VOCÊ NUNCA DEVE FICAR SEM O ADESIVO POR MAIS DE 7 DIAS EVRA

Instruções para descarte dos adesivos

Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, de forma que a face¹ de liberação hormonal não fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Interrupção do tratamento

Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Efeitos colaterais²

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Os efeitos colaterais² que podem ser observados com o uso de Evra^® são:
Irritação da pele³
Irritação da pele³, vermelhidão ou rash⁴ podem ocorrer no local de aplicação. Se isto ocorrer, o adesivo deve ser removido e um novo adesivo deve ser aplicado em outro local até o próximo “Dia de Troca”.
Sangramento vaginal
Sangramento vaginal ou “spotting” podem ocorrer durante o uso de Evra^® . Sangramento irregular pode variar desde uma discreta perda sanguínea entre os períodos menstruais até sangramento de escape que é um fluxo muito parecido com a menstruação⁵ regular. Sangramento irregular pode ocorrer durante os primeiros meses de uso de Evra^® , mas também após um certo tempo de uso. Tal sangramento pode ser temporário e, em geral, não indica qualquer problema grave. É importante continuar usando os adesivos normalmente. Se ocorrer sangramento em mais de alguns poucos ciclos ou com duração além de poucos dias, converse com seu médico.
Problemas com o uso de lentes de contato
Se você usa lentes de contato e apresentar alteração da visão⁶ ou não conseguir usá-las, informe seu médico.
Retenção de líquidos ou elevação da pressão arterial⁷
Os contraceptivos hormonais, incluindo o adesivo, podem causar edema⁸ (retenção de líquidos) com inchaço⁹ dos dedos ou tornozelos e aumento da pressão arterial⁷. Se você apresentar retenção de líquidos informe seu médico.
Melasma¹⁰
Podem ocorrer manchas escuras na pele³, particularmente no rosto, e estas podem persistir após a interrupção do contraceptivo hormonal.
Outros efeitos colaterais²
Os efeitos colaterais² mais comuns de Evra^® incluem náusea¹¹ e vômito¹², sintomas¹³ relacionados às mamas¹⁴, cefaléia¹⁵, cólicas¹⁶ menstruais e dor abdominal. Além disso, podem ocorrer mudança no apetite, nervosismo, depressão, tontura¹⁷, queda de cabelo¹⁸, rash⁴ e infecções¹⁹ vaginais.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Certos fármacos podem interagir com os contraceptivos hormonais, incluindo Evra^® , e reduzir a sua eficácia na prevenção da gravidez²⁰ ou causar aumento do sangramento de escape. Tais fármacos incluem a rifampicina, medicamentos usados para tratar a epilepsia²¹ como barbitúricos (por exemplo, fenobarbital), anticonvulsivantes como topiramato, carbamazepina, fenitoína, fenilbutazona, lamotrigina, certos medicamentos usados para tratamento da AIDS e, possivelmente, certos antibióticos. A tetraciclina não interage com Evra^® . Gravidez²⁰ e sangramento de escape têm sido relatados em usuárias de contraceptivos hormonais combinados que usaram, também, alguma formulação com Erva de São João. Se você estiver tomando medicamentos que interferem com a eficácia de Evra^® , use um contraceptivo de barreira durante este período.

Contra-indicações

Algumas mulheres não devem usar Evra^® . Por exemplo, você não deve usar Evra^® se estiver grávida ou achar que está grávida ou se apresentar as seguintes condições:
- História de ataque cardíaco ou derrame²² cerebral
- Coágulos nas pernas (tromboflebite²³), pulmões²⁴ (embolia²⁵ pulmonar) ou olhos²⁶
- História de coágulos em veias²⁷ profundas
- Dor no peito²⁸ (angina²⁹ pectoris)
- Diagnóstico³⁰ ou suspeita de câncer³¹ de mama³² ou do útero³³, cérvice ou vagina³⁴
- Sangramento vaginal não esclarecido
- Hepatite³⁵ ou icterícia³⁶ durante a gravidez²⁰ ou durante uso prévio de contraceptivos hormonais
- Tumor³⁷ hepático (benigno ou canceroso)
- Gravidez²⁰ suspeita ou confirmada
- Hipertensão arterial³⁸ com níveis persistentes de pressão arterial sistólica³⁹ ≥ 160 mmHg ou pressão diastólica⁴⁰ ≥ 100 mmHg
- Diabetes⁴¹ com complicações nos rins⁴², olhos²⁶, nervos ou vasos sangüíneos⁴³
- Cefaléia¹⁵ com sintomas¹³ neurológicos
- Uso concomitante de anticoncepcionais orais
- Doença das válvulas cardíacas com complicações
- Necessidade de período prolongado de repouso no leito após cirurgia de grande porte
- Reação alérgica⁴⁴ a qualquer componente da fórmula de Evra^® .

Advertências

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Informe seu médico se você for fumante, pois o risco de efeitos colaterais² cardiovasculares sérios está aumentado em mulheres fumantes em uso de contraceptivos hormonais, se estiver se recuperando de um parto ou de um aborto ocorrido no terceiro trimestre da gestação, se estiver amamentando ou se seu peso for superior a 90 kg.
Informe seu médico se você apresenta ou já tiver apresentado as seguintes condições:
- Nódulos nas mamas¹⁴, doença fibrocística da mama³², raio-X ou mamografia⁴⁵ anormais
- História de câncer³¹ de mama³² na família
- Diabetes⁴¹
- Colesterol⁴⁶ ou triglicérides⁴⁷ elevados
- Pressão arterial⁷ alta
- Enxaqueca⁴⁸, outras cefaléias⁴⁹ ou epilepsia²¹
- Depressão
- Doença da vesícula biliar⁵⁰, do fígado⁵¹, do coração⁵² ou do rim⁵³
- Menstruações irregulares ou escassas.

Precauções

Peso acima de 90 kg
Os estudos realizados com o adesivo sugerem que sua eficácia pode estar reduzida em mulheres com peso acima de 90 kg em comparação com mulheres com peso menor. Se o seu peso estiver acima de 90 kg, converse com seu médico sobre qual o método anticoncepcional mais adequado para você.

Falhas de menstruação⁵ e uso de Evra^® antes ou durante o início da gravidez²⁰
É possível que você não menstrue regularmente durante a semana sem o uso de Evra^® . Se você usou o adesivo corretamente e não menstruou durante um ciclo, continue usando normalmente os adesivos no próximo ciclo mas informe seu médico. Se você não usou Evra^® corretamente e não menstruou durante um ciclo ou não menstruou em dois ciclos seguidos você pode estar grávida e deve consultar o médico. Interrompa o uso de Evra^® se você estiver grávida.

Uso durante a amamentação⁵⁴
Se você estiver amamentando consulte seu médico antes de iniciar o uso de Evra^® . Os contraceptivos hormonais são transferidos para a criança através do leite. Alguns poucos efeitos colaterais² foram observados em crianças, incluindo coloração amarelada da pele³ (icterícia³⁶) e aumento das mamas¹⁴. Além disso, contraceptivos hormonais combinados podem reduzir a quantidade e a qualidade do leite materno. Se possível, não use contraceptivos hormonais combinados como Evra^® durante o período de amamentação⁵⁴. Um contraceptivo de barreira é recomendado durante este período uma vez que a amamentação⁵⁴ protege apenas parcialmente de uma gravidez²⁰ e esta proteção diminui significativamente ao longo do tempo de amamentação⁵⁴. Quando você não estiver mais amamentando, o uso de Evra^® pode ser considerado.

Exames de laboratório
Se você se submeter a exames de laboratório, informe seu médico, pois alguns exames de sangue⁵⁵ podem ser afetados pelos contraceptivos hormonais.

Superdose

A ocorrência de superdose de Evra^® é improvável uma vez que o adesivo libera uma quantidade uniforme de hormônios. Não use mais de um adesivo de cada vez.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE⁵⁶.

Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde⁵⁶

Adesivo transdérmico
Norelgestromina e etinilestradiol

Forma Farmacêutica e apresentação
Adesivo transdérmico em embalagem com 3 adesivos embalados individualmente em sachês de papel aluminizado e polietileno.

