TAXA DE RESPIRAÇÃO MUITO BAIXA DUROGESIC D-TRANS

Atualizado em 28/05/2016

Informações adicionais relevantes
Como com outros analgésicos1 potentes, Durogesic® D-Trans* pode, às vezes, causar diminuição da respiração. Se a pessoa que estiver usando Durogesic® D-Trans* estiver respirando muito lentamente ou fracamente, comunique o médico imediatamente. Neste meio tempo, procure manter a pessoa acordada.
Durogesic® D-Trans* pode levar ao hábito. Isto pode ser evitado se você utilizar o medicamento corretamente.
Se um tratamento de longa duração com Durogesic® D-Trans* for interrompido repentinamente, sintomas2 de abstinência tais como náusea3, vômito4, diarreia5, ansiedade e tremor podem ocorrer. Por esta razão, nunca interrompa o tratamento com Durogesic® D-Trans* sem consultar seu médico. Se ele considerar a interrupção necessária, siga sempre suas instruções cuidadosamente. Reações adversas similares também podem ocorrer se for feita uma mudança de outro analgésico6 opióide para Durogesic® D-Trans*. Caso você apresente algum dos efeitos adversos acima, informe seu médico.

O que fazer se alguém usar uma grande quantidade desde medicamento de uma sí vez?

O sinal7 mais importante da superdose é a depressão da respiração. Se a pessoa está respirando anormalmente (lentamente ou rapidamente), remova o Durogesic® D-Trans* e contate seu médico imediatamente. Neste meio tempo, procure manter a pessoa acordada.

Onde e como devo guardar este medicamento?

Conservar a embalagem lacrada em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC). Certifique-se de que os sachês estejam bem fechados e de que eles não estejam danificados.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde8

Fentanila transdérmica
adesivo transdérmico matricial


Forma Farmacêutica e apresentação
Adesivo transdérmico matricial em embalagem com 5 adesivos.

Uso adulto e pediátrico
Uso tópico9

Informações Gerais

Marca Comercial: Durogesic® D-Trans
Princípio Ativo: fentanil transdérmico
Classe Terapêutica10: Analgésicos1

Composição

Cada adesivo transdérmico matricial contém:

Área do adesivo

fentanila
mg/adesivo

Dose de fentanila liberada por hora

Durogesic® D-Trans* 12 mcg/h

5,25 cm2

2,1 mg

12 mcg/ha

Durogesic® D-Trans* 25 mcg/h

10,5 cm2

4,2 mg

25 mcg/h

Durogesic® D-Trans* 50 mcg/h

21,0 cm2

8,4 mg

50 mcg/h

Durogesic® D-Trans* 75 mcg/h

31,5 cm2

12,6 mg

75 mcg/h

Durogesic® D-Trans* 100 mcg/h

42,0 cm2

16,8 mg

100 mcg/h

Excipientes: filme de poliester/acetato de vinil etileno, solução de adesivo poliacrilato Durotak® , filme de poliester siliconizado.
A dose real de fentanila liberada nesta apresentação é 12,5 mcg/h. A opção por informar a liberação de fentanila/hora deste adesivo como 12 mcg/h (e não 12,5 mcg/h) tem como objetivo evitar erros no ajuste da dose (um incremento equivocado de 125 mcg/h ao invés de 12,5 mcg/h, que pode ser prescrita quando se utilizam múltiplos adesivos). Esta conduta é adotada também na rotulagem do medicamento.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: opióide, derivado da fenilpiperidina.
A fentanila é um opióide analgésico6, interagindo predominantemente com o receptor opióide "μ". Suas ações terapêuticas primárias são analgesia e sedação11. As concentrações séricas analgésicas efetivas mínimas de fentanila em pacientes virgens de opióides variam de 0,3-1,5 ng/mL; os efeitos colaterais12 aumentam em frequência com concentrações séricas acima de 2 ng/mL. Tanto a concentração eficaz mínima como a concentração necessária para que ocorram reações adversas relacionadas aos opióides aumentam com a maior exposição do paciente ao fármaco13. O índice de desenvolvimento de tolerância é bastante variável entre os pacientes.

Propriedades Farmacocinéticas
Durogesic® D-Trans* proporciona uma liberação sistêmica contínua de fentanila durante as 72 h de aplicação. A fentanila é liberada em taxa relativamente constante.O gradiente de concentração existente entre a matriz do adesivo e a mais baixa concentração presente na pele14, determina a liberação da do medicamento. Após a aplicação inicial do Durogesic® D-Trans*, as concentrações séricas de fentanila aumentam gradativamente, geralmente nivelando-se entre 12 e 24 horas e permanecendo relativamente constantes durante as 72 h restantes. As concentrações séricas de fentanila alcançadas são proporcionais ao tamanho do adesivo de Durogesic® D-Trans*. Ao término da segunda aplicação, feita a cada 72 horas, a concentração sérica atinge o estado de equilíbrio e é mantida durante as aplicações subsequentes do adesivo do mesmo tamanho.
Um modelo farmacocinético sugeriu que as concentrações séricas de fentanila aumentam em 14% (faixa de 0 a 26%) se um novo adesivo for aplicado após 24 horas, ao invés das 72 horas recomendadas.

Distribuição
A ligação de fentanila às proteínas15 plasmáticas é de cerca de 84%.

Metabolismo16
A fentanila é altamente depurada e rápida e extensivamente metabolizada primariamente pela CYP3A4, no fígado17. O principal metabólito18, norfentanil, é inativo. A pele14 não parece metabolizar a fentanila administrada por via transdérmica. Isso foi determinado em um ensaio com queratinócitos19 humanos e em estudos clínicos em que 92% da dose liberada através do sistema foi contabilizada como fentanila inalterada, que aparece na circulação20 sistêmica.

Eliminação
Após a remoção do Durogesic® D-Trans*, as concentrações séricas de fentanila diminuem gradativamente, caindo em torno de 50% em 17 horas (variando de 13 a 22 h) depois de uma aplicação de 24 horas. Depois de 72 horas de aplicação, a meia-vida média de eliminação tem um período de 20 a 27 horas. A absorção contínua da fentanila a partir da pele14 contribui para uma eliminação mais lenta do fármaco13 do soro21 do que o observado após infusão IV, em que a meia-vida aparente é de aproximadamente 7 (faixa de 3 a 12) horas.
Dentro de 72 horas após a administração de fentanila IV, aproximadamente 75% da dose de fentanila é excretada na urina22, principalmente como metabólitos23, com menos de 10% como fármaco13 não metabolizado. Em torno de 9% da dose é encontrada nas fezes, primariamente como metabólitos23.

