vias de administração: intramuscular ou endovenosa. Como antídoto¹ para os antagonistas do ácido fólico: os pacientes que recebem Tecnovorin como um resgate dos efeitos tóxicos de metotrexato, devem estar sob supervisão de um médico experiente na terapêutica² com metotrexato em altas doses. A administração parenteral de Tecnovorin é recomendada caso seja evidenciado que a absorção é insuficiente devido a náuseas³ e/ou vômitos⁴. A administração de metotrexato não deve iniciar-se a menos que o clearance da creatinina⁵ e as concentrações de creatinina⁵ no soro⁶ sejam normais. A administração de metotrexato em altas doses não deverá ser iniciada a menos que Tecnovorin esteja fisicamente presente, já que o resgate é crítico. Empregou-se uma variedade de programas de dosificação de leucovorina em combinação com metotrexato em altas doses. Uma vez que este regime encontra-se ainda sob investigação, o médico que o prescreve deve consultar a literatura científica ao escolher uma dose específica. A alcalinização da urina⁷ (com bicarbonato ou acetazolamida) e hidratação venosa (3.000 ml/m2 de superfície corporal/dia) também são importantes para prevenir a toxicidade⁸ renal⁹ determinada pelo metotrexato. A administração de Tecnovorin deverá ser preferencialmente consecutiva e não simultânea com a administração de metotrexato. Todavia, leucovorina tem sido administrada de forma simultânea com pirimetamina e trimetoprima em doses orais ou intramusculares entre 0,4 a 5 mg para prevenir a anemia megaloblástica¹⁰ decorrente de altas doses destes fármacos. Geralmente se recomenda que a primeira dose de Tecnovorin seja administrada ao final das primeiras 24 a 42 horas após iniciada uma infusão de metotrexato em altas doses (decorridos 60 minutos após uma superdose), em uma dose capaz de produzir concentrações sangüíneas iguais ou superiores às concentrações de metotrexato no sangue¹¹ (leucovorina em uma dose de 15 a 25 mg por m2 de superfície corporal produz concentrações plasmáticas padrão de aproximadamente 1 mol ou 1 x 10-6 M). A duração da administração de Tecnovorin varia com a dose de metotrexato e as concentrações plasmáticas alcançadas (incluindo a velocidade de eliminação); geralmente a administração de Tecnovorin é mantida até que as concentrações de metotrexato atinjam valores inferiores a 5 x 10-8 M. Uma dose maior e/ou uma maior duração de tratamento com Tecnovorin poderá ser necessária nos pacientes com acidúria, ascite¹², desidratação¹³, obstrução gastrintestinal, insuficiência¹⁴ da função renal⁹ ou derrames pleurais ou peritoneais, tendo em vista que a excreção de metotrexato encontra-se retardada e está aumentando o tempo para que as concentrações de metotrexato plasmática se reduzam a níveis não tóxicos (menor do que 5 x 10-8M). Recomenda-se que a duração da administração de Tecnovorin nestes pacientes esteja baseada na determinação das concentrações plasmáticas de metotrexato. A infusão endovenosa de Tecnovorin não deve exceder a 160 mg/minuto. Tecnovorin é um antídoto¹ específico para toxicidade⁸ hematopoiética do metotrexato e outros potentes inibidores da enzima¹⁵ diidrofolato redutase. O resgate com Tecnovorin da terapêutica² com metotrexato em altas doses inicia-se habitualmente no término das 24 horas de sua administração. Um programa de dose de resgate convencional de Tecnovorin é de 10 mg/m2 oral ou parenteral seguido de 10 mg/m2 oral cada 6 horas durante 72 horas. Todavia, se nas 24 horas após a administração de metotrexato a creatinina⁵ no soro⁶ for de 50% ou superior ou mais do que a creatinina⁵ sérica pré-metotrexato, a dose de Tecnovorin deverá ser aumentada de imediato de 100 mg/m2 cada 3 horas até que o nível de metotrexato sérico atinja valores inferiores a 5 x 10-8M. A dose recomendada de Tecnovorin para contrapor a toxicidade⁸ hematológica, devido aos antagonistas do ácido fólico com menor afinidade para a hidrofolato redutase de mamíferos do que o metotrexato, é substancialmente menor e são recomendados 5 a 15 mg de Tecnovorin/dia, por alguns investigadores. Cada frasco com 50 mg de Tecnovorin pó liófilo, reconstituído com 5 ml de água para injeção¹⁶, contém 10 mg de leucovorina por ml como sal de cálcio, forma preferida para injeção intramuscular¹⁷. Não contém álcool benzílico. Os ingredientes não ativos são: 4 mg de cloreto de sódio/frasco-ampola e hidróxido de sódio q.s.p. pH 8,1. Quando reconstituído em água bacteriostática (com álcool benzílico) poderá ser utilizado em até 7 dias. Caso o produto seja reconstituído com água para injeção¹⁶, recomenda-se usar imediatamente e descartar a porção não utilizada. Após a infusão do metotrexato, a terapêutica² de proteção com a leucovorina cálcica é iniciada, usualmente, até 24 horas após o começo do metotrexato. Quando se suspeita de superdosagem de metotrexato, a dose de leucovorina cálcica deverá ser igual ou superior a dose de metotrexato, devendo ser administrada no período da primeira hora, se possível, a partir das manifestações tóxicas. No tratamento de anemia megaloblástica¹⁰ por deficiênica de folatos: a dose recomendada é de até 1 mg, diariamente. Doses superiores a 1 mg por dia não evidenciaram maior eficácia. O ácido fólico, particularmente em altas doses, pode corrigir a anemia megaloblástica¹⁰ pela deficiência de vitamina¹⁸ B12, sem alterar as anormalidades neurológicas; estas manifestações neurológicas podem ser agravadas pela terapêutica² com ácido fólico. Dessa forma, o diagnóstico¹⁹ da causa da anemia megaloblástica¹⁰ deve ser estabelecido antes que se institua a terapêutica² com ácido fólico. - Superdosagem: doses excessivas de leucovorina podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.