Uso adulto

Informações Gerais

Marca Comercial: Evra^®
Princípio Ativo: etinilestradiol, norelgestromina
Classe Terapêutica⁵⁷: Contraceptivos

Composição

Cada adesivo contém:
norelgestromina …………………………… 6,00 mg
etinilestradiol ……………………………… 0,60 mg

Camada posterior: composta por polietileno de baixa densidade e poliéster.
Camada matriz: composta por poliisobutileno, polibuteno adesivo, crospovidona, tecido⁵⁸ de poliéster não trançado e lauril lactato⁵⁹.
Terceira camada: composta de polietileno teriftalato com revestimento de silicone
Cada adesivo transdérmico de Evra^® tem uma área de superfície de 20 cm2, e foi desenvolvido para prover a liberação contínua de norelgestromina e de etinilestradiol na corrente sanguínea, durante sete dias de uso.

Cada adesivo transdérmico de Evra^® libera em média 203 mcg de norelgestromina e 33,9 mcg de etinilestradiol num período de 24 horas. A exposição da paciente à norelgestromina e ao etinilestradiol é melhor caracterizada através do perfil farmacocinético.

Caracterêsticas Farmacolígicas

Propriedades Farmacológicas
Evra^® atua através da supressão da gonadotrofina pela ação estrogênica e progestogênica do etinilestradiol e da norelgestromina respectivamente. O mecanismo de ação primário é a inibição da ovulação⁶⁰, mas alterações no muco cervical, na motilidade das tubas uterinas e no endométrio⁶¹ também podem contribuir para a eficácia do produto.
Estudos de ligação dos receptores e da globulina⁶² carreadora de hormônios esteróides sexuais (SHBG), assim como estudos em animais e em seres humanos, mostraram que tanto o norgestimato como a norelgestromina, o principal metabólito⁶³ sérico do norgestimato após administração oral, exibem grande atividade progestacional com androgenicidade intrínseca mínima, o que ilustra a ação seletiva de Evra^® . A norelgestromina administrada por via transdérmica em combinação com o etinilestradiol não contrapõe os aumentos induzidos pelo estrógeno⁶⁴ no SHBG, resultando em níveis mais baixos de testosterona livre no plasma⁶⁵ comparados à condição de base.
Os benefícios do uso de contraceptivos hormonais combinados não relacionados à contracepção⁶⁶ e descritos a seguir são suportados por estudos epidemiológicos com formulações de contraceptivos hormonais amplamente utilizados contendo estrogênios em doses superiores a 35 mcg de etinilestradiol ou 50 mcg de mestranol.
Efeitos na menstruação⁵:
- Aumento da regularidade do ciclo menstrual
- Redução da perda sangüínea e da incidência⁶⁷ de anemia ferropriva⁶⁸
- Redução da incidência⁶⁷ de dismenorréia⁶⁹
Efeitos relacionados à inibição da ovulação⁶⁰:
- Redução da incidência⁶⁷ de cistos ovarianos funcionais
- Redução da incidência⁶⁷ de gravidez ectópica⁷⁰
Outros efeitos:
- Redução da incidência⁶⁷ de fibro-adenomas e doença fibrocística da mama³²
- Redução da incidência⁶⁷ de doença inflamatória pélvica⁷¹ aguda
- Redução da incidência⁶⁷ de câncer³¹ do endométrio⁶¹
- Redução da incidência⁶⁷ de câncer³¹ ovariano

Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
Após a aplicação de Evra^® , tanto a norelgestromina como o etinilestradiol aparecem rapidamente no plasma⁶⁵, alcançam um platô em aproximadamente 48 horas e são mantidos no estado de equilíbrio ao longo do período de uso. As concentrações no estado de equilíbrio (Css) da norelgestromina e do etinilestradiol durante uma semana de uso do adesivo são aproximadamente 0,8 ng/mL e 50 pg/mL, respectivamente e são, geralmente, consistentes em todos os estudos e locais de aplicação⁷².
A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo no abdome⁷³, nádegas⁷⁴, parte superior externa do braço e parte superior do dorso⁷⁵ (excluindo a mama³²) foi avaliada em estudo cruzado. Os resultados deste estudo indicaram que a Css e a AUC⁷⁶ para as nádegas⁷⁴, parte superior do braço e do dorso⁷⁵ foram equivalentes para cada analito. Requisitos rigorosos de bioequivalência para AUC⁷⁶ não foram atingidos neste estudo para o abdome⁷³. No entanto, em estudo farmacocinético de grupo paralelo e múltiplas aplicações, a Css e a AUC⁷⁶ para as nádegas⁷⁴ e o abdome⁷³ não foram estatisticamente diferentes. Em estudo de determinação da dose, o adesivo causou efetiva supressão da ovulação⁶⁰ quando aplicado ao abdome⁷³. Portanto, os quatro locais são equivalentes do ponto de vista terapêutico.
A absorção da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo foi estudada sob as condições encontradas em um clube (sauna, ducha sob pressão e outro exercício aeróbico) e em banho de imersão. Os resultados indicaram que para a norelgestromina não houve efeitos significantes do tratamento sobre a Css e a AUC⁷⁶ quando comparados ao uso normal. Para o etinilestradiol, aumentos pequenos foram observados devido à pressão da ducha e outro exercício aeróbico. Não houve efeito significante da água fria sobre estes parâmetros.
Os resultados de um estudo com uso prolongado de um único adesivo contraceptivo por 7 dias e 10 dias indicaram que as Css alvo da norelgestromina e do etinilestradiol foram mantidas durante um período de 3 dias de uso estendido (10 dias). Estes achados sugerem que a eficácia clínica deve ser mantida mesmo se a troca programada for ultrapassada em dois dias.

Indicações

Evra^® é indicado como contraceptivo feminino.

Contra Indicações

Evra^® não deve ser usado em mulheres que apresentam as seguintes condições:
- Tromboflebite²³, distúrbios tromboembólicos
- História passada de tromboflebite²³ de veia profunda ou distúrbios tromboembólicos
- Condições trombofílicas conhecidas
- Doença vascular⁷⁷ cerebral ou arterial coronariana
- Doença de válvula cardíaca⁷⁸ com complicações
- Níveis persistentes de pressão arterial sistólica³⁹ ≥ 160 mmHg ou diastólica ≥ 100 mmHg
- Diabetes⁴¹ com envolvimento vascular⁷⁷
- Enxaqueca⁴⁸ com aura focal
- Diagnóstico³⁰ ou suspeita de carcinoma⁷⁹ de mama³²
- Carcinoma⁷⁹ do endométrio⁶¹ ou diagnóstico³⁰ ou suspeita de outra neoplasia⁸⁰ estrogênio-dependente
- Sangramento genital anormal não diagnosticado
- Icterícia³⁶ colestática gestacional ou icterícia³⁶ com uso anterior de contraceptivo hormonal
- Doença hepatocelular aguda ou crônica com função hepática⁸¹ anormal
- Adenoma⁸² ou carcinoma⁷⁹ hepático
- Diagnóstico³⁰ ou suspeita de gravidez²⁰
- Hipersensibilidade a qualquer componente do produto.

Posologia

Método de administração
Evra^® deve ser aplicado na pele³ íntegra, limpa, seca, em área sem pêlos das nádegas⁷⁴, abdome⁷³, na face¹ superior externa do braço ou parte superior do dorso⁷⁵, em local onde não haverá fricção por roupas justas. Evra^® não deve ser colocado nas mamas¹⁴ ou na pele³ vermelha, irritada ou com cortes. Cada adesivo consecutivo de Evra^® deve ser aplicado em um local diferente da pele³ a fim de evitar potencial irritação, embora possa permanecer na mesma região anatômica.
O adesivo deve ser pressionado firmemente até que as bordas estejam bem aderidas.
Para evitar qualquer interferência com as propriedades adesivas de Evra^® , não se deve aplicar maquiagem, cremes, loções, pós ou outros produtos tópicos na área onde o adesivo foi ou será brevemente colocado.
Recomenda-se que a usuária verifique diariamente se o adesivo está aderido de forma adequada.