Resultados de Eficácia

A eficácia da fentanila transdérmica foi avaliada em 9 estudos clínicos controlados, incluindo mais de 450 pacientes no pós-operatório, utilizando modelos e metodologias similares para comparação com o placebo24. A dose de fentanila transdérmica (50, 75 ou 100 mcg/h) foi selecionada para cada estudo com base na severidade da dor prevista. Todos os estudos foram duplo-cegos, randomizados, com grupos paralelos de estudos em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos onde se esperava uma dor de moderada à intensa.
A eficácia da fentanila transdérmica ficou estabelecida em 7 dos 9 estudos clínicos, sendo que o grupo fentanila usou significativamente menos suplemento analgésico6 (p< 0,1) do que os pacientes do grupo placebo24 (2-4 vezes mais). A intensidade da dor foi 40-60% menor no grupo fentanila do que no grupo placebo24 onde os pacientes receberam morfina IM ou analgesia controlada com morfina. Os pacientes usando fentanila transdérmica apresentaram excelente controle da dor com intensidade variando de 2-3 numa escala de 0-9, durante o intervalo de 12 - 24 horas após sua aplicação.1
Em um estudo multicêntrico aberto, 40 pacientes com doença neoplásica25 maligna necessitando de analgesia com opióides, receberam fentanila transdérmica após a dor ter sido estabilizada com o uso de morfina oral. Os adesivos transdérmicos foram trocados a cada 72 horas durante 9 dias, sendo que 21 pacientes receberam 25 mcg/h, 11 receberam 50 mcg/h, 4 receberam 75 mcg/h e 4 receberam 100 mcg/h. Trinta e um pacientes completaram os estudos, sendo que os adesivos de fentanila foram bem tolerados e 82% dos pacientes não tiveram problemas com a aderência. Através desse estudo demonstrou-se que a fentanila promove um alívio da dor em pacientes com câncer26 equivalente àquele alcançado com a morfina, com benefícios adicionais como redução de efeitos adversos, incluindo uma melhora significativa na qualidade de sono e na vigilância matinal (p=0,034 e p=0,018, respectivamente) e menos náusea3, vômito4 e constipação27 durante a fase de estabilização (p=0,034; 0,016 e 0,022, respectivamente).2
Em um estudo aberto, 13 crianças com dor por câncer26 e idade entre 3 anos e 9 meses e 18 anos e 7 meses foram tratadas com fentanila transdérmica por período entre 6 horas e 112 dias. Todas as crianças haviam recebido previamente morfina oral antes de iniciar a fentanila e foram transferidas para fentanila devido a eventos adversos aos opióides orais e baixa adesão ao tratamento por via oral. Doze dos 13 pacientes iniciaram a fentanila em 25 mcg/h e a dose máxima foi 500 mcg/h, com uma dose média de tratamento de 135 mcg/h. A fentanila foi bem tolerada e forneceu alívio eficaz da dor em 11 dos 13 pacientes. Em geral, os pacientes e os pais ficaram satisfeitos com a fentanila, tanto em termos de alívio da dor como na melhora da qualidade de vida.3
Este estudo de observação multicêntrico avaliou a eficácia do adesivo de fentanila transdérmica (TTS-Fentanyl) em crianças necessitando de opióides para dor em doença com risco de vida. Quarenta e uma crianças recebendo morfina oral (dose média = 60 mg/dia) foram transferidas para o tratamento com fentanila transdérmica (dose média = 25 mcg/h de acordo com as instruções do fabricante para conversão da dose). Vinte e seis crianças completaram a fase de 15 dias de tratamento, 7 vieram a óbito28 devido a progressão da doença e 8 foram retiradas do estudo devido a eventos adversos, analgesia inadequada ou mudança para opióides parenterais. Após 15 dias, a dose mediana de fentanila era 75 mcg/h (intervalo de 25-250). Nenhum evento adverso sério foi atribuído à fentanila. Foi observada uma tendência para melhora dos efeitos colaterais12 e conveniência com a fentanila. Vinte e três dos 26 pais (faltaram 3) e 25 dos 26 investigadores consideraram a fentanila transdérmica melhor que o tratamento anterior. Considerando os registros disponíveis até 15 dias ou até a retirada do estudo, se ocorreu mais cedo, 75% (27/36) relataram que o tratamento com fentanila foi “bom” ou “muito bom”. Os achados sugerem que a fentanila transdérmica é eficaz e aceitável para as crianças e para seus familiares. 4

Referências
1. Southam, M.A. Transdermal Fentanyl Therapy: System Design, Pharmacokinetics and Efficacy. Anti-Cancer26 Drugs 1995; 6(Suppl 3): 29-34.
2. Ahmedzai, S. et al. Transdermal Fentanyl in Cancer26 Pain. J. Drug Dev. 1994: 6(3): 93-97.
3. Noyes, M. e Irving, H. The use of transdermal fentanyl in pediatric oncology palliative care. American Journal of Hospice & Palliative Care 2001; 18 (6), 411-416.
4. Hunt, A. et al. Transdermal fentanyl for pain relief in a pediatric palliative care population. Palliative Medicine 2001; 15: 405-412.

Indicações

Durogesic® D-Trans* é indicado no tratamento da dor crônica e da dor de difícil manejo que necessite de analgesia com opióides, que não pode ser tratada com combinações de paracetamol-opióides, analgésicos1 não-esteróides ou com opióides de curta duração.

Contra Indicações

Contraindicado em doses excedendo 25 mcg/h para iniciar a terapia opióide, já que é necessário individualizar a dose pela titulação para alcançar os efeitos analgésicos1 desejados.
Durogesic® D-Trans* é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à fentanila ou aos adesivos do sistema terapêutico.
Contraindicado no tratamento da dor branda ou intermitente29 que pode ser tratada com combinações de paracetamol-opióides, analgésicos1 não-esteróides ou com opióides de curta duração.
Durogesic® D-Trans* é contraindicado para o tratamento da dor aguda ou da dor pós-operatória, já que não se pode fazer uma titulação adequada das doses em um curto período de uso e porque hipoventilação grave pode ocorrer.

