INFORMAÇÕES TÉCNICAS ELIDEL

Farmacodinâmica
Pimecrolimus é um antiinflamatório derivado macrolactâmico da ascomicina e um inibidor
seletivo da produção e liberação das citocinas¹ pró-inflamatórias e mediadores em células² T e
mastócitos³.
Pimecrolimus liga-se com alta afinidade à macrofilina-12 e inibe a fosfatase-calcineurina
dependente de cálcio. Como conseqüência, ocorre a inibição da ativação das células² T pelo
bloqueio da transcrição de citocinas¹. Em particular, pimecrolimus em concentrações
nanomolares inibe a síntese das citocinas¹ interleucina-2, interferon gama (tipo Th1),
interleucina-4 e interleucina-10 (tipo Th2) em células² T humanas. Além disso, pimecrolimus
previne a liberação de citocinas¹ e mediadores pró-inflamatórios pelos mastócitos³ in vitro após
estimulação por antígeno⁴/IgE. Pimecrolimus não afeta o crescimento de ceratinócitos⁵,
fibroblastos⁶ ou de linhagens de células² endoteliais.
Pimecrolimus apresenta uma alta atividade antiinflamatória em modelos de inflamação⁷ cutânea⁸
em animais após aplicação tópica e sistêmica. Pimecrolimus é tão efetivo quanto os
corticosteróides de potência elevada 17-propionato de clobetasol e fluticasona, após aplicação
tópica no modelo de dermatite⁹ de contato alérgica (ACD) em porcos. Ao contrário do 17-
propionato de clobetasol, pimecrolimus não causa atrofia¹⁰ cutânea⁸ em porcos. Ao contrário do
17-propionato de clobetasol, pimecrolimus não causa clareamento e alterações na textura da
pele¹¹ em porcos. Pimecrolimus também inibe a resposta antiinflamatória a irritantes, como
demonstrado em modelos de dermatite⁹ de contato por irritantes em camundongos. Além disso,
Pimecrolimus por via tópica e oral é eficaz na redução da inflamação⁷ da pele¹¹ e do prurido¹², e
normaliza alterações histopatológicas em ratos glabros com hipomagnesemia, um modelo que
simula os aspectos agudos de dermatite⁹ atópica. Em comparação com tacrolimus (FK 506),
pimecrolimus tópico¹³ penetra igualmente na pele¹¹ de ratos e porcos. Entretanto, devido à sua
maior lipofilicidade, a extensão de penetração através da pele¹¹ é menor por um fator de 10
quando comparado ao tacrolimus. Portanto, atinge a pele¹¹ seletivamente. Em ratos,
pimecrolimus oral é superior à ciclosporina A por um fator de 4 e superior ao tacrolimus por
um fator maior que 2 na inibição da dermatite⁹ alérgica de contato.
Em contraste com a sua eficácia nos modelos de inflamação⁷ da pele¹¹, o potencial de
interferência do pimecrolimus na resposta imune sistêmica é baixa. Em ratos, após
administração subcutânea¹⁴, a potência do pimecrolimus na inibição da formação de anticorpos¹⁵
contra os eritrócitos¹⁶ de carneiros é 48 vezes menor do que com tacrolimus. Em contraste à
ciclosporina A e ao tacrolimus, o tratamento oral de camundongos com pimecrolimus não
prejudica a resposta imunológica primária nem reduz o peso dos linfonodos¹⁷ ou a celularidade
na dermatite⁹ de contato alérgica. Em resumo, pimecrolimus possui propriedades
farmacológicas singulares: combina a atividade antiinflamatória altamente seletiva para a pele¹¹
com um potencial baixo de comprometimento das respostas imunológicas sistêmicas.
Em estudos com animais, a dose oral única de pimecrolimus não tem efeito sobre as funções
basais cardiovasculares e pulmonares. Parâmetros do SNC¹⁸ e endócrinos (por exemplo, GH,
prolactina¹⁹, LH, testosterona, corticosterona) tampouco foram afetados. Com base no seu
mecanismo de ação, não é esperado que pimecrolimus tenha efeito no eixo Hipotálamo²⁰-
Hipofise²¹-Adrenal.