Posologia
Para obter eficácia contraceptiva máxima, Evra^® deve ser usado exatamente como recomendado. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.
A contracepção⁶⁶ com Evra^® inicia-se no primeiro dia da menstruação⁵. O dia de aplicação do primeiro adesivo (“Dia 1” / “Dia de Início”) determina os dias subsequentes da troca do adesivo. O “Dia de Troca” será o mesmo dia da semana, toda semana (Dias 8, 15, 22 do ciclo e “Dia 1” do próximo ciclo).
Um único adesivo é aplicado e mantido no local por uma semana (7 dias).
Cada adesivo removido deve ser imediatamente substituído por um adesivo novo no mesmo dia da semana (“Dia de Troca”), no 8º Dia e no 15º Dia do ciclo, a qualquer hora do dia.
Na quarta semana que se inicia no “Dia 22” do ciclo, a paciente não usará o adesivo.
Um novo ciclo contraceptivo inicia-se no dia seguinte ao término da semana sem adesivo; o próximo adesivo de Evra^® deve ser aplicado mesmo que não tenha ocorrido sangramento ou se ainda houver sangramento.
Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que 7 dias sem o adesivo entre os ciclos de tratamento. Se este intervalo for maior que 7 dias, pode não haver proteção contra a gravidez²⁰ e um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias. Como para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação⁶⁰ aumenta com cada dia além do período recomendado sem contraceptivo. Se houver relação sexual durante um intervalo sem adesivo que foi prolongado, a possibilidade de fertilização⁸³ deve ser considerada.
Se o Ciclo 1 for iniciado após o “Dia 1” do ciclo menstrual, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante o primeiros 7 dias do primeiro ciclo de tratamento.
Se as bordas do adesivo de Evra^® estiverem levantadas ou completamente descoladas e permanecerem assim, haverá liberação insuficiente do medicamento.
Se houver descolamento de Evra^® mesmo que parcial:
- Por menos de 1 dia (até 24 horas): o adesivo deve ser reaplicado no mesmo local ou substituído por um novo adesivo imediatamente. Não há necessidade de usar um contraceptivo adicional. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal.
- Por mais de um dia (24 horas ou mais) ou se a usuária não souber quando o adesivo descolou ou teve as bordas levantadas: a usuária pode não estar protegida contra a gravidez²⁰. O ciclo atual de contracepção⁶⁶ deve ser interrompido e um novo ciclo deve ser iniciado imediatamente aplicando um novo adesivo de Evra^® . Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente apenas durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.

O adesivo não deve ser reaplicado se tiver perdido a aderência, estiver aderido a si mesmo ou a outra superfície, tiver outro material colado nele ou se tiver se soltado ou caído anteriormente. Se o adesivo não puder ser reaplicado, um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. Material adesivo complementar ou fitas adesivas não devem ser usados para manter o adesivo no lugar.
Se os “Dias de Troca” do adesivo subsequente forem atrasados:
- Ao início de qualquer ciclo (Semana 1/Dia 1): a usuária pode não estar protegida contra a gravidez²⁰. O primeiro adesivo do novo ciclo deve ser aplicado assim que a usuária se lembrar, havendo agora, um novo “Dia de Troca” e um novo “Dia 1”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo. Se tiver ocorrido relação sexual durante o intervalo prolongado sem adesivo, a possibilidade de fertilização⁸³ deve ser considerada.
- Na metade do ciclo (Semana 2/ Dia 8 ou Semana 3/ Dia 15):
• Por um ou dois dias (até 48 horas): um novo adesivo deve ser aplicado imediatamente. O próximo adesivo deve ser aplicado no “Dia de Troca” normal. Não há necessidade de usar um método contraceptivo adicional.
• Por mais de dois dias (48 horas ou mais): a usuária pode não estar protegida contra a gravidez²⁰. O ciclo contraceptivo deve ser interrompido e um novo ciclo de 4 semanas deve ser iniciado imediatamente, com a aplicação de um novo adesivo. Agora haverá um novo “Dia 1” e um novo “Dia de Troca”. Um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente durante os primeiros 7 dias do novo ciclo.
- Ao final do ciclo (Semana 4/Dia 22):
• Se o adesivo não for removido no início da Semana 4 (“Dia 22”), a remoção deve ser realizada assim que possível. O próximo ciclo deve ser iniciado no “Dia de Troca” normal, que é o dia seguinte ao “Dia 28”. Não há necessidade de usar método contraceptivo adicional.

Sob nenhuma circunstância deve haver intervalo maior que sete dias sem o adesivo entre os ciclos de uso de Evra^® . Se houver mais de 7 dias sem o adesivo, A USUÁRIA PODE NÃO ESTAR PROTEGIDA CONTRA A GRAVIDEZ²⁰ e outro método contraceptivo adicional, como preservativo ou espermicida com diafragma⁸⁴, deve ser usado durante sete dias. Da mesma forma que para os contraceptivos orais combinados, o risco de ovulação⁶⁰ aumenta com cada dia sem adesivo além do período recomendado. Se houver relação sexual durante tal período que exceda 7 dias sem o adesivo, a possibilidade de fertilização⁸³ deve ser considerada.

Instruções para descarte dos adesivos
Após a remoção, o adesivo utilizado deve ser dobrado ao meio, aderido a si mesmo, de forma que a face¹ de liberação hormonal não fique exposta, antes de ser descartado com segurança. Os adesivos utilizados não devem ser descartados no vaso sanitário.

Mudança do “Dia de Troca”
Se a usuária quiser alterar o “Dia de Troca”, o ciclo atual deve ser completado, removendo o terceiro adesivo no dia correto. Durante a semana sem adesivo, um novo “Dia de Troca” deve ser selecionado aplicando o primeiro adesivo do próximo ciclo no dia desejado. Em nenhum caso deve haver mais de 7 dias consecutivos sem uso do adesivo.

Mudança de contraceptivo oral para Evra^®
O tratamento com Evra^® deve ser iniciado no primeiro dia de sangramento por privação. Se não ocorrer sangramento dentro de 5 dias após a tomada do último comprimido ativo (contendo hormônio⁸⁵), a possibilidade de gravidez²⁰ deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Evra^® . Se a terapia for iniciada após o primeiro dia de sangramento por privação, um contraceptivo não hormonal deve ser usado concomitantemente por 7 dias.
Se o intervalo após o último comprimido ativo for maior que 7 dias, a paciente pode ter ovulado e deve ser orientada a procurar o médico antes de iniciar o tratamento com Evra^® . Se ocorreram relações sexuais durante este período sem uso do adesivo, a possibilidade de fertilização⁸³ deve ser considerada.

Uso após o parto
Para as usuárias que decidem não amamentar, a terapia contraceptiva com Evra^® não deve ser iniciada antes de 4 semanas após o parto.

Uso após abortamento⁸⁶
Após abortamento⁸⁶ ocorrido antes da 20ª semana de gestação, Evra^® pode ser iniciado imediatamente, não sendo necessário adotar outro método contraceptivo adicional. A ovulação⁶⁰ pode ocorrer dentro de 10 dias após o abortamento⁸⁶ sem o uso de um contraceptivo hormonal.
Após abortamento⁸⁶ ocorrido a partir da 20ª semana de gestação, Evra^® deve ser iniciado no 21º Dia após o abortamento⁸⁶ ou no primeiro dia da primeira menstruação⁵ espontânea, o que ocorrer primeiro. A incidência⁶⁷ de ovulação⁶⁰ no 21º dia pós-abortamento⁸⁶ (na 20ª semana de gestação) é desconhecida.

Sangramento de escape ou “spotting”
O tratamento deve ser mantido se houver sangramento de escape ou “spotting” que ocorrer durante o uso de Evra^® . Este tipo de sangramento geralmente desaparece após os primeiros ciclos mas, se persistir, outra causa além do uso de Evra^® deve ser considerada. A incidência⁶⁷ de sangramento de escape ou “spotting” é clínica e estatisticamente comparável àquela observada com o uso de contraceptivos hormonais orais combinados contendo de 20 a 40 mcg de etinilestradiol.
Se não houver sangramento de privação (sangramento que deve ocorrer durante a semana sem adesivo), o tratamento deve ser continuado no próximo “Dia de Troca” programado. Se Evra^® foi usado corretamente, a ausência de sangramento de privação não é, necessariamente, uma indicação de gravidez²⁰. No entanto, esta possibilidade deve ser excluída se houver ausência de sangramento de privação em 2 ciclos consecutivos.

Orientações gerais
Ao contrário dos contraceptivos orais, a liberação da dose por via transdérmica não será afetada se ocorrer vômito¹² ou diarréia⁸⁷.
Se o uso do adesivo resultar em irritação desconfortável, um novo adesivo pode ser aplicado em outro lugar até o próximo “Dia de Troca”. Apenas um adesivo deve ser usado de cada vez.

Advertências

Tabagismo e idade
O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais² cardiovasculares graves do contraceptivo hormonal. Este risco aumenta com a idade e em grandes fumantes (15 ou mais cigarros por dia) e é mais evidente em mulheres com mais de 35 anos. Mulheres que utilizam contraceptivos hormonais, incluindo Evra^® devem ser explicitamente advertidas a não fumar.

Peso corpóreo igual ou superior a 90 Kg
Evra^® pode ser menos eficaz em usuárias com peso ≥ 90 Kg que naquelas com peso menor. Em pacientes com peso inferior a 90 Kg não houve associação entre peso corpóreo e gravidez²⁰.