Modo de usar e cuidados de conservação depois de aberto

Durogesic® D-Trans* é um adesivo terapêutico transdérmico que proporciona uma liberação sistêmica contínua de fentanila, um analgésico6 opióide potente, durante 72 horas.
Durogesic® D-Trans* é uma unidade retangular, transparente, composto de duas camadas, o suporte oclusivo e a camada contendo a fentanila.
Durogesic® D-Trans* está disponível em cinco concentrações diferentes, mas a composição por unidade de área de cada uma delas é idêntica. Os adesivos de 5,25; 10,5; 21,0; 31,5 e 42,0 cm2 são projetados para liberar respectivamente 12, 25, 50, 75 e 100 mcg/hora de fentanila base na circulação20 sistêmica, o que representa aproximadamente 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 e 2,4 mg por dia. As doses de Durogesic® D-Trans* devem ser individualizadas de acordo com o estado do paciente e devem ser avaliadas a intervalos regulares após cada aplicação.
Durogesic® D-Trans* deve ser aplicado em pele14 não irritada e não irradiada em uma superfície plana do dorso30 ou dos braços ou nas costas31. Em crianças, o local preferido é a parte superior das costas31 a fim de minimizar o potencial da criança remover o adesivo. Os pêlos no local da aplicação (uma área sem pêlos é preferível) devem ser cortados (não raspados) antes da aplicação. Se o local da aplicação do Durogesic® D-Trans* precisar ser limpo antes da aplicação do adesivo terapêutico, isto deve ser feito apenas com água. Sabões, óleos, loções ou qualquer outro agente que possa irritar a pele14 ou alterar suas características, não devem ser usados. A pele14 deve estar completamente seca antes do adesivo ser aplicado.
Durogesic® D-Trans* deve ser aplicado imediatamente após ser retirado da embalagem lacrada. O adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente no local com a palma da mão32 por aproximadamente 30 segundos, garantindo adesão completa, especialmente nas bordas.
Durogesic® D-Trans* pode ser usado continuamente por 72 h. Caso analgesia seja requerida por mais de 72 h, um novo adesivo deve ser aplicado em um local diferente após a remoção do adesivo anterior. Vários dias devem decorrer antes que um novo adesivo seja aplicado em uma área da pele14 já utilizada anteriormente.
Durogesic® D-Trans* pode não aderir adequadamente a todos os pacientes. Você deve verificar com frequência se os adesivos estão bem aderidos à pele14.
Caso o adesivo descole logo após a aplicação, descarte-o e aplique novo adesivo em local diferente.
Se o adesivo descolar após certo tempo de uso, mas antes de 3 dias (72 horas de uso), descarte-o adequadamente e aplique novo adesivo em local diferente do anterior.
Informe seu médico sobre o descolamento e não substitua por novo adesivo até 3 dias (72 horas) após a troca.

Como desfazer-se dos adesivos
Os adesivos usados devem ser dobrados de tal forma que as superfícies adesivas colem uma na outra, e assim sejam jogados fora.

Posologia

Determinação da dose inicial
A dose inicial de Durogesic® D-Trans* deve ser baseada na história de ingestão de opióides dos pacientes, incluindo o grau de tolerância aos opióides, se existir, assim como nas condições gerais e estado médico atuais do paciente.

Adultos
Em pacientes virgens de opióides, a dose mais baixa de Durogesic® D-Trans* deve ser usada como dose inicial e não deve exceder 25 mcg/h. Posteriormente, a dose deve ser aumentada ou diminuída se necessário, em incrementos de 12 mcg/h ou 25 mcg/h, dependendo da resposta e da necessidade de analgesia adicional. Para converter a dose oral ou parenteral de opióides em doses de Durogesic® D-Trans*, veja o item "Conversão de potência equianalgésica" e a Tabela 1 e a Tabela 2: Dose de Durogesic® D-Trans* recomendada, com base na dose diária oral de morfina.

Crianças
Durogesic® D-Trans* deve ser administrado apenas em pacientes pediátricos tolerantes a opióides que já estejam recebendo o equivalente a pelo menos 45 mg de morfina oral ao dia. Para converter pacientes pediátricos de opióide oral ou parenteral para Durogesic® D-Trans*, veja o item "Conversão de potência equianalgésica" e a Tabela 1 e a Tabela 2: Dose de Durogesic® D-Trans* recomendada, com base na dose diária oral de morfina.

Conversão de potência equianalgésica
1. Calcular a dose anterior de analgésicos1 necessária nas 24 horas.
2. Converter estas doses em doses equianalgésicas orais de morfina usando a Tabela 1. Todas as doses IM ou orais desta tabela são consideradas equivalentes a 10 mg de morfina IM para o efeito analgésico6.
3. A Tabela 2 apresenta as doses orais ou IM de morfina em 24 h que são recomendadas para a conversão para cada dose de Durogesic® D-Trans*. Usar esta tabela para obter, da dose calculada de morfina por 24 horas, a dose correspondente de Durogesic® D-Trans*.

Tabela 1: Conversão de potência equianalgésica.

Nome da droga

Dose equianalgésica (mg)

 
IM*

Oral

 
morfina

10

60 (dose parenteral única ou intermitente29 para dor aguda)

 
morfina

10

30 (doses parenterais repetidas para dor crônica)**

 
hidromorfina

1.5

7.5

 
metadona

10

20

 
oxicodona

15

30

 
levorfanol

2

4

 
oximorfona

1

10 (retal)

 
heroína

5

60

 
meperidina

75

-

 
codeína

130

200

 
buprenorfina

0.4

0,8 (sublingual)

 
* Baseado em estudos com dose única nos quais uma dose IM de cada droga listada foi comparada com morfina para estabelecer a potência relativa. As doses orais são aquelas recomendadas quando da passagem da via parenteral para a via oral.
** A taxa de potência OR/IM de 1: 3 de morfina é embasada na experiência clínica em pacientes com dor crônica.

 

Tabela 2: Dose de Durogesic® D-Trans* recomendada, com base na dose diária oral de morfina¹.

Dose oral de morfina / 24 h (mg/dia)

Dose de Durogesic® fentanil transdérmico (mcg/hora)

< 135 (adultos)

25

45-134 (crianças)²

12-25

135-224

50

225-314

75

315-404

100

405-494

125

495-584

150

585-674

175

675-764

200

765-854

225

855-944

250

945-1034

275

1035-1124

300

¹Em estudos clínicos estas faixas de morfina oral diária foram utilizadas como uma base de conversão para Durogesic® D-Trans*.
²A conversão para doses de Durogesic® D-Trans* maiores que 25 mcg/h é a mesma para pacientes33 adultos e pediátricos.

A avaliação inicial do efeito analgésico6 máximo do Durogesic® D-Trans* não pode ser feita antes de 24 horas de uso do adesivo. Este tempo é devido ao aumento gradual da concentração sérica de fentanila nas 24 horas que seguem a aplicação do adesivo inicial.
A terapêutica10 analgésica prévia deve ser, assim, gradualmente interrompida após a aplicação da dose inicial, até que o efeito analgésico6 eficaz com o Durogesic® D-Trans* seja obtido.

