesartana não afeta a resposta da bradicinina12, uma vez que não inibe a ECA; não se conhece a relevância clínica deste fato.
Propriedades Farmacocinéticas
A irbesartana é um agente ativo de administração oral que não depende de biotransformação para uma forma ativa. A absorção oral da irbesartana é rápida e completa, apresentando biodisponibilidade absoluta de 60% a 80%. A concentração plasmática máxima da irbesartana ocorre 1,5 a 2 horas após a administração oral de ÁVAPRO?. A administração concomitante com os alimentos não afeta a biodisponibilidade de ÁVAPRO?.
A irbesartana exibe farmacocinética linear na faixa de dose terapêutica13.
A meia-vida de eliminação final da irbesartana é de 11 a 15 horas. Concentrações plasmáticas estáveis são alcançadas em 3 dias. Observa-se acúmulo limitado de irbesartana (<20%) no plasma14, após administração repetida de doses únicas diárias.
Metabolismo15 e Eliminação
A irbesartana é metabolizada através de conjugação glicurônica e oxidação. Após a administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com 14C, mais de 80% da radioatividade circulante no plasma14 corresponde ao composto inalterado. O principal metabólito16 circulante é o conjugado inativo irbesartana-glucuronida (aproximadamente 6%). Os metabólitos17 oxidativos restantes não acrescentam atividade farmacológica considerável à irbesartana.
A irbesartana e seus metabólitos17 são excretados por via biliar e renal4. Cerca de 20% da radioatividade após a administração de uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com 14C, é recuperada na urina18 e o restante nas fezes, como irbesartana ou irbesartana-glucoronida.
Estudos de oxidação da irbesartana in vitro através das isoenzimas do citocromo P450 indicaram que a irbesartana foi oxidada principalmente pela isoenzima 2C9; o metabolismo15 através da isoenzima 3A4 possui efeito desprezível. A irbesartana não foi metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo15 de fármacos (i.e., 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2D6 ou 2E1) nem induziu ou inibiu estas enzimas. Irbesartana também não induziu, nem inibiu a isoenzima 3A4.
A taxa de ligação da irbesartana às proteínas19 plasmáticas é de 90% (principalmente a albumina20 e á1 glicoproteína ácida) com ligação desprezível aos componentes celulares do sangue21. O volume médio de distribuição é de 53 a 93 litros. O "clearance" plasmático total e o "clearance" renal4 é de 157 a 176 mL/min e 3,0 a 3,5 mL/min, respectivamente. Com doses repetidas, a irbesartana não se acumula com uma extensão clinicamente relevante.
Estudos em animais indicam que a irbesartana radiomarcada atravessa fracamente a barreira hematoencefálica e a placenta. A irbesartana é eliminada no leite de ratas lactantes22.
Pacientes Pediátricos: A farmacocinética da irbesartana não foi investigada em pacientes menores de 18 anos.
Sexo: Nenhuma diferença com relação ao sexo foi observada na farmacocinética de idosos sadios (idade entre 65-80 anos) ou de jovens sadios (entre 18-40 anos). Em estudos com pacientes hipertensos, não ocorreu diferenças quanto ao sexo em relação à meia-vida ou ao acúmulo de droga, porém foram observadas algumas concentrações mais altas de irbesartana em pacientes do sexo feminino (11- 44%). Não é necessário ajuste de dose com relação ao sexo do paciente.
Pacientes Geriátricos: Em indivíduos idosos (65 a 80 anos), a meia-vida de eliminação da irbesartana não foi significativamente alterada, porém a AUC23 (área sob a curva) e a Cmáx (concentração plasmática) foram 20% a 50% maiores que nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Não é necessário ajuste de dose em pacientes idosos.
Raça: Em indivíduos sadios da raça negra, os valores de AUC23 da irbesartana foram aproximadamente 25% maiores que em indivíduos da raça branca. Não houve diferenças nos valores de concentrações plasmáticas (Cmáx).
Insuficiência Renal24: A farmacocinética da irbesartana não se altera nos pacientes com insuficiência renal24 ou sob hemodiálise25. A irbesartana não é removida por hemodiálise25. Não há necessidade de ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal4 de leve a grave, a menos que o paciente seja também volume depletado. (Ver ADVERTÊNCIAS, Hipotensão26 - Pacientes volume e sal depletados e POSOLOGIA).
Insuficiência Hepática27: A farmacocinética da irbesartana após administração oral repetida não foi significativamente afetada em pacientes com cirrose28 hepática29 leve a moderada. Não há necessidade de ajuste na dose em pacientes com insuficiência hepática27.
Interações Medicamentosas: (ver PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas).
Farmacodinâmica
Em indivíduos sadios, doses orais únicas de até 300 mg de irbesartana produziram uma inibição dose dependente do efeito pressor de infusões de angiotensina II. A inibição foi completa (100%) 4 horas após doses orais de 150 mg ou 300 mg e uma inibição parcial foi mantida por 24 horas (60% e 40% com 300 mg e 150 mg, respectivamente).