Geral
No caso de sangramento vaginal não diagnosticado, persistente ou recorrente, medidas apropriadas devem ser adotadas para excluir malignidade.
Quando Evra^® foi usado corretamente nos estudos clínicos, a chance de engravidar foi menor que 1% no primeiro ano de uso.

Condições Preexistentes
Quando da avaliação do risco/benefício do uso do contraceptivo hormonal, o médico deve estar familiarizado com as seguintes condições que podem aumentar o risco de complicações associadas:
- Condições que aumentam o risco de desenvolvimento de complicações tromboembólicas venosas, como a imobilização prolongada ou imobilização ortopédica, ou grandes cirurgias, ou cirurgias de MMII, obesidade⁸⁸, histórico familiar de doença tromboembólica.
- Fator de risco⁸⁹ para doença arterial, como tabagismo, hiperlipidemia⁹⁰, hipertensão⁹¹ (valores persistentes da pressão arterial sistólica³⁹ ≥ 140 mmHg ou diastólica ≥ 90 mmHg) ou obesidade⁸⁸.
- Enxaqueca⁴⁸ grave sem aura
- Diabetes mellitus⁹²
- Depressão grave ou histórico desta condição
- Presença ou histórico de colelitíase⁹³
- Icterícia³⁶ idiopática⁹⁴ crônica
- Histórico familiar de icterícia³⁶ colestática (ex. Rotor, Síndrome⁹⁵ de Dubin-Johnson)

Doença tromboembólica e outras doenças vasculares⁹⁶
Um risco aumentado de doenças tromboembólica e trombótica⁹⁷ que podem levar à incapacidade permanente ou óbito⁹⁸ foi associado ao uso de contraceptivos hormonais e está bem estabelecido. Estudos de caso controle mostraram que o risco relativo de usuárias comparado ao de não usuárias é 3 para o primeiro episódio de trombose venosa superficial⁹⁹, 4 a 11 para trombose¹⁰⁰ de veia profunda ou embolia²⁵ pulmonar e 1,5 a 6 para usuárias com condições predisponentes para doença tromboembólica venosa. Os estudos mostraram que o risco relativo é um pouco menor, cerca de 3 para novos casos e 4,5 para novos casos exigindo hospitalização. O risco de doença tromboembólica associado aos contraceptivos hormonais não está relacionado à duração do uso e desaparece após a interrupção do contraceptivo hormonal.

Foram conduzidos nos Estados Unidos estudos epidemiológicos de caso-controle utilizando dados de serviços de saúde⁵⁶, avaliando o risco de tromboembolismo¹⁰¹ venoso (TVE) entre mulheres de 15 a 44 anos usuárias de Ortho Evra^® (adesivo transdérmico norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil, com perfil farmacocinético similar ao Evra^® ) comparado com mulheres que utilizaram contraceptivos orais com 30-35 mcg de etinilestradiol (EE) e norgestimato (NGM) ou levonorgestrel (LNG).
O norgestimato é o pró-fármaco¹⁰² da norelgestromina, o progestagênio em Ortho Evra^® .

Estes estudos (veja tabela 1) utilizaram pequena diferença de desenho e relataram razão de chance variando de 0,9 (indicando que não há aumento no risco) a 2,5 (indicando que o risco é aproximadamente dobrado). Um estudo (i3 Ingenix) incluiu revisão de lista de pacientes que confirmaram ocorrência de TVE. Dois estudos empregando diferentes bases de dados foram conduzidos pelo programa “Boston Collaboarative Drug Surveillance Program” (BCDSP), usando como comparador contraceptivos orais contendo levonorgestrel (LNG).

Tabela 1: Estimativa (razão de chance) de risco de tromboembolismo¹⁰¹ venoso em usuárias de Ortho Evra^® comparado com usuárias de contraceptivos orais.

Estudo epidemiológico

Comparador

Razão de Chance (IC 95%)

i3 Ingenix¹

NGM/35 mcg EE^A

2,5 (1,1-5,5)^B

BCDSP
NGM^{2 3 4, C}

NGM/35 mcg EE

Dados do grupo 1: 0,9 (0,5-1,6)^{2 D}
Dados do grupo 2: 1,1 (0,6-2,1)^{3 E}
Dados do grupo 3: 2,4 (1,2-5,0)^{4 F}
Cumulativo: 1,2 (0,9-1,8)^{4 G}

BCDSP
LNG5

LNGH/30 mcg EE

2,0 (0,9-4,1)^I

^A NGM = norgestimato; EE = etinilestradiol
^B Aumento de TVE estatísticamente significante; dados de 33 meses.
^C BCDSP = Boston Collaborative Drug Surveillance Program
^D Dados iniciais de 36 meses (referência 2).
^E Referência 3: Estimativa separada de dados de 17 meses em casos novos que não incluíram estimativa prévia (referência 2).
^F Referência 5: Estimativa separada de dados de 14 meses em novos casos que não incluíram estimativa prévia (referência 2 e 3).
^G Razão de chance cumulativa das referências 2, 3 e 5.
^HLNG = levonorgestrel
^I Dados de 48 meses
IC = intervalo de confiança

Como qualquer contraceptivo de combinação hormonal, o médico deve estar atento às primeiras manifestações de desordem tromboembólica (tromboflebite²³, tromboembolismo¹⁰¹ venoso incluindo embolia²⁵ pulmonar, desordem cerebrovascular, e trombose¹⁰⁰ de retina¹⁰³). Caso ocorra, suspeita alguma destas manifestações, ou haja suspeita, Evra^® deve ser descontinuado imediatamente.

Um aumento de 2 a 4 vezes no risco relativo de complicações tromboembólicas pós-operatórias foi relatado com o uso de contraceptivos hormonais. O risco relativo de trombose¹⁰⁰ venosa em usuárias com condições predisponentes é duas vezes aquele para usuárias sem tais condições médicas. Se possível, os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes e duas semanas após uma cirurgia eletiva¹⁰⁴ do tipo associado a aumento no risco de tromboembolismo¹⁰¹ e durante e após imobilização prolongada. Uma vez que o período imediato pós-parto ou pós-abortamento⁸⁶ também está associado com risco aumentado de tromboembolismo¹⁰¹, os contraceptivos hormonais devem ser iniciados conforme descrito no item Posologia.
O risco relativo de trombose¹⁰⁰ arterial (isto é, acidente vascular cerebral¹⁰⁵, infarto do miocárdio¹⁰⁶) é aumentado pela presença de outros fatores predisponentes tais como tabagismo, hipertensão⁹¹, hipercolesterolemia¹⁰⁷, obesidade⁸⁸, diabetes⁴¹, história de pré-eclâmpsia¹⁰⁸ e idade crescente. Os contraceptivos hormonais foram associados com estas complicações vasculares⁹⁶ graves. O risco de doença vascular⁷⁷ pode ser menos grave com formulações de contraceptivos hormonais contendo doses menores de estrogênio e progestogênio, embora isto não tenha sido estabelecido de forma conclusiva.

O risco de efeitos colaterais² cardiovasculares graves aumenta com a idade e com tabagismo intenso (15 ou mais cigarros por dia) e é bem acentuado em fumantes acima de 35 anos de idade. As usuárias de contraceptivos hormonais devem ser advertidas para não fumar.

Por causa da sintomatologia vaga de muitos eventos tromboembólicos contraceptivos hormonais devem ser descontinuados em casos de suspeita de trombose¹⁰⁰ enquanto as intervenções diagnósticas estão sendo realizadas.

Relatos de trombose¹⁰⁰ de retina¹⁰³ associados ao uso de contraceptivos hormonais têm ocorrido. Os contraceptivos hormonais devem ser descontinuados se houver perda inexplicada, parcial ou completa da visão⁶, início de proptose ou diplopia¹⁰⁹, papiledema ou lesão¹¹⁰ vascular⁷⁷ da retina¹⁰³. Diagnóstico³⁰ apropriado e medidas terapêuticas devem ser adotadas imediatamente.