Titulação das doses e tratamento de manutenção
O adesivo de 12 mcg/h que equivale a cerca de 45 mg de morfina oral/dia é particularmente útil para a titulação em doses menores. [A dose real de fentanila liberada é 12,5 mcg/h. A opção por informar a liberação de fentanila/hora deste adesivo como 12 mcg/h (e não 12,5 mcg/h) tem como objetivo evitar erros no ajuste da dose (um incremento equivocado de 125 mcg/h ao invés de 12,5 mcg/h). Esta conduta será adotada também na rotulagem do medicamento.] O adesivo de Durogesic® D-Trans* deve ser substituído a cada 72 horas. A dose deve ser adequada individualmente até que o efeito analgésico6 tenha sido alcançado. Se a analgesia for insuficiente após a aplicação inicial, a dose pode ser aumentada após 3 dias. Assim, o ajuste da dose pode ocorrer a cada 3 dias. A titulação das doses deve ser feita normalmente com aumentos de 12 mcg/h ou 25 mcg/hora, mas as necessidades analgésicas suplementares (45 mg/dia de morfina oral equivalem a aproximadamente 12 mcg/h de Durogesic® D-Trans* e 90 mg/dia de morfina oral, equivalem a aproximadamente 25 mcg/h de Durogesic® D-Trans*) e o nível da dor que o paciente apresenta devem ser levados em conta. Para doses superiores a 100 mcg/hora podem ser usados mais de um adesivo por dia. Os pacientes podem necessitar doses suplementares periódicas de um analgésico6 de curta duração para dores "intercorrentes". Alguns pacientes podem necessitar métodos adicionais ou alternativos de administração de opióides quando as doses de Durogesic® D-Trans* forem superiores a 300 mcg/hora.


Interrupção de Durogesic® D-Trans*
Se a interrupção de Durogesic® D-Trans* for necessária, a substituição por outros opióides deve ser gradual, iniciando com uma dose baixa e aumentando lentamente. Isto é porque os níveis de fentanila caem gradativamente após a remoção do Durogesic® D-Trans*, levando 17 horas ou mais para que as concentrações séricas caiam em 50%. Em geral, a interrupção da analgesia opióide deve ser gradual a fim de prevenir sintomas2 de abstinência.
Podem ocorrer sintomas2 de abstinência de opióides em pacientes após a conversão ou o ajuste da dose.

Advertências

Não é possível assegurar a intercambialidade do adesivo de Durogesic® D-Trans* para outros tipos de adesivos para cada paciente. Portanto, os pacientes não devem trocar o adesivo de Durogesic® D-Trans* para outro tipo de adesivo sem orientação médica específica.
Pacientes que apresentaram reações adversas graves devem ser monitorizados durante 24 horas após a remoção do Durogesic® D-Trans*, pois as concentrações séricas de fentanila baixam progressivamente e caem a aproximadamente 50%, cerca de 17 h (entre 13-22 h) mais tarde.
Durogesic® D-Trans* deve ser mantido fora do alcance das crianças antes e após o uso.
Os adesivos de Durogesic® D-Trans* não devem ser cortados. Adesivos que foram divididos, cortados ou danificados de qualquer outra maneira não devem ser utilizados.

Estado virgem e não tolerante a opióide
O uso de Durogesic® D-Trans* em pacientes virgens de opióides tem sido associado com casos muito raros de depressão respiratória significante e/ou fatalidade quando usada como primeiro tratamento com opióides. O potencial para hipoventilação grave ou que pode causar risco de vida, existe mesmo se doses baixas de Durogesic® D-Trans* forem usadas para iniciar o tratamento em pacientes virgens de opióides. É recomendado que Durogesic® D-Trans* seja usado em pacientes que tenham demonstrado tolerância a opióides.

Depressão respiratória
Como com todos os opióides potentes, alguns pacientes podem apresentar depressão respiratória significativa com Durogesic® D-Trans*, os pacientes devem ser observados para estes efeitos. A depressão respiratória pode persistir após a remoção do adesivo terapêutico. A incidência34 de depressão respiratória aumenta com o aumento da dose do Durogesic® D-Trans*. Drogas com ação sobre o SNC35 podem aumentar a depressão respiratória.

Doença pulmonar crônica
Durogesic® D-Trans* pode causar reações adversas mais graves em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças pulmonares. Em tais pacientes, os opióides podem reduzir os movimentos respiratórios e aumentar a resistência das vias aéreas.

Dependência e potencial para abuso
Tolerância e dependência física e psicológica podem aparecer após administração repetida de opióides. Toxicomania iatrogênica36 pós-administração de opióides é rara.
Poderá ocorrer abuso com fentanila de maneira similar a outros agonistas opióides. O abuso ou o uso incorreto intencional de Durogesic® D-Trans* pode resultar em superdose e/ou morte. Pacientes com alto risco de abuso aos opióides podem ainda ser adequadamente tratados com formulações de liberação modificada de opiódes, entretanto estes pacientes necessitarão ser monitorados quanto aos sinais37 de uso incorreto, abuso e adicção.

Aumento da pressão intracraniana
Durogesic® D-Trans* não deve ser usado em pacientes particularmente susceptíveis aos efeitos intracranianos da retenção de CO2, tais como aqueles com evidências de aumento da pressão intracraniana, distúrbio da consciência ou coma38.
Durogesic® D-Trans* deve ser usado com cuidado em pacientes com tumores cerebrais.
Os opióides podem obscurecer o curso clínico dos pacientes com ferimentos na cabeça39.

Doença cardíaca
A fentanila pode produzir bradicardia40 e deve ser administrada com cuidado a pacientes com bradiarritmias.

Insuficiência hepática41

Como a fentanila é metabolizada em metabólitos23 inativos no fígado17, uma insuficiência hepática41 pode retardar sua eliminação. Se pacientes com insuficiência hepática41 receberem Durogesic® D-Trans* devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais37 de toxicidade42 da fentanila e a dose de Durogesic® D-Trans* deve ser reduzida, se necessário.

Insuficiência renal43
Menos de 10% da fentanila é excretada de forma inalterada pelo rim44 e, contrariamente à morfina, não há metabólitos23 ativos conhecidos eliminados pelo rim44. Isto pode afetar as concentrações séricas. Se pacientes com disfunção renal45 receberem Durogesic® D-Trans*, eles devem ser observados cuidadosamente para sinais37 de toxicidade42 da fentanila e a dose deve ser reduzida, se necessário.

Febre46 / Exposição a fontes de calor
O modelo farmacocinético do Durogesic® D-Trans* sugere que as concentrações séricas de fentanila podem aumentar em cerca de um terço se ocorrer aumento da temperatura cutânea47. Portanto, os pacientes com febre46 devem ser monitorizados para os efeitos colaterais12 dos opióides e a dose de Durogesic® D-Trans* deve ser ajustada se necessário. Existe um potencial aumento da liberação de fentanila temperatura-dependente do sistema, resultando em uma possível superdosagem e morte. Um estudo de farmacologia48 clínica conduzido em indivíduos adultos e saudáveis, demonstrou que a aplicação de fontes de calor sobre o sistema Durogesic® D-Trans* aumenta os valores médios de AUC49 em 120% e Cmáx em 61% de fentanila. Todos os pacientes devem ser advertidos para evitarem a exposição do local da aplicação do Durogesic® D-Trans* a fontes diretas de calor, tais como bolsas de calor, cobertores elétricos, camas de água aquecida, calor ou lâmpadas de bronzeamento, banho de sol intensivo, bolsas de água quente, banhos longos quentes, saunas e banheiras quentes de hidromassagem.