Em pacientes hipertensos, a inibição do receptor da angiotensina II após administração crônica de irbesartana causa um acréscimo de 1,5 a 2 vezes nas concentrações plasmáticas de angiotensina II e de 2 a 3 vezes nos níveis de renina. As concentrações plasmáticas de aldosterona geralmente, diminuem após a administração da irbesartana, porém os níveis séricos de potássio não são afetados significativamente nas doses recomendadas.
Em pacientes hipertensos, doses orais crônicas de irbesartana (até 300 mg) não tiveram efeito sobre a taxa de filtração glomerular, sobre o fluxo renal4 plasmático ou a fração de filtração. Em estudos de dose múltipla em pacientes hipertensos, não ocorreram efeitos clinicamente importantes em relação às concentrações de triglicérides30 em jejum, colesterol31 total, colesterol31 HDL32 ou glicose33 em jejum. Não ocorreu nenhum efeito sobre o ácido úrico sérico durante a administração oral crônica. Não se observou efeito uricosúrico.
O efeito anti-hipertensivo de ÁVAPRO? foi investigado em sete principais estudos de 8 a 12 semanas controlados com placebo34, em pacientes com pressão arterial10 distólica basal de 95 a 110 mmHg. Doses de 1 a 900mg foram incluídas nestes estudos de modo a investigar completamente a faixa de dose da irbesartana. Estes estudos permitiram a comparação de regimes de 150 mg/dia em dose única ou duas vezes ao dia, dos efeitos máximo e mínimo e da resposta em relação a sexo, idade e raça. Dois dos sete estudos controlados com placebo34 investigaram os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e hidroclorotiazida associados.
Os sete estudos referentes à monoterapia com a irbesartana incluíram um total de 1915 pacientes randomizados para a irbesartana (dose entre 1 e 900 mg) e 611 para o placebo34. Doses únicas diárias de 150 a 300 mg forneceram decréscimos estatísca e clinicamente significativos da pressão arterial sistólica35 e diastólica após 6 a 12 semanas de tratamento, em comparação ao placebo34. Não foi observado nenhum aumento adicional do efeito com doses maiores que 300 mg.
A administração uma vez ao dia de doses terapêuticas de irbesartana teve efeitos máximos aproximadamente em 3 a 6 horas, e em um estudo de monitoração ambulatorial da pressão arterial10 aproximadamente em 14 horas. Isto foi observado com doses administradas uma e duas vezes ao dia. A relação vale/pico para as respostas sistólica e diastólica esteve, em geral, entre 60% e 70%. Em um estudo de monitoração ambulatorial contínua da pressão arterial10, doses de 150 mg uma vez ao dia tiveram respostas de 24 horas mínimas e médias similares àquelas observadas em pacientes recebendo a mesma dose total diária duas vezes ao dia.
Em estudos controlados, a associação de irbesartana a doses de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida produziu reduções adicionais relacionadas à dose na pressão arterial10 de forma similar àquela atingida com a mesma dose de irbesartana (e de hidroclorotiazida) sob monoterapia. A hidroclorotiazida também teve um efeito aditivo.
A análise de subgrupos de idade, sexo e raça monstrou que homens, mulheres, e pacientes acima ou abaixo de 65 anos tiveram respostas, em geral, similares. A irbesartana foi eficaz na redução da pressão arterial10 independentemente da raça, embora o efeito fosse algo menor na raça negra (geralmente uma população com renina baixa).
O efeito da irbesartana é aparente após a primeira dose, sendo substancialmente evidenciado em 2 semanas. Ao final da oitava semana de exposição, cerca de 2/3 do efeito anti-hipertensivo ainda estava presente uma semana após a última dose. Não se observou hipertensão36-rebote. Não houve nenhuma alteração substancial na freqüência cardíaca média em pacientes tratados com a irbesartana nos estudos controlados.
- INDICAÇÕES
ÁVAPRO é indicado para o tratamento da hipertensão36. Pode ser usado isoladamente ou em associação com outros agentes anti-hipertensivos.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
2 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
3 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
4 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
5 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
6 Simpático: 1. Relativo à simpatia. 2. Que agrada aos sentidos; aprazível, atraente. 3. Em fisiologia, diz-se da parte do sistema nervoso vegetativo que põe o corpo em estado de alerta e o prepara para a ação.
7 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
8 Vasoconstrição: Diminuição do diâmetro dos vasos sanguíneos.
9 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
10 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
11 Receptor hormonal: São proteínas que se ligam aos hormônios circulantes, mediando seus efeitos nas células. Os mais estudados em tumores de mama são os receptores de estrogênio e os receptores de progesterona, por exemplo.
12 Bradicinina: É um polipeptídio plasmático que tem função vasodilatadora e que se forma em resposta à presença de toxinas ou ferimentos no organismo.
13 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
14 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
15 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
16 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
17 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
18 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
19 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
20 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
21 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
22 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
23 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
24 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
25 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
26 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
27 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
28 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
29 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
30 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
31 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
32 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como âBom Colesterolâ. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
33 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
34 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
35 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
36 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