Hipertensão⁹¹
Um aumento na pressão arterial⁷ (PA) foi relatado em algumas usuárias utilizando contraceptivos hormonais. Os estudos indicam que este aumento é mais provável em usuárias mais idosas e com uso prolongado. Para muitas usuárias, a pressão arterial⁷ elevada retornará ao normal após a interrupção do contraceptivo hormonal. Não há diferença na ocorrência de hipertensão⁹¹ entre usuárias de longo prazo e as não usuárias. Em três ensaios clínicos¹¹¹ de contracepção⁶⁶ de Ortho Evra^® (norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil) e Evra^® (n=1530, 819 e 748, respectivamente) alterações médias da linha de base na pressão sanguínea sistólica e diastólica foram menores que 1 mmHg.
A hipertensão⁹¹ deve estar controlada antes da terapia com contraceptivos hormonais ser iniciada e esta deve ser interrompida se ocorrer elevação significante e persistente da pressão arterial⁷ (≥ 160/100 mmHg sístole¹¹² ou ≥ 100 mmHg diástole¹¹³) e não for controlada. Em geral, mulheres que desenvolvem hipertensão⁹¹ durante terapia contraceptiva hormonal devem trocar para terapia não hormonal. Se outros métodos contraceptivos não forem adequados, a terapia contraceptiva hormonal pode ser continuada em combinação com terapia anti-hipertensiva. Monitoramento regular da PA durante a terapia contraceptiva hormonal é recomendado.

Neoplasia⁸⁰ hepática⁸¹
Adenomas hepáticos benignos estão associados ao uso de contraceptivos hormonais combinados. Cálculos indiretos estimaram o risco atribuível na faixa de 3,3 casos/100.000 para usuárias, um risco que aumenta após 4 anos ou mais de uso, especialmente com contraceptivos hormonais contendo 50 mcg ou mais de estrogênio. A ruptura de adenomas hepáticos benignos pode causar óbito⁹⁸ por hemorragia¹¹⁴ intra-abdominal.
Estudos mostraram que as usuárias de contraceptivos hormonais combinados têm um risco aumentado de desenvolver carcinoma⁷⁹ hepatocelular.

Carcinoma⁷⁹ de órgãos reprodutivos e mamas¹⁴
A maioria dos estudos sugere que o uso de contraceptivos hormonais não está associado ao aumento global no risco de desenvolver câncer³¹ de mama³². Alguns estudos relataram um risco relativo aumentado de desenvolver câncer³¹ de mama³², particularmente em idade mais jovem. Este risco relativo aumentado estava relacionado com a duração do uso antes da primeira gestação a termo.
Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos relata que usuárias atuais de contraceptivos hormonais combinados ou que fizeram uso nos últimos 10 anos apresentam risco ligeiramente aumentado de apresentar câncer³¹ de mama³² diagnosticado, embora os casos adicionais de câncer³¹ tendam a estar localizados nas mamas¹⁴. A partir destes dados não é possível inferir se os padrões de risco observados são devidos a um diagnóstico³⁰ precoce de câncer³¹ de mama³² em usuárias, aos efeitos biológicos de contraceptivos hormonais ou a uma combinação de ambos os fatores. Esta meta-análise também sugere que a idade na qual as usuárias descontinuam o uso de contraceptivos hormonais combinados é um fator de risco⁸⁹ importante para câncer³¹ de mama³², quanto maior a idade na interrupção, mais câncer³¹ de mama³² é diagnosticado. A duração do uso foi considerada menos importante.
O possível aumento no risco de câncer³¹ de mama³² deve ser discutido com a usuária e avaliado contra os benefícios dos contraceptivos hormonais combinados, levando em conta a evidência que eles fornecem proteção substancial contra o risco de desenvolver câncer³¹ de ovário¹¹⁵ ou endométrio⁶¹.
Alguns estudos sugerem que o uso de contraceptivo hormonal esteve associado a um risco aumentado de neoplasia⁸⁰ intra-epitelial cervical em algumas populações de usuárias. Entretanto, ainda existe controvérsia quanto a extensão na qual tais achados podem ser devidos a diferenças no comportamento sexual e outros fatores.

Efeitos metabólicos
Os contraceptivos hormonais podem causar redução na tolerância à glicose¹¹⁶. Este efeito está diretamente relacionado à dose de estrogênio. Os progestagênios aumentam a secreção de insulina¹¹⁷ e criam resistência à insulina¹¹⁸. Este efeito varia com diferentes agentes progestacionais. No entanto, na mulher não diabética, parece que os contraceptivos hormonais não têm efeito sobre a glicemia¹¹⁹ em jejum. Por causa destes efeitos demonstrados, usuárias pré-diabéticas e diabéticas em particular devem ser monitoradas cuidadosamente durante o uso de contraceptivos hormonais. Uma pequena proporção das mulheres terá hipertrigliceridemia persistente durante o uso de contraceptivos hormonais. Alterações nos níveis de triglicerídeos séricos e de lipoproteína foram relatadas em usuárias de contraceptivos hormonais.

Cefaléia¹⁵
Como para todos os contraceptivos hormonais, os seguintes eventos exigem interrupção de Evra^® e avaliação da causa: início ou exacerbação de enxaquecas¹²⁰ com ou sem aura focal ou desenvolvimento de cefaléias⁴⁹ com padrão novo, recorrente, persistente ou grave.

Irregularidades no sangramento
Sangramento de escape, spotting e/ou amenorréia¹²¹ podem ser encontrados em usuárias de contraceptivos hormonais, especialmente durante os primeiros três meses de uso. Causas não hormonais devem ser consideradas e, se necessário, adotadas medidas diagnósticas adequadas para excluir a presença de doença orgânica ou gravidez²⁰.
Algumas usuárias podem apresentar amenorréia¹²¹ ou oligomenorréia¹²² após a interrupção da contracepção⁶⁶ hormonal, especialmente quando tal condição era preexistente.

Cloasma¹²³
Ocasionalmente, pode ocorrer cloasma¹²³ com o uso de contracepção⁶⁶ hormonal, especialmente em usuárias com história de cloasma¹²³ da gravidez²⁰. Usuárias com tendência para cloasma¹²³ devem evitar a exposição ao sol ou raios ultravioleta durante o uso de Evra^® . Freqüentemente, o cloasma¹²³ não é completamente reversível.

Contraceptivo transdérmico versus contraceptivo oral
Os prescritores devem estar alerta sobre diferenças nos perfis farmacocinéticos entre os contraceptivos hormonais combinados transdérmico e oral e devem ter cautela ao fazer comparações diretas entre estes parâmetros. Em geral, adesivos transdérmicos são desenvolvidos para manter uma liberação constante de etinilestradiol e norelgestromina durante um período de sete dias enquanto que os contraceptivos orais são administrados diariamente e produzem picos e vales de concentração plasmática diários. A variabilidade interindividual (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos após a administração do adesivo é maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral. A relevância clínica das diferenças nos perfis farmacocinéticos entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.

Exames de laboratório
Certos testes de função endócrina e hepática⁸¹ e exames de sangue⁵⁵ podem ser afetados pelos contraceptivos hormonais:
- Aumento da protrombina¹²⁴ e dos fatores VII, VIII, IX e X; redução da antitrombina III; redução da proteína S; aumento da agregabilidade plaquetária induzida pela norepinefrina (noradrenalina¹²⁵).
- Aumento da globulina⁶² carreadora da tireóide (TBG) levando ao aumento do hormônio⁸⁵ tiroideano total circulante, quando medido por iodina ligada à proteína (PBI), T4 por coluna ou radioimunoensaio. A captação por resina do T3 livre é diminuída, refletindo a TBG elevada, a concentração de T4 livre não é alterada.
- Outras proteínas¹²⁶ de ligação podem estar elevadas no plasma⁶⁵.
- Globulinas¹²⁷ carreadoras de hormônios esteróides sexuais (SHBG) estão aumentadas e resultam em níveis elevados de esteróides sexuais endógenos totais circulantes. No entanto, os níveis da fração livre ou biologicamente ativa dos esteróides sexuais diminuem ou permanecem inalterados.
- Lipoproteína de alta densidade (HDL¹²⁸-C), colesterol⁴⁶ total (Total-C), lipoproteína de baixa densidade (LDL¹²⁹-C) e triglicerídeos podem aumentar ligeiramente com Evra^® , enquanto que a razão LDL¹²⁹-C/HDL¹²⁸-C pode permanecer inalterada.
- A tolerância à glicose¹¹⁶ pode estar diminuída.
- Os níveis de folato sérico podem ser diminuídos pelo tratamento com contraceptivos hormonais. Isto pode ser clinicamente significante se a mulher engravidar logo após a interrupção do contraceptivo hormonal. Assim, recomenda-se a suplementação¹³⁰ de ácido fólico para todas as mulheres antes da concepção¹³¹.