Interações com outros medicamentos
Interação com inibidores do CYP3A4

O uso concomitante de Durogesic® D-Trans* com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), tais como o ritonavir, cetoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamil, diltiazem e amiodarona; pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fentanila, que poderia elevar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos, e pode causar uma depressão respiratória séria. Nesta situação, são apropriados cuidado especial e observação do paciente. O uso concomitante de inibidores do CYP3A4 e fentanila transdérmica não é recomendado, a menos que o paciente seja cuidadosamente monitorizado. Pacientes, especialmente aqueles que estão recebendo Durogesic® D-Trans* e inibidores do CYP3A4, devem ser monitorados para sinais37 de depressão respiratória e ajustes de dose devem ser feitos se necessário.

Uso em crianças
O uso de Durogesic® D-Trans* não foi avaliado em crianças com idade inferior a 2 anos. Durogesic® D-Trans* deve ser administrado apenas a crianças tolerantes a opióides com 2 anos de idade ou maiores. A fim de prevenir a ingestão acidental do adesivo, recomenda-se cautela na escolha do local de aplicação em crianças e o monitoramento cuidadoso da fixação do adesivo.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas
Durogesic® D-Trans* pode prejudicar a habilidade mental e/ou física necessária para a execução de tarefas potencialmente perigosas como dirigir um carro ou operar máquinas.

Gravidez50 (Categoria C) e Lactação51
Não existem dados adequados com o uso de Durogesic® D-Trans* em gestantes. Estudos em animais mostraram alguma toxicidade42 reprodutiva. O risco potencial para seres humanos é desconhecido, contudo, em humanos, a fentanila como anestésico intravenoso, atravessa a placenta durante o início da gravidez50. A síndrome52 de abstinência em neonatos53 foi relatada em neonatos53 de mães com uso crônico54 de Durogesic® D-Trans* durante a gravidez50. Durogesic® D-Trans* não deve ser usado durante a gravidez50 exceto se claramente necessário.

O uso de Durogesic® D-Trans* durante o parto não é recomendado pois não deve ser usado no gerenciamento de dores agudas ou pós-operatórias. Além disso, porque a fentanila atravessa a placenta, o uso de Durogesic® D-Trans* durante o parto poderá resultar em depressão respiratória em neonatos53. A fentanila é excretada no leite humano e pode causar sedação11/hipoventilação no neonato55. Portanto, Durogesic® D-Trans* não é recomendado para uso em lactantes56.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas

Idosos
Dados do uso endovenoso de fentanila sugerem que pacientes idosos podem apresentar uma depuração reduzida, uma meia-vida prolongada e podem ser mais sensíveis ao fármaco13 do que pacientes mais jovens. Em um estudo conduzido com Durogesic® D-Trans*, a farmacocinética da fentanila em pacientes idosos saudáveis não foi diferente daquela observada em pacientes mais jovens saudáveis, apesar das concentrações de pico séricas tenderem a ser menores e os valores de meia-vida média terem sido prolongados em aproximadamente 34 horas. Se pacientes idosos receberem Durogesic® D-Trans*, esses devem ser cuidadosamente observados quanto aos sinais37 de toxicidade42 da fentanila e a dose deve ser reduzida se necessário.

Crianças
Durogesic® D-Trans* não foi avaliado em crianças menores de 2 anos. Estudos conduzidos em crianças mais velhas apresentaram que quando ajustado ao peso corpóreo, a depuração em pacientes pediátricos foi cerca de 20% maior do que em adultos. Esses achados foram considerados para determinar a dose recomendada para pacientes33 pediátricos. Durogesic® D-Trans* só deve ser utilizado em crianças com 2 anos de idade ou maiores que já estejam usando analgésicos1 narcóticos (tolerantes a opióides).

Insuficiência hepática41
Em um estudo conduzido com pacientes com cirrose57 hepática58, a farmacocinética de uma aplicação única de 50 mcg/h de Durogesic® D-Trans* foi avaliada. Embora o tmáx e t1/2 não foram alterados, a média plasmática de Cmáx e valores de AUC49 aumentaram 35% e 73%, respectivamente, nesses pacientes. Pacientes com insuficiência hepática41 devem ser observados cuidadosamente quanto aos sinais37 de toxicidade42 da fentanila e a dose de Durogesic® D-Trans* deve ser reduzida, se necessário.

Insuficiência renal43
Dados obtidos através de um estudo em que foi administrada fentanila IV em pacientes submetidos a transplante renal45, sugeriram que a depuração da fentanila pode ser reduzida nessa população de pacientes. Se os pacientes com insuficiência renal43 receberem Durogesic® D-Trans* devem ser observados cuidadosamente para sinais37 de toxicidade42 à fentanila e a dose deverá ser reduzida, se necessário.

Interações Medicamentosas

O uso concomitante de outros depressores do SNC35, incluindo opióides, sedativos, hipnóticos, anestésicos gerais, fenotiazinas, tranquilizantes, relaxantes musculares, anti-histamínicos sedativos e bebidas alcoólicas, pode produzir efeitos depressores aditivos; pode ocorrer hipotensão59, hipoventilação e sedação11 profunda, coma38 ou morte. Assim, o uso concomitante de alguns desses fármacos com Durogesic® D-Trans* necessita cuidado especial e observação do paciente.
A fentanila, um fármaco13 de alta depuração, é rápida e extensivamente metabolizada, principalmente pelo CYP3A4.
O itraconazol (um potente inibidor do CYP3A4) administrado por via oral durante 4 dias na dose de 200 mg/dia não teve efeito significativo sobre a farmacocinética da fentanila IV.
O ritonavir oral (um dos inibidores mais potentes do CYP3A4) reduziu a depuração da fentanila IV em dois terços.
O uso concomitante de fentanila transdérmica com inibidores do CYP3A4, pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fentanila, que poderia elevar ou prolongar tanto os efeitos terapêuticos como os adversos, e pode causar uma depressão respiratória séria. Nesta situação, são apropriados cuidado especial e observação do paciente. O uso concomitante de inibidores do CYP3A4 (como ritonavir) e fentanila transdérmica não é recomendado, a menos que o paciente seja cuidadosamente monitorizado.
Quando uma terapêutica10 combinada for necessária, a dose de um ou de ambos os agentes deve ser reduzida em no mínimo 50%.