Farmacocinética
Dados em animais
Pimecrolimus é lipofílico. Quando aplicado topicamente, sua permeação através da pele¹¹ é
muito baixa. Em miniporcos, o total de material relacionado à droga absorvido sistemicamente
após uma única aplicação de ELIDEL por 22 horas sob semi-oclusão, foi de no máximo 1% da
dose. A biodisponibilidade do pimecrolimus inalterado foi calculada em aproximadamente
0,03%. A quantidade de material radiomarcado relacionado à droga na pele¹¹ no local da
aplicação permaneceu essencialmente constante no intervalo de tempo de 0-10 dias após uma
aplicação por 22 horas. Cinco dias após a dose, esta representou quase exclusivamente
pimecrolimus inalterado. A maior fração da dose tópica absorvida foi completamente
metabolizada e excretada lentamente pela bile²² nas fezes.
Dados em humanos
Absorção em adultos
A exposição sistêmica ao pimecrolimus foi estudada em 12 pacientes adultos tratados com
ELIDEL duas vezes ao dia por 3 semanas. Estes pacientes sofriam de dermatite⁹ atópica
(eczema²³), com lesões²⁴ afetando 15-59% da área da superfície corpórea (BSA). 77,5% das
concentrações sangüíneas de pimecrolimus estavam abaixo de 0,5 ng/ml, o limite do ensaio de
quantificação (LoQ), e 99,8% do total das amostras estavam abaixo de 1 ng/ml. A mais alta
concentração sangüínea de pimecrolimus medida em um paciente foi 1,4 ng/ml.
Em 40 pacientes adultos tratados por um ano com ELIDEL que apresentavam 14-62% de sua
BSA afetada antes do início do estudo, 98% das concentrações sangüíneas de pimecrolimus
estavam consistentemente baixas, a maioria abaixo do LoQ. Uma concentração máxima de 0,8
ng/ml foi medida em apenas 2 pacientes na semana 6 do tratamento. Não houve aumento da
concentração sangüínea em nenhum paciente ao longo dos 12 meses de tratamento. Em 13
pacientes adultos com dermatite⁹ na mão²⁵ tratados com ELIDEL duas vezes ao dia por 3
semanas (superfícies da palma e dorso²⁶ das mãos²⁷ tratadas, oclusão noturna), a concentração
sangüínea máxima de pimecrolimus medida foi 0,91 ng/ml.
Dada a alta proporção dos níveis sangüíneos de pimecrolimus abaixo do LoQ após aplicação
tópica, a AUC²⁸ pode ser calculada em apenas alguns indivíduos. Em 8 pacientes adultos com
AD com pelo menos três níveis sangüíneos quantificáveis por dia de visita, os valores da
AUC²⁸(0-12h) foram de 2,5 a 11,4 ng.h/ml.
Absorção em crianças
A exposição sistêmica ao pimecrolimus foi estudada em 58 pacientes pediátricos de 3 meses a
14 anos de idade com lesões²⁴ de dermatite⁹ atópica (eczema²³) envolvendo 10-92% da área da
superfície corpórea total. Essas crianças foram tratadas com ELIDEL duas vezes ao dia por 3
semanas, e além destes, cinco pacientes foram tratados por mais de um ano quando necessário.
As concentrações sangüíneas medidas nesses pacientes pediátricos foram consistentemente
baixas não obstante a extensão das lesões²⁴ tratadas ou a duração da terapia. As concentrações
apresentaram variação similar àquelas medidas em adultos tratados sob o mesmo regime de
dose. 60% das concentrações sangüíneas de pimecrolimus estiveram abaixo de 0,5 ng/ml
(LoQ) e 97% de todas as amostras estiveram abaixo de 2 ng/ml. A maior concentração
sangüínea medida em 2 pacientes pediátricos de 8 meses e 14 anos de idade foi 2,0 ng/ml.