Populações Especiais
Pacientes com disfunção renal¹³²: Evra^® não foi estudado em mulheres com disfunção renal¹³². Nenhum ajuste de dose é necessário, mas como a literatura sugere que a fração livre de etinilestradiol é mais alta, Evra^® deve ser usado sob supervisão nesta população.
Pacientes com insuficiência hepática¹³³: Evra^® é contra-indicado nesta população de pacientes.
Pacientes idosas: Evra^® não é indicado para pacientes¹³⁴ menopausadas.
Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de Evra^® foram estabelecidas em mulheres acima de 18 anos de idade. É esperado que a segurança e a eficácia sejam as mesmas em adolescentes após a puberdade, sendo recomendada a mesma dose para estas pacientes. O uso de Evra^® antes da menarca¹³⁵ não é indicado.

Gravidez²⁰ e lactação¹³⁶
Evra^® é contra-indicado durante a gravidez²⁰. Estudos epidemiológicos indicam não haver aumento do risco de defeitos congênitos¹³⁷ em crianças nascidas de mães que usaram contraceptivos hormonais antes da gestação.
A maioria dos estudos recentes também não indica um efeito teratogênico¹³⁸, particularmente no que se refere às anomalias cardíacas e redução dos membros quando os contraceptivos hormonais são usados inadvertidamente durante o início da gravidez²⁰.
Uma pequena quantidade dos contraceptivos esteróides e/ou seus metabólitos¹³⁹ pode ser excretada no leite. Pequenas quantidades de contraceptivos hormonais esteróides combinados foram identificadas no leite humano e poucos efeitos adversos foram relatados na criança, incluindo icterícia³⁶ e aumento da mama³². Além disso, os contraceptivos hormonais combinados administrados no período pós-parto podem interferir com a lactação¹³⁶, diminuindo a quantidade e a qualidade do leite. Se possível, a lactante¹⁴⁰ deve ser advertida para não usar Evra^® ou outros contraceptivos hormonais combinados e sim outras formas de contracepção⁶⁶ até o término da amamentação⁵⁴.

Interações Medicamentosas

Alterações na eficácia do contraceptivo quando co-administrado com outras drogas
Se uma mulher em tratamento com contraceptivo hormonal utiliza uma droga ou produto fitoterápico que induz enzimas, incluindo a CYP3A4, a qual metaboliza contraceptivos hormonais, ela deve ser aconselhada a utilizar contracepção⁶⁶ adicional ou um método diferente de contracepção⁶⁶. Drogas ou produtos fitoterápicos que induzem algumas enzimas podem diminuir a concentração plasmáticas dos contraceptivos hormonais e a eficácia desses contraceptivos ou aumentar o avanço do sangramento. Seguem abaixo algumas drogas ou produtos fitoterápicos que podem causar a diminuição da eficácia de contraceptivos hormonais :
- Barbitúricos
- Bosentano
- Carbamazepina
- Felbamato
- Griseofulvin
- Modafinil
- Oxcarbamazepina
- Fenitoína
- Rifampicina
- Erva de São João
- Topiramato

Inibidores da HIV¹⁴¹ protease e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa: Alterações significantes (aumento ou diminuição) nos níveis plasmáticos de estrogênios e progesterona foram verificadas em alguns casos onde houve a co-administração de inibidores da HIV¹⁴¹ protease e inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa.

Antibióticos: Há relatos de gravidez²⁰ em pacientes durante o tratamento com contraceptivo hormonal e antibiótico concomitantemente mas estudos clínicos de farmacocinética não têm demonstrado efeitos consistentes de antibióticos nas concentrações plasmáticas de esteróides sintéticos. Em um estudo de interação farmacocinética de drogas, a administração oral de cloridrato de tetraciclina 500 mg (quatro vezes ao dia) de 3 a 7 dias durante a utilização de Ortho Evra^® não afetou significativamente a farmacocinética de norelgestromina e etinilestradiol.

Aumento nos níveis plasmáticos de hormônios com drogas co-administradas
Algumas drogas e suco de pomelo podem aumentar os níveis plasmáticos de etinilestradiol se co-administrados. Exemplos:
- Acetominofeno
- Ácido ascórbico
- Inibidores da enzima¹⁴² CYP3A4 (incluindo itraconazol, cetoconazol, voriconazol e fluconazol
- Suco de pomelo
- Inibidores da HMG-CoA redutase (incluindo atorvastaina e rosuvastatina)

Alterações de drogas co-administradas em níveis plasmáticos
Dados provenientes da combinação de contraceptivos hormonais orais indicam que eles também podem afetar a farmacocinética de outras drogas se usados concomitantemente.
Exemplos de drogas cujos níveis plasmáticos podem ser aumentados (devido a inibição da CYP) incluem :
- Ciclosporina
- Omeprazol
- Prednisolona
- Teofilina
- Voriconazol
Exemplos de drogas cujos níveis plasmáticos podem ser diminuídos (devido a indução da glucoronidação) incluem :
- Acetominofeno
- Ácido clofibrico
- Lamotrigina (veja abaixo)
- Morfina
- Ácido salicílico
- Temazepam
Contraceptivos hormonais combinados tem demonstrado diminuir significantemente a concentração plasmática quando co-administrados provavelmente com lamotrigina e induzem a redução da glucoronidação. Isto pode reduzir o controle do ataque epiléptico; então ajuste da dose de lamotrigina pode ser necessário.
Médicos são aconselhados a consultar a embalagem de medicamentos que geralmente são utilizados concomitantemente com contraceptivos hormonais para obtenção de informaçòes adicionais sobre interações ou alterações enzimáticas.

Reações Adversas a Medicamentos

Dados de estudos clínicos
A segurança de Ortho Evra^® foi avaliada em 3330 mulheres sexualmente ativas que participaram de três estudos clínicos fase III que foram desenhados para avaliar a eficácia contraceptiva. As pacientes receberam 6 ou 13 ciclos de contraceptivos (Ortho Evra^® ou outro contraceptivo oral como comparador), a tomada de pelo menos uma dose da medicação no estudo proveu dados de segurança.
Os eventos adversos mais comuns relatados durante os estudos clínicos foram: sintomas¹³ mamários, dor de cabeça¹⁴³, distúrbios no local da aplicação e náusea¹¹. Os eventos adversos mais comuns que ocasionaram interrupção do uso foram: reações no local da aplicação, sintomas¹³ mamários (incluindo desconforto mamário, ingurgitamento mamário e dor nas mamas¹⁴), náusea¹¹, dor de cabeça¹⁴³ e labilidade emocional.
Reações adversas relatadas nestes estudos por ≥1% das pacientes tratadas com Ortho Evra^® estão na tabela a seguir:

Tabela 2. Reações adversas relatadas por ≥1% das usuárias de Ortho Evra^® em três estudos clínicos fase III.^1,2

Sistemas/Órgãos
Reações adversas

Ortho Evra ^®
(n=3322)
%

Produto A3
(n=641)
%

Produto B4
(n=602)
%

Investigações
Aumento de peso

2,7%

1,4%

3,0%

Distúrbios do sistema nervoso¹⁴⁴
Dor de cabeça¹⁴³
Tontura¹⁷
Enxaqueca⁴⁸

21,0%
3,3%
2,7%

23,7%
1,6%
3,4%

22,1%
4,5%
2,5%

Distúrbios gastrintestinais
Naúsea
Dor abdominal5
Vômito¹²
Diarréia⁸⁷
Distensão abdominal

16,6%
8,1%
5,1%
4,2%
1,7%

5,9%
9,7%
2,7%
4,5%
0,6%

17,9%
7,1%
4,3%
3,7%
2,7%

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo¹⁴⁵
Acne¹⁴⁶
Prurido¹⁴⁷
Irritação da pele³

2,9%
2,5%
1,1%

3,6%
0,8%
0,2%

3,7%
0,2%
0

Distúrbios do tecido⁵⁸ musculoesquelético e conectivo
Espasmos¹⁴⁸ musculares

2,1%

1,1%

2,5%

Infecções¹⁹ e infestações
Infecção¹⁴⁹ Fúngica¹⁵⁰⁶

3,9%

5,3%

Distúrbios gerais e no local da aplicação
Distúrbio no local da aplicação⁷
Fadiga¹⁵¹
Mal-estar

17,1%
2,6%
1,1%

Não aplicável
1.6%
0,8%

Não aplicável
3,2%
0,3%

Distúrbios da mama³² e sistema reprodutivo
Sistomas mamários⁸
Dismenorréia⁶⁹
Sangramento vaginal Distúrbios menstruais⁹
Espasmo¹⁵² uterino
Corrimento vaginal