Inibidores da Monoaminoxidase60 (IMAO61)
Durogesic® D-Trans* não é recomendado para uso em pacientes que requerem administração concomitante de um inibidor da MAO32. Foram relatadas interações graves e imprevisíveis com inibidores da MAO32, envolvendo potencialização dos efeitos opióides ou serotoninérgicos. Dessa forma, Durogesic® D-Trans* não deve ser usado em até 14 dias após a descontinuação do uso de inibidores da MAO32.
Anticolinérgicos ou outros medicamentos com atividade anticolinérgica podem resultar em risco aumentado de constipação27 severa, a qual pode acarretar em paralisia62 do íleo63 ou retenção urinária64.
Antidiarréicos e antiperistálticos podem aumentar o risco de constipação27 severa e depressão do SNC35.
Anti-hipertensivos, diuréticos65 ou medicamentos produtores de hipotensão59: os efeitos hipotensores desses medicamentos podem ser aumentados.
Bloqueadores neuromusculares.

Reações Adversas a Medicamentos

Estudos Clínicos
A segurança de Durogesic® D-Trans foi avaliada em 216 indivíduos que participaram de um estudo clínico (FEN-EMA-1) multicêntrico, duplo-cego, randomizado66, controlado com placebo24 de Durogesic® D-Trans*. Esses indivíduos receberam ao menos uma dose de Durogesic® D-Trans e forneceram dados de segurança. Nesse estudo foram observados pacientes com mais de 40 anos com dores graves induzidas pela osteoartrite67 do quadril ou joelho e aqueles que precisavam e aguardavam uma substituição da articulação68. Os pacientes foram tratados durante 6 semanas com Durogesic® D-Trans* por titulação da dose adequada para o controle da dor, iniciando com uma dose de 25 mcg/h podendo atingir a dose máxima de 100 mcg/h, com incrementos de 25 mcg/h. As reações adversas relatadas por 1% ou mais dos indivíduos tratados com Durogesic® D-Trans* e com uma incidência34 maior que para indivíduos tratados com placebo24, são demonstrados na Tabela 1.

Tabela 1: Reações Adversas relatadas por ≥1% dos indivíduos tratados com Durogesic® D-Trans* e com incidência34 maior que para indivíduos tratados com placebo24 em um estudo duplo-cego69, controlado por placebo24 de Durogesic® D-Trans*

Sistema/Classe de Órgão

Reação Adversa

Durogesic® D-Trans* %

(N=216)

Placebo24 % (N=200)

Distúrbios do Metabolismo16 e da Nutrição70

Anorexia71

4,6

0

Distúrbios Psiquiátricos

Depressão

1,4

0

Distúrbios do Sistema Nervoso72

Sonolência

19,0

2,5

Tontura73

10,2

4,0

Insônia

10,2

6,5

Distúrbios do Ouvido e Labirinto74

Vertigem75

2,3

0,5

Distúrbios Cardíacos

Palpitações76

3,7

1,0

Distúrbios Gastrintestinais

Náusea3

40,7

16,5

Vômito4

25,9

2,5

Constipação27

8,8

1,0

Dor abdominal superior

2,8

1,5

Boca77 seca

2,3

0

Distúrbios da Pele14 e do Tecido Subcutâneo78

Hiperhidrose

6,5

1,0

Prurido79

3,2

2,0

Erupção80 cutânea47

1,9

1,0

Distúrbios dos Tecidos Músculoesquelético e Conectivo

Espasmos81 musculares

4,2

1,5

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Fadiga82

6,5

3,0

Sensação de frio

6,5

2,0

Mal-estar

3,7

0,5

Astenia83

2,3

0

Edema84 periférico

1,4

1,0

Reações adversas não relatadas na Tabela 1 que foram relatads por 1 % ou mais dos indivíduos tratados com Durogesic® D-Trans* (N=1854) em 11 estudos clínicos de Durogesic® D-Trans* utilizado para o tratamento de dores malignas crônicas ou não malignas (que foram incluídos no estudo FEN-EMA-1) são apresentadas na Tabela 2. Todos os indivíduos receberam ao menos uma dose de Durogesic® D-Trans* e forneceram dados de segurança.

Table 2: Reações adversas relatadas por ≥1% dos indivíduos tratados com Durogesic® D-Trans* em 11 estudos clínicos.

Sistema/Classe de órgão

Reação adversa

Durogesic® D-Trans* %

(N=1854)

Distúrbios do sistema imune85

hipersensibilidade

1,0

Distúrbios psiquiátricos

ansiedade

2,5

estado de confusão

1,7

alucinação86

1,2

Distúrbios do sistema nervoso72

cefaléia87

11,8

tremor

2,6

parestesia88

1,8

Distúrbios gastrintestinais

diarreia5

9,6

dor abdominal

2,9

Distúrbios da pele14 e do tecido subcutâneo78

eritema89

1,2

Distúrbio renal45 e urinário

retenção urinária

1,4

Reações adversas relatadas por menos de 1 % dos indivíduos tratados com Durogesic® D-Trans* (N=1854) nos estudos clínicos anteriores são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Reações adversas relatadas por <1% de indivíduos tratados com Durogesic® D-Trans* em 11 estudos clínicos

Sistema/Classe de órgão

Reação adversa

Distúrbios psiquiátricos

desorientação

euforia

Distúrbios do sistema nervoso72

hipoestesia90

Distúrbios oculares

miose91

Distúrbios cardíacos

cianose92

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino93

depressão respiratória

Distúrbios gastrintestinais

Sub-íleo63

Distúrbios da pele14 do tecido subcutâneo78

dermatite94

dermatite94 alérgica

dermatite94 de contato

eczema95

distúrbios da pele14

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo96

espasmos81 musculares

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas97

disfunção erétil

disfunção sexual

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

dermatite94 no local da aplicação

eczema95 no local da aplicação

hipersensibilidade no local da aplicação

reação no local da aplicação

síndrome52 de abstinência a droga

estado gripal

Todos os eventos adversos relatados por 1% ou mais dos indivíduos pediátricos tratados (<18 anos; N=289) obtidos a partir de 3 estudos clínicos são apresentados na Tabela 4. Embora os critérios para inscrição de indivíduos no estudo pediátrico fosse restrito para quem tivesse o mínimo de 2 anos de idade, 2 indivíduos nestes estudos receberam a primeira dose de Durogesic® D-Trans* com 23 meses de idade.

Table 4: Reações adversas relatadas em ≥1% dos indivíduos pediátricos tratados com Durogesic® D-Trans* em 3 estudos clínicos.