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Nos pacientes mais jovens (de 3 a 23 meses), a maior concentração sangüínea medida em um
paciente foi 2,6 ng/ml. Nas 5 crianças tratadas por 1 ano, as concentrações sangüíneas foram
consistentemente baixas, e a concentração sangüínea máxima medida foi 1,94 ng/ml (1
paciente). Não houve aumentos excessivos na concentração sangüínea em nenhum dos cinco
pacientes durante os 12 meses de tratamento.
Em 8 pacientes pediátricos de 2 a 14 anos de idade apresentando pelo menos três concentrações
sangüíneas mensuráveis por dia de visita, a AUC²⁸(0-12h) atingiu de 5,4 a 18,8 ng.h/ml. As
variações de AUC²⁸ observadas em pacientes com BSA afetada < 40% na linha de base foram
comparáveis àquelas observadas em pacientes com BSA afetada = 40%.
Comparação com dados de Farmacocinética oral
Em pacientes com psoríase²⁹ tratados com pimecrolimus oral com doses variando de 5 mg uma
vez ao dia a 30 mg duas vezes ao dia por quatro semanas, a droga foi bem tolerada em todas as
doses incluindo a dose mais elevada. Nenhum evento adverso significante foi relatado e
nenhuma alteração significante foi observada no exame físico, sinais vitais³⁰, e parâmetros
laboratoriais de segurança (incluindo renais). A dose mais elevada foi associada com uma
AUC²⁸(0-12h) de 294,9 ng.h/ml. Esta exposição é aproximadamente 26 a 16 vezes maior,
respectivamente, do que a maior exposição sistêmica observada em pacientes adultos e
pediátricos com dermatite⁹ atópica (eczema²³) tratados topicamente com ELIDEL duas vezes ao
dia por três semanas (AUC²⁸(0-12h) de 11,4 ng.h/ml e 18,8 ng.h/ml, respectivamente).
Distribuição, Metabolismo³¹ e Excreção
Devido à sua seletividade dérmica, os níveis sangüíneos de pimecrolimus são muito baixos
após a aplicação tópica. Portanto, o metabolismo³¹ do pimecrolimus não pode ser determinado
após administração tópica.
Após administração oral única de pimecrolimus radiomarcado em indivíduos sadios,
pimecrolimus não alterado foi o principal componente relacionado à droga no sangue³², e houve
numerosos metabólitos³³ secundários de polaridade moderada que pareceram ser produtos de Odesmetilações
e oxigenação. A radioatividade relacionada à droga foi excretada principalmente
pelas fezes (78,4%) e apenas uma pequena fração (2,5%) foi recuperada na urina³⁴. A
recuperação média total de radioatividade foi de 80,9%. Compostos relacionados não foram
detectados na urina³⁴ e nas fezes foi calculado menos de 1% de radioatividade de pimecrolimus
não alterado.
Não foi observado nenhum metabolismo³¹ da droga em pele¹¹ humana in vitro.
Dados de segurança pré-clínicos
Estudos de toxicologia após aplicação dérmica
Uma variedade de estudos pré-clínicos de segurança foram realizados com formulações creme
de pimecrolimus em diversas espécies de animais. Não houve evidências de irritação,
sensibilização (fotossensibilização), toxicidade³⁵ local ou sistêmica.