22,4%
7,8%
6,4%
1,9%
1,9%

9,0%
3,9%
5,0%
0,5%
1,9%

6,1%
7,3%
3,7%
2,2%
0,7%

Distúrbios psiquiátricos
Distúrbios de humor, afetivo e ansiedade. ¹⁰

6,3%

5,1%

6,0%

¹. Estudos incluem NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003 e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário).
². Treze pacientes (8 Ortho Evra^® , 2 Produto A e 3 Produto B) não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 13 pacientes (8 das quais tiveram pelo menos um evento adverso) foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não.
³. Produto A = medicamento contendo 150 mcg de desogestrel e 20 mcg de etinilestradiol.
⁴. Produto B = medicamento contendo 50 mcg de levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol (dias 1-6), 75 mcg levonorgestrel e 25 mcg de etinilestradiol (dias 1-11) e 125 mcg levonorgestrel e 30 mcg de etinilestradiol (dias 12-21).
⁵. O termo dor abdominal consiste nos termos dores abdominais no alto e baixo ventre.
⁶. O termo infecção¹⁴⁹ vaginal, vaginite¹⁵³ fúngica¹⁵⁰ contempla infecção¹⁴⁹ fúngica¹⁵⁰ (apenas vaginal), candidíase¹⁵⁴ vaginal e infecção¹⁴⁹ micótica vulvo-vaginal.
⁷. O termo distúrbios no local da aplicação consiste em: dermatite¹⁵⁵ no local, descoloração, eritema¹⁵⁶, hipersensibilidade, irritação, edema⁸, dor, pápulas¹⁵⁷, prurido¹⁴⁷, rash⁴, reações urticária¹⁵⁸ e vesículas¹⁵⁹ no local da aplicação.
⁸. O termo sintomas¹³ mamários consiste em: desconforto mamário, distúrbios mamários, ingurgitamento mamário, aumento mamário, dor nas mamas¹⁴, inchaço⁹ das mamas¹⁴ e doença fibrocística da mama³².
⁹. O termo sangramento vaginal e distúrbios menstruais consiste em: amenorréia¹²¹, distúrbio menstrual, menstruação⁵ irregular, metrorragia¹⁶⁰, polimenorréia e hemorragia vaginal¹⁶¹.
¹⁰. Os termos distúrbios de humor, afetivo e ansiedade consistem em labilidade emocional, agressão, ansiedade, choro, depressão, alteração e variação de humor.

Eventos adversos adicionais que ocorreram com < 1% das pacientes tratadas com Ortho Evra^® nos estudos clínicos mencionados acima estão listados na tabela a seguir.

Tabela 3. Reações adversas relatadas por < 1% das usuárias de Ortho Evra^® em três estudos clínicos fase III.^1,2

Sistemas /Órgãos
Reação adversa

Investigações
Aumento da pressão sanguínea, distúrbios de lipídeos³

Distúrbios respiratório, toráxico e mediastino¹⁶²
Embolismo¹⁶³ pulmonar

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo¹⁴⁵
Cloasma¹²³, dermatite¹⁵⁵ de contato e eritema¹⁵⁶

Distúrbios gerais e no local da aplicação
Retenção de fluidos⁴

Distúrbios hepatobiliares¹⁶⁴
Colecistite¹⁶⁵

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas¹⁴
Galactorréia¹⁶⁶, corrimento Genital, síndrome⁹⁵ pré-menstrual ressecamento vulvovaginal

Distúrbios psiquiátricos
Insônia, aumento e diminuição da libido¹⁶⁷

¹. Estudos incluídos NRGEEP-CONT-002, NRGEEP-CONT-003, e NRGEEP-CONT-004 (principal grupo de análise da segurança utilizado para integrar o sumário).
². Treze pacientes (8 Ortho Evra^® , 2 Produto A e 3 Produto B) não tiveram os dados das medicações do início do estudo na base de dados. Estas 13 pacientes (8 das quais tiveram pelo menos um evento adverso) foram excluídas, pois não foi possível determinar se estes eventos adversos foram do tratamento emergente ou não.
³. O termo distúrbio de lipídeos consiste em: aumento do colesterol⁴⁶ e triglicérides⁴⁷ sanguíneos.
⁴. O termo retenção de fluidos consiste em edema⁸ generalizado e inchaço⁹. O termo retenção de fluidos inclui Distúrbios dos Sistemas e Órgãos e condições no local da aplicação isto porque dois dos três termos (edema⁸ generalizado e inchaço⁹) ocorrem em Sistemas e Órgãos o termo retenção de fluidos ocorre em metabolismo¹⁶⁸ e distúrbios da nutrição¹⁶⁹.

Dados de pós-comercialização
Eventos adversos adicionais ao medicamento identificados durante a experiência de pós comercialização com Ortho Evra^® /Evra^® estão contemplados na tabela 4. Na tabela, as freqüências estão mostradas de acordo com a convenção abaixo:

Muito comum

≥1/10

Comum

≥1/100 e <1/10

Incomum

≥1/1.000 e <1/100

Raro

≥1/10.000 e <1/1,000

Muito raro

<1/10.000, incluindo casos isolados

Tabela 4. Reações Adversas ao medicamento identificadas durante a experiência de pós-comercialização com Ortho Evra^® /Evra^® por freqüência das categorias estimadas a partir de taxas de relatos espontâneos.

Investigações

Muito raro

Anormalidade no colesterol⁴⁶ sangüíneo, anormalidade na glicose¹¹⁶ sangüínea, diminuição da glicose¹¹⁶ sangüínea, aumento de lipoproteína de baixa densidade (LDL¹²⁹)

Distúrbios cardíacos

Muito raro

Infarto¹⁷⁰ agudo¹⁷¹ do miocárdio¹⁷²

Distúrbios do sistema nervoso¹⁴⁴

Muito raro

Acidente cerebrovascular1, hemorragia¹¹⁴ cerebral, disgeusia¹⁷³, hemorragia¹¹⁴ intracranial, derrame²² hemorrágico¹⁷⁴, cefaléia¹⁵ com aura, hemorragia¹¹⁴ subaracnóide.

Distúrbios do olho¹⁷⁵

Muito raro

Intolerância a lentes de contato

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino¹⁶²

Muito raro

Trombose¹⁰⁰ pulmonar²

Distúrbios gastrintestinais

Muito raro

Colite¹⁷⁶

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo¹⁴⁵

Muito raro

Alopecia¹⁷⁷, angioedema¹⁷⁸, dermatite¹⁵⁵ alérgica, eczema¹⁷⁹, eritema multiforme¹⁸⁰, eritema¹⁵⁶ nodoso, rash⁴ esfoliativo, reação de fotossensibilidade, prurido¹⁴⁷ generalizado, rash⁴, rash⁴ eritematoso¹⁸¹, rash⁴ prurítico, dermatite¹⁵⁵ seborréica, reação de pele³, urticária¹⁵⁸

Distúrbios do metabolismo¹⁶⁸ e nutrição¹⁶⁹

Muito raro

Hiperglicemia¹⁸², resistência à insulina¹¹⁸

Infecções¹⁹ e Infestações

Muito raro

Rash⁴ pustular

Danos, envenenamento e complicações de procedimentos

Muito raro

Complicação com lentes de contato

Neoplasmas¹⁸³ benignos, malignos e inespecíficos (Incluindo cistos e pólipos¹⁸⁴)

Muito raro

Câncer³¹ de mama³², câncer³¹ de mama³² estágio IV, carcinoma⁷⁹ cervical, fibroadenoma¹⁸⁵ das mamas¹⁴, adenoma⁸² hepático, neoplasia⁸⁰ hepática⁸¹, leiomioma¹⁸⁶ uterino

Distúrbios vasculares⁹⁶

Muito raro

Trombose¹⁰⁰ arterial³, hipertensão⁹¹, crise hipertensiva, trombose¹⁰⁰⁴, trombose¹⁰⁰ venosa⁵

Distúrbios gerais e condições do local da aplicação

Raro

Reações no local de administração⁶

Muito raro

Edema⁸ de face¹, irritabilidade, edema⁸ localizado, edema⁸ periférico

Distúrbios do sistema imunológico¹⁸⁷

Muito raro

Hipersensibilidade

Distúrbios hepatobiliares¹⁶⁴

Muito raro

Colelitíase⁹³, colestase¹⁸⁸, lesão¹¹⁰ hepática⁸¹, Icterícia³⁶ Colestática

Distúrbios da mama³² e sistema reprodutivo

Raro

Amenorréia¹²¹

Muito raro

Nódulos mamários, displasia¹⁸⁹ cervical, hipomenorréia, menometrorragia, oligomenorréia¹²², supressão da lactação¹³⁶