Sistema/Classe de órgão

Reação adversa

Durogesic® D-Trans* %

(N=289)

Distúrbios do sistema imune85

hipersensibilidade

3,1

Distúrbios do metabolismo16 e da nutrição70

anorexia71

3,8

Distúrbios psiquiátricos

insônia

5,5

ansiedade

3,8

depressão

2,1

alucinação86

1,7

Distúrbios do sistema nervoso72

cefaléia87

16,3

sonolência

5,2

tontura73

2,1

tremor

2,1

hipoestesia90

1,0

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino93

depressão respiratória

1,0

Distúrbios gastrintestinais

vômito4

33,9

náusea3

23,5

constipação27

13,5

diarreia5

12,8

dor abdominal

8,7

dor abdominal superior

3,8

boca77 seca

2,1

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo98

prurido79

12,8

erupção80 cutânea47

5,9

hiperhidrose

3,5

eritema89

3,1

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo96

espasmos81 musculares

1,7

Distúrbios renais e urinários

retenção urinária

3,1

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação

edema84 periférico

4,5

fadiga82

2,1

reação no local da aplicação

1,4

astenia83

1,4

Dados de Pós-comercialização
As reações adversas de relatos espontâneos durante a experiência mundial de pós-comercialização envolvendo todas as indicações de Durogesic® D-Trans* que atingiram os critérios limitantes foram incluídos na Tabela 5 e na Tabela 6.. As reações adversas estão apresentadas por sistema ou órgão e ordenadas por frequência, usando a seguinte convenção:

Muito comum: ≥ 1/10;
Comum: ≥ 1/100 e < 1/10;
Incomum: ≥ 1/1.000 e < 1/100;
Raro: ≥ 1/10.000 e < 1/1.000;
Muito raro: < 1/10.000, incluindo relatos isolados.

As frequências observadas refletem as taxas de reações adversas relatadas espontaneamente e não representam a incidência34 real ou a frequência como observada em estudos clínicos ou epidemiológicos.

Tabela 5: Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Durogesic® D-Trans* pela categoria de frequência estimada através de relatos espontâneos.

Distúrbios do sistema imune85

Muito raro

choque99 anafilático, reação anafilática100 e reação anafilactóide

Distúrbios psiquiátricos

Muito raro

agitação

Distúrbios do sistema nervoso72

Muito raro

convulsões (incluindo convulsões tipo clônicas ou grande mal) e amnésia101

Distúbios cardíacos

Muito raro

taquicardia102 e bradicardia40

Distúrbios vasculares103

Muito raro

hipotensão59 e hipertensão104

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino93

Muito raro

Dificuldade respiratória, apnéia105, bradipnéia, hipoventilação e dispnéia106

Distúrbios gastrintestinais

Muito raro

íleo63 e dispepsia107

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Muito raro

Sensação de mudança da temperatura corpórea

Tabela 6: Reações adversas identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Durogesic® D-Trans* pela categoria de frequência estimada através da incidência34 em estudos clínicos.

Distúrbios do sistema imune85

Desconhecido

choque99 anafilático, reação anafilática100 e reação anafilactóide

Distúrbios psiquiátricos

Incomum

Agitação

Distúrbios do sistema nervoso72

Incomum

convulsões (incluindo convulsões tipo clônicas ou grande mal) e amnésia101

Distúrbios cardíacos

Comum

Taquicardia102

Incomum

Bradicardia40

Distúrbios vasculares103

Comum

hipertensão104

Desconhecido

hipotensão59

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino93

Comum

dispnéia106

Incomum

dificuldade respiratória

Raro

apnéia105, hipoventilação

Desconhecido

bradipnéia

Distúrbios gastrintestinais

Comum

dispepsia107

Incomum

íleo63

Distúrbios gerais e condições no local da aplicação

Incomum

Sensação de mudança da temperatura corpórea

Da mesma forma que para outros analgésicos1 opióides, tolerância, dependência física e psicológica podem se desenvolver com o uso repetido de Durogesic® D-Trans*.
Sintomas2 de abstinência aos opióides (tais como náusea3, vômito4, diarreia5, ansiedade e tremor) são possíveis em alguns pacientes após a conversão do analgésico6 opióide prévio para Durogesic® D-Trans* ou se o tratamento for interrompido abruptamente.
Foi relatado muito raramente que neonatos53 apresentaram síndrome52 de abstinência quando suas mães fizeram uso crônico54 de Durogesic® D-Trans* durante a gravidez50.

Superdose

Sintomas2
As manifestações da superdose da fentanila são uma extensão de suas ações farmacológicas, sendo o efeito mais grave a depressão respiratória.

Tratamento
Para o manejo da depressão respiratória, as medidas imediatas incluem a remoção do adesivo de Durogesic® D-Trans* e o estímulo físico ou verbal do paciente. Estas ações podem ser seguidas pela administração de um antagonista108 opióide específico como a naloxona. A hipoventilação subsequente a uma superdose pode exceder em duração ao efeito do antagonista108 opióide. O intervalo entre as doses endovenosas do antagonista108 deve ser cuidadosamente decidido devido à possibilidade de re-narcotização após a remoção do adesivo; a administração repetida ou em infusão contínua da naloxona pode ser necessária. A reversão do efeito narcótico pode desencadear dor aguda e liberação de catecolaminas.
Se o estado clínico do paciente exigir pode ser necessário intubação orotraqueal109 com respiração assistida ou controlada e administração de oxigênio.
Cuidados devem ser tomados para manter uma adequada temperatura corporal e um adequado equilíbrio hidroeletrolítico110.
Se ocorrer hipotensão59 grave ou prolongada, a possibilidade de hipovolemia111 deve ser considerada e tratada adequadamente com reposição de fluidos.

Armazenagem

Conservar a embalagem em temperatura ambiente (entre 15°C e 30ºC).


Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
2 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
3 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
4 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
5 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
6 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
7 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
8 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
9 Tópico: Referente a uma área delimitada. De ação limitada à mesma. Diz-se dos medicamentos de uso local, como pomadas, loções, pós, soluções, etc.
10 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
11 Sedação: 1. Ato ou efeito de sedar. 2. Aplicação de sedativo visando aliviar sensação física, por exemplo, de dor. 3. Diminuição de irritabilidade, de nervosismo, como efeito de sedativo. 4. Moderação de hiperatividade orgânica.
12 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
13 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
14 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
15 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
16 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
17 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
18 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
19 Queratinócitos: Queratinócitos ou ceratinócitos são células diferenciadas do tecido epitelial (pele) e invaginações da epiderme para a derme (como os cabelos e unhas) de animais terrestres responsáveis pela síntese da queratina.
20 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
21 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
22 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
24 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
25 Neoplásica: Que apresenta neoplasia, ou seja, que apresenta processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.
26 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
27 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
28 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
29 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
30 Dorso: Face superior ou posterior de qualquer parte do corpo. Na anatomia geral, é a região posterior do tronco correspondente às vértebras; costas.
31 Costas:
32 Mão: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
33 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
34 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
35 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
36 Iatrogênica: Relativo à ou próprio da iatrogenia, que significa geração de atos ou pensamentos a partir da prática médica. É frequentemente empregado para designar os erros da conduta médica.
37 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
38 Coma: 1. Alteração do estado normal de consciência caracterizado pela falta de abertura ocular e diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ser reversível ou evoluir para a morte. 2. Presente do subjuntivo ou imperativo do verbo “comer.“
39 Cabeça:
40 Bradicardia: Diminuição da freqüência cardíaca a menos de 60 batimentos por minuto. Pode estar associada a distúrbios da condução cardíaca, ao efeito de alguns medicamentos ou a causas fisiológicas (bradicardia do desportista).
41 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
42 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
43 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
44 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
45 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
46 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5C e temperatura retal acima de 38C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
47 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
48 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
49 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
50 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
51 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
52 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
53 Neonatos: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
54 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
55 Neonato: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
56 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
57 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
58 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
59 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
60 Inibidores da monoaminoxidase: Tipo de antidepressivo que inibe a enzima monoaminoxidase (ou MAO), hoje usado geralmente como droga de terceira linha para a depressão devido às restrições dietéticas e ao uso de certos medicamentos que seu uso impõe. Deve ser considerada droga de primeira escolha no tratamento da depressão atípica (com sensibilidade à rejeição) ou agente útil no distúrbio do pânico e na depressão refratária. Pode causar hipotensão ortostática e efeitos simpaticomiméticos tais como taquicardia, suores e tremores. Náusea, insônia (associada à intensa sonolência à tarde) e disfunção sexual são comuns. Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem agitação e psicoses tóxicas. O término da terapia com inibidores da MAO pode estar associado à ansiedade, agitação, desaceleração cognitiva e dor de cabeça, por isso sua retirada deve ser muito gradual e orientada por um médico psiquiatra.
61 IMAO: Tipo de antidepressivo que inibe a enzima monoaminoxidase (ou MAO), hoje usado geralmente como droga de terceira linha para a depressão devido às restrições dietéticas e ao uso de certos medicamentos que seu uso impõe. Deve ser considerada droga de primeira escolha no tratamento da depressão atípica (com sensibilidade à rejeição) ou agente útil no distúrbio do pânico e na depressão refratária. Pode causar hipotensão ortostática e efeitos simpaticomiméticos tais como taquicardia, suores e tremores. Náusea, insônia (associada à intensa sonolência à tarde) e disfunção sexual são comuns. Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem agitação e psicoses tóxicas. O término da terapia com inibidores da MAO pode estar associado à ansiedade, agitação, desaceleração cognitiva e dor de cabeça, por isso sua retirada deve ser muito gradual e orientada por um médico psiquiatra.
62 Paralisia: Perda total da força muscular que produz incapacidade para realizar movimentos nos setores afetados. Pode ser produzida por doença neurológica, muscular, tóxica, metabólica ou ser uma combinação das mesmas.
63 Íleo: A porção distal and mais estreita do INTESTINO DELGADO, entre o JEJUNO e a VALVA ILEOCECAL do INTESTINO GROSSO. Sinônimos: Ileum
64 Retenção urinária: É um problema de esvaziamento da bexiga causado por diferentes condições. Normalmente, o ato miccional pode ser iniciado voluntariamente e a bexiga se esvazia por completo. Retenção urinária é a retenção anormal de urina na bexiga.
65 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
66 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle â o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
67 Osteoartrite: Termo geral que se emprega para referir-se ao processo degenerativo da cartilagem articular, manifestado por dor ao movimento, derrame articular, etc. Também denominado artrose.
68 Articulação: 1. Ponto de contato, de junção de duas partes do corpo ou de dois ou mais ossos. 2. Ponto de conexão entre dois órgãos ou segmentos de um mesmo órgão ou estrutura, que geralmente dá flexibilidade e facilita a separação das partes. 3. Ato ou efeito de articular-se. 4. Conjunto dos movimentos dos órgãos fonadores (articuladores) para a produção dos sons da linguagem.
69 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico âduplo cegoâ quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de âsimples cegoâ quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
70 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
71 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
72 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
73 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
74 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.
75 Vertigem: Alucinação de movimento. Pode ser devido à doença do sistema de equilíbrio, reação a drogas, etc.
76 Palpitações: Designa a sensação de consciência do batimento do coração, que habitualmente não se sente. As palpitações são detectadas usualmente após um exercício violento, em situações de tensão ou depois de um grande susto, quando o coração bate com mais força e/ou mais rapidez que o normal.
77 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
78 Tecido Subcutâneo: Tecido conectivo frouxo (localizado sob a DERME), que liga a PELE fracamente aos tecidos subjacentes. Pode conter uma camada (pad) de ADIPÓCITOS, que varia em número e tamanho, conforme a área do corpo e o estado nutricional, respectivamente.
79 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
80 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
81 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
82 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
83 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
84 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
85 Sistema imune: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
86 Alucinação: Perturbação mental que se caracteriza pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensação sem objeto. Impressão ou noção falsa, sem fundamento na realidade; devaneio, delírio, engano, ilusão.
87 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
88 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
89 Eritema: Vermelhidão da pele, difusa ou salpicada, que desaparece à pressão.
90 Hipoestesia: Perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo.
91 Miose: Contração da pupila, que pode ser fisiológica, patológica ou terapêutica.
92 Cianose: Coloração azulada da pele e mucosas. Pode significar uma falta de oxigenação nos tecidos.
93 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
94 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
95 Eczema: Afecção alérgica da pele, ela pode ser aguda ou crônica, caracterizada por uma reação inflamatória com formação de vesículas, desenvolvimento de escamas e prurido.
96 Tecido conectivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
97 Mamas: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
98 Pele e Tecido Subcutâneo: Revestimento externo do corpo composto por PELE, seus acessórios (CABELO, UNHAS, GLÂNDULAS SEBÁCEAS e GLÂNDULAS SUDORÍPARAS) e seus ductos.
99 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.
100 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
101 Amnésia: Perda parcial ou total da memória.
102 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
103 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
104 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
105 Apnéia: É uma parada respiratória provocada pelo colabamento total das paredes da faringe que ocorre principalmente enquanto a pessoa está dormindo e roncando. No adulto, considera-se apnéia após 10 segundos de parada respiratória. Como a criança tem uma reserva menor, às vezes, depois de dois ou três segundos, o sangue já se empobrece de oxigênio.
106 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
107 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
108 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
109 Orotraqueal: Relativo à boca e à traqueia.
110 Hidroeletrolítico: Aproximadamente 60% do peso de um adulto são representados por líquido (água e eletrólitos). O líquido corporal localiza-se em dois compartimentos, o espaço intracelular (dentro das células) e o espaço extracelular (fora das células). Os eletrólitos nos líquidos corporais são substâncias químicas ativas. Eles são cátions, que carregam cargas positivas, e ânions, que transportam cargas negativas. Os principais cátions são os íons sódio, potássio, cálcio, magnésio e hidrogênio. Os principais ânions são os íons cloreto, bicarbonato, fosfato e sulfato.
111 Hipovolemia: Diminuição do volume de sangue secundário a hemorragias, desidratação ou seqüestro de sangue para um terceiro espaço (p. ex. peritônio).

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