DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA GALVUS MET COMBI-PACK
Estudos animais de até 13 semanas de duração têm sido conduzidos com a combinação dos fármacos de GALVUS MET COMBI-PACK. Não foi identifi cada nenhuma nova toxicidade1 relacionada à associação. Os dados seguintes são achados de estudos realizados com a vildagliptina e o cloridrato de metformina2 individualmente.
vildagliptina
Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de até 900 mg/kg
(aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência3 de tumores atribuídos à vildagliptina. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (até 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência3 de tumor4 mamário aumentou em camundongos fêmeas quando receberam 150 vezes a dose máxima prevista para o uso em humanos; mas não aumentou quando a dose utilizada foi de aproximadamente 60 vezes a dose máxima prevista para uso em humanos. A incidência3 de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42-240 vezes a exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento signifi cativo na incidência3 de hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses de aproximadamente 16 vezes para camundongos machos e aproximadamente 60 vezes para fêmeas daquelas previstas para o uso humano. A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação5 bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea6 oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram
potencial clastogênico ou anogênico com doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in vivo com fígado7 de camundongo usando a mesma dose também foi negativo. Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões8 de pele9 nas doses ? 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos10, pés, orelhas11 e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente a dose humana de exposição - ASC - na dose de 100 mg) foram observadas apenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados à anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação12 e fragilidade cutânea13 e úlceras14 em cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ? 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões8 necróticas do rabo nas doses ? 80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina mostra uma potência famacológica signifi cativamente maior em macacos em comparação aos humanos. Lesões8 na pele9 não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões8 de pele9 não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com vildagliptina.
cloridrato de metformina2
Os dados pré-clínicos do cloridrato de metformina2 não revelaram danos especiais para humanos baseado nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade1 de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade1 para reprodução15. Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo com o cloridrato de metformina2 em ratos (duração de dose 104 semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de até e incluindo 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada a humanos de 2.000 mg baseada na superfície corpórea. Nenhuma evidência de cacinogenicidade com o cloridrato de metformina2 foi encontrada tanto em camundongos machos quanto em fêmeas. Similarmente, não foi observado potencial tumorigênico com o cloridrato de metformina2 em ratos machos. Houve, entretanto, um aumento na incidência3 de pólipos16 benignos de estroma17 uterino em ratos fêmeas tratados com 900 mg/kg/dia. Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de metformina2 nos seguintes testes in vitro: teste Ames (S. typhimurium), e teste de mutação genética18 (células19 de linfoma20 de camundongos) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados do teste in vivo de micronúcleos de camundongo foram negativos também.