Distúrbios psiquiátricos

Muito raro

Raiva¹⁹⁰, distúrbios emocionais e frustração

¹. O termo acidente vascular⁷⁷ consiste em acidente cerebrovascular, ataque isquêmico¹⁹¹ transitório, trombose¹⁰⁰ intracranial do seio¹⁹² venoso, infarto¹⁷⁰ cerebral, trombose¹⁰⁰ cerebral venosa, infarto¹⁷⁰ cerebral isquêmico¹⁹¹, trombose¹⁰⁰ do seio¹⁹² sagital superior, derrame²² isquêmico¹⁹¹, trombose¹⁰⁰ do seio¹⁹² transverso, derrame²² trombótico¹⁹³, derrame²² tromboembólico, trombose¹⁰⁰ arterial basilar, derrame²² do tronco cerebral¹⁹⁴, oclusão da artéria¹⁹⁵ carótida, embolismo¹⁶³ cerebral arterial, oclusão da artéria¹⁹⁵ cerebral, trombose¹⁰⁰ da artéria¹⁹⁵ cerebral, infarto¹⁷⁰ lacunar e derrame²² embólico.
². O termo trombose¹⁰⁰ pulmonar consiste em trombose¹⁰⁰ pulmonar e trombose¹⁰⁰ da artéria pulmonar¹⁹⁶.
³. O termo trombose¹⁰⁰ arterial consiste em trombose¹⁰⁰ arterial, trombose¹⁰⁰ arterial de membros, trombose¹⁰⁰ da artéria¹⁹⁵ coronária, trombose¹⁰⁰ da artéria¹⁹⁵ ilíaca, trombo¹⁹⁷ intracardíaco e oclusão da artéria¹⁹⁵ da retina¹⁰³.
⁴. O termo trombose¹⁰⁰ consiste em trombose¹⁰⁰, trombose¹⁰⁰ vascular⁷⁷ da retina¹⁰³, embolismo¹⁶³, Síndrome⁹⁵ de Budd-Chiari, embolismo¹⁶³ renal¹³² e embolismo¹⁶³ periférico.
⁵. O termo trombose¹⁰⁰ venosa consiste em oclusão venosa da retina¹⁰³, trombose¹⁰⁰ profunda das veias²⁷, trombose¹⁰⁰ venosa, trombose¹⁰⁰ venosa pélvica¹⁹⁸, tromboflebite²³, trombose¹⁰⁰ venosa dos membros, trombose¹⁰⁰ da jugular, trombose¹⁰⁰ das veias²⁷ auxiliares, tromboflebite²³ superficial, trombose¹⁰⁰ da veia portal, trombose¹⁰⁰ venosa mesentérica¹⁹⁹, trombose¹⁰⁰ da veia cava, trombose¹⁰⁰ venosa renal¹³², trombose¹⁰⁰ venosa esplênica²⁰⁰ e trombose¹⁰⁰ venosa hepática⁸¹.
⁶. O termo reações no local de aplicação consiste em queimadura, ressecamento, cicatriz²⁰¹, ferimentos no local de aplicação, reação de fotossensibilidade, esfoliação, inchaço⁹, crosta no local de aplicação, parestesia²⁰², calor, sangramento, inflamação²⁰³ pústulas²⁰⁴ (retirado de Infecções¹⁹ e Infestações de Sistemas e Órgão), endurecimento, atrofia²⁰⁵, escoriação²⁰⁶, desconforto, anestesia²⁰⁷, úlcera²⁰⁸,eczema¹⁷⁹, nódulo²⁰⁹, pus²¹⁰, abscesso²¹¹, massa, erosão e odor no local de aplicação.

Superdose

Não foram relatados efeitos graves após a ingestão acidental de grandes doses de contraceptivos orais. A superdose pode causar náusea¹¹ e vômito¹². Pode ocorrer sangramento vaginal. No caso de suspeita de superdose, os adesivos transdérmicos devem ser removidos e administrado tratamento sintomático²¹².

Distribuição

A norelgestromina e o norgestrel (um metabólito⁶³ sérico da norelgestromina) apresentam alta ligação (>97%) às proteínas¹²⁶ plasmáticas. A norelgestromina liga-se à albumina²¹³ e não à SHBG, ao passo que o norgestrel liga-se primariamente à SHBG, o que limita sua atividade biológica. O etinilestradiol liga-se extensivamente à albumina²¹³ sérica.

Biotransformação

Uma vez que Evra^® é de aplicação transdérmica, o metabolismo¹⁶⁸ de primeira passagem (via trato gastrintestinal e/ou fígado⁵¹) da norelgestromina e do etinilestradiol, que seria esperado após a administração oral, é evitado. O metabolismo¹⁶⁸ hepático da norelgestromina ocorre e os metabólitos¹³⁹ incluem norgestrel, que está amplamente ligado à SHBG, e vários metabólitos¹³⁹ hidroxilados e conjugados. O etinilestradiol também é metabolizado para vários produtos hidroxilados e seus conjugados glicuronídeo e sulfato.

Eliminação

Após a remoção do adesivo, as cinéticas²¹⁴ de eliminação da norelgestromina e do etinilestradiol foram consistentes para todos os estudos com valores de meia-vida de aproximadamente 28 horas e 17 horas respectivamente. Os metabólitos¹³⁹ da norelgestromina e do etinilestradiol são eliminados pelas vias renal¹³² e fecal.

Linearidade/Não-linearidade

Em estudos de dose múltipla, a Css e a AUC⁷⁶ para a norelgestromina e o etinilestradiol aumentaram ligeiramente ao longo do tempo quando comparado à Semana 1 do Ciclo 1. Em um estudo de três ciclos, estes parâmetros farmacocinéticos atingiram as condições do estado de equilíbrio durante todas as 3 semanas do Ciclo 3. Estas observações são indicativas de cinética²¹⁵ linear da norelgestromina e do etinilestradiol com o uso do adesivo.

Contraceptivo Transdérmico versus Contraceptivo Oral

Os perfis farmacocinéticos do contraceptivo transdérmico e oral são diferentes entre si e deve-se ter cautela ao se fazer uma comparação direta destes parâmetros.
Em um estudo comparando Evra^® a um contraceptivo oral contendo norgestimato 250 mcg e etinilestradiol 35 mcg, os valores de Cmax foram duas vezes maiores para a norelgestromina e o etinilestradiol em indivíduos que receberam o contraceptivo oral quando comparados a Evra^® , enquanto a exposição total (AUC⁷⁶ e Css) foi comparável em indivíduos tratados com Evra^® . A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a liberação hormonal de Evra^® foi maior em relação à variabilidade determinada para o contraceptivo oral.
Um outro estudo comparou o adesivo transdérmico produzido e comercializado nos EUA (Ortho Evra^® - norelgestromina e etinilestradiol, 6 mg + 750 mcg, fabricado por Alza Corporation - não disponível no Brasil), cujo perfil farmacocinético é comparável a Evra^® , a um contraceptivo oral contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol. A exposição geral à norelgestromina e ao etinilestradiol (AUC⁷⁶ e Css) foi maior nos indivíduos tratados com Ortho Evra^® para o Ciclo 1 e para o Ciclo 2 que aquela obtida para o contraceptivo oral, enquanto que os valores de Cmax foram maiores em indivíduos que receberam o contraceptivo oral. No estado de equilíbrio, a AUC0-168 e a Css para etinilestradiol foi aproximadamente 55% e 60% maior, respectivamente, para o Ortho Evra^® , e o Cmax foi aproximadamente 35% maior para o contraceptivo oral. A variabilidade interindividual (%CV) para os parâmetros farmacocinéticos após a administração de Ortho Evra^® foi maior em relação a variabilidade determinada para o contraceptivo oral.
Na tabela a seguir, a mudança percentual nas concentrações (%CV) dos marcadores de atividade estrogênica sistêmica [globulina⁶² carreadora de corticosteróide (CBG), globulinas¹²⁷ carreadoras de hormônios esteróides sexuais (SHBG) e capacidade carreadora - globulina⁶² carreadora de corticosteróide (CBG-BC)] entre o dia 1 e o dia 22 do Ciclo 1 são apresentadas. De forma geral, a mudança percentual das concentrações de CBG e CBG-BC foram similares nas usuárias de Ortho Evra^® e do contraceptivo oral; as mudanças percentuais nas concentrações de SHBG foram maiores para usuárias de Ortho Evra^® quando comparadas a mulheres utilizando contraceptivo oral. Dentro de cada grupo, os valores absolutos de CBG, SHBG e CBG-BC foram similares para o dia 22 do Ciclo