os benefícios e riscos da estrogenioterapia devem ser analisados se alguma destas condições estiver presente ou tiver ocorrido anteriormente e/ou piorado durante a gravidez¹ ou com o uso de esteróides: história de tumores estrogênio-dependentes; fibroma² uterino, leiomioma³, hiperplasia endometrial⁴; doença fibrocística da mama⁵; presença de fatores de risco para tromboembolismo⁶ venoso (TEV); hipertensão⁷; doenças hepáticas⁸ (adenomas, porfiria⁹, icterícia¹⁰); herpes gestacional; cloasma¹¹ (especialmente em mulheres que apresentam predisposição após exposição à luz do sol); otosclerose¹²; enxaqueca¹³ ou cefaléia¹⁴ de grave intensidade. Nesses casos, as pacientes devem ser mantidas sob cuidadosa supervisão. Deve ser levado em consideração que essas condições podem - em raros casos - recidivar ou agravarem-se durante a terapia com estradiol e que a remoção de Riselle é geralmente difícil. Estudos epidemiológicos sugerem que a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) pode estar associada com um aumento do risco relativo de desenvolvimento de TEV, como, por exemplo, trombose venosa profunda¹⁵ ou embolia¹⁶ pulmonar. Portanto, deve ser cuidadosamente avaliado o risco/benefício na consulta com a paciente quando for prescrita TRH a mulheres com fator de risco¹⁷ para TEV. Geralmente os fatores de risco reconhecidos para TEV incluem história pessoal, história familiar (ocorrência de TEV em parentes diretos relativamente jovens pode indicar predisposição genética) e obesidade¹⁸ grave. O risco de TEV também aumenta com a idade. Não há consenso sobre o possível papel de veias¹⁹ varicosas no TEV. O risco do TEV pode ser temporariamente aumentado com imobilização prolongada, cirurgia pós-traumática ou importante, ou trauma importante. Nessas situações, incluindo inserção imediatamente após ooforectomia²⁰, deve ser considerado o tratamento profilático contra trombose²¹. Estudos epidemiológicos sugerem que TRH em longo prazo pode estar associada a discreto aumento do risco relativo de apresentar diagnóstico²² de câncer²³ de mama⁵. Esses estudos, entretanto, não apresentam evidências de relação causal. Câncer²³ de mama⁵ diagnosticado após uso da TRH prolongada é freqüentemente acompanhado por estádios mais precoces e mortalidade²⁴ reduzida. O padrão observado desse risco aumentado pode, portanto, ser também ou parcialmente devido ao diagnóstico²² precoce de câncer²³ de mama⁵ em usuárias de TRH. O efeito global do uso prolongado de TRH em câncer²³ de mama⁵ permanece controverso. Exames regulares da mama⁵ e, quando apropriada, mamografia²⁵ devem ser feitos em mulheres sob TRH prolongada. Para prevenir o acúmulo, no caso de implantação repetida, deve-se avaliar os níveis séricos de estradiol antes da inserção subseqüente nos seguintes casos: quando a recorrência²⁶ dos sintomas²⁷ do climatério²⁸ requerer uma reimplantação com intervalo menor que 4 meses; quando 2 implantes são administrados em um intervalo menor que 6 meses; no caso de doenças hepáticas⁸ graves, uma vez que o metabolismo²⁹ estrogênico pode estar prejudicado. Em geral, nessas situações, outro implante³⁰ somente deve ser feito se a concentração plasmática de estradiol for menor que 400 mmol/l³¹. Quando o implante³⁰ de estradiol for utilizado em mulheres com útero³² intacto, deve ser levado em consideração que o tratamento isolado com estrogênios, independente da via de administração, pode aumentar o risco de hiperplasia endometrial⁴ e possivelmente de carcinoma³³. Portanto, em mulheres com útero³² deve também ser prescrito concomitantemente um progestagênio por 10-14 dias, todo mês, a fim de prevenir hiperplasia endometrial⁴. Em mulheres com útero³², a adição cíclica de um progestagênio à estrogenioterapia, geralmente resultará em sangramentos de privação. Se ocorrer um sangramento vaginal inesperado deve-se realizar exames adequados para avaliar sua causa. Quando a paciente com útero³² não desejar, nem necessitar de reimplantação de Riselle, recomenda-se continuar o tratamento cíclico com progestagênio até que não ocorra mais o sangramento de privação. Dependendo da duração e da posologia utilizada no tratamento, o sangramento de privação poderá ocorrer até 1-2 anos após a última implantação. O uso de estrogênios pode interferir nos resultados de certos exames laboratoriais (nível plasmático de proteínas³⁴ carreadoras e frações lípides/lipoproteína, parâmetros do metabolismo²⁹ de carboidratos, sistema endócrino³⁵, coagulação³⁶ e fibrinólise³⁷). Os valores geralmente permanecem dentro dos intervalos normais. Durante tratamento prolongado com preparações contendo estrogênio, recomendam-se exames médicos periódicos. Gravidez¹ e a lactação³⁸: é contra-indicado o uso de Riselle\up4 em mulheres grávidas. Não há dados suficientes de que o uso de Riselle durante o período de amamentação³⁹ possa causar algum dano ao lactente⁴⁰. É sabido, todavia, que o estradiol é excretado no leite materno e pode diminuir a produção do leite. - Interações medicamentosas: não têm sido relatadas interações entre estradiol e outros medicamentos na prática clínica. Há, todavia, indicações de que os estrogênios podem aumentar os níveis plasmáticos de corticosteróides. Além disso, estradiol pode possivelmente alterar os níveis plasmáticos de anticoagulantes⁴¹ orais e antidiabéticos e aumentar os níveis plasmáticos de succinilcolina, teofilina e troleandomicina. Embora os dados sejam limitados, é possível que os barbituratos, carbamazepina, griseofulvina, hidantoínas e rifampicina possam diminuir os níveis plasmáticos de estradiol.