Em um estudo de carcinogenicidade dérmica de dois anos em ratos usando ELIDEL, nenhum
efeito carcinogênico cutâneo³⁶ ou sistêmico³⁷ foi observado até a dose mais alta praticável de 10
mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, representado por uma AUC0-24h média de 125 ng.h/ml
(equivalente a 3,3 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos
clínicos). Em um estudo de carcinogenicidade dérmica em camundongos utilizando
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pimecrolimus em uma solução etanólica, não foi evidenciado aumento na incidência³⁸ de
neoplasias³⁹ na pele¹¹ ou em outros órgãos até a dose mais alta de 4 mg/kg/dia ou 12 mg/m2/dia,
correspondendo a um valor médio de AUC²⁸(0-24h) de 1040 ng.h/ml (equivalente a 27 vezes a
exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Em um estudo de fotocarcinogenicidade dérmica em camundongos glabros utilizando ELIDEL,
não foram observados efeitos fotocarcinogênicos em comparação a animais tratados com o
veículo até a dose mais alta de 10 mg/kg/dia ou 30 mg/m2/dia, correspondendo a um valor
médio de AUC²⁸(0-24h) de 2100 ng.h/ml (equivalente a 55 vezes a exposição máxima observada
em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Em estudos dérmicos de reprodução⁴⁰, não foi observado toxicidade³⁵ materna ou fetal até a dose
mais alta viável testada, de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia em ratos e 10 mg/kg/dia ou 36
mg/m2/dia em coelhos. Em coelhos, o valor médio de AUC²⁸(0-24h) correspondente foi de 24,8
ng.h/ml. A AUC²⁸ não pode ser calculada em ratos.
Estudos de toxicologia após administração oral
As reações adversas não observadas em estudos clínicos, mas observadas em animais em
exposições consideradas suficientemente excedentes à exposição máxima humana (indicando
pequena relevância no uso clínico), foram as seguintes: estudos reprodutivos em ratos
recebendo dose oral até 45 mg/kg/dia ou 490 mg/m2/dia, correspondendo a uma AUC²⁸(0-24h)
média extrapolada de 1.448 ng.h/ml (equivalente a pelo menos 63 vezes a exposição máxima
observada em pacientes adultos), causaram discreta toxicidade³⁵ materna, distúrbios do ciclo
menstrual, perdas pós-implantação e redução do tamanho da ninhada. Nenhum efeito no
desempenho reprodutivo foi observado a 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia correspondendo a um
valor médio extrapolado de AUC²⁸(0-24h) de 465 ng.h/ml (equivalente a pelo menos 20 vezes a
exposição máxima observada em pacientes adultos). Em um estudo oral reprodutivo em
coelhos, foi observada toxicidade³⁵ maternal, porém não foi observada embriotoxicidade ou
teratogenicidade até a dose mais alta de 20 mg/kg/dia ou 72 mg/m2/dia, correspondendo a um
valor médio extrapolado de AUC²⁸(0-24h) de 147 ng.h/ml (equivalente a pelo menos 6 vezes a
exposição máxima observada em pacientes adultos).
Em um estudo de carcinogenicidade oral em camundongos, uma incidência³⁸ maior de 13% de
linfomas associados a sinais⁴¹ de imunossupressão⁴² versus controle foi observada a 45 mg/kg/dia
ou 135 mg/m2/dia, correspondendo a um valor médio de AUC²⁸(0-24h) de 9.821 ng.h/ml
(equivalente a pelo menos 258 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos
em estudos clínicos). Uma dose de 15 mg/kg/dia ou 45 mg/m2/dia, correspondendo a um valor
médio de AUC²⁸(0-24h) de 5.059 ng.h/ml, não causou linfomas ou efeitos perceptíveis no sistema
imunológico (equivalente a 133 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos
em estudos clínicos). Em um estudo oral de carcinogenicidade em ratos, não foi observado
potencial carcinogênico até a dose de 10 mg/kg/dia ou 110 mg/m2/dia, excedendo a dose
máxima tolerada, representada por um valor médio de AUC²⁸(0-24h) de 1.550 ng.h/ml (equivalente
a 41 vezes a exposição máxima observada em pacientes pediátricos em estudos clínicos).
Uma série de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo, incluindo ensaio de Ames, ensaio de
linfoma⁴³ de camundongo L5178Y, teste de aberração cromossômica em células² de hamster
chinês V79, e teste de micronúcleos de camundongo, não evidenciaram potencial mutagênico
ou clastogênico da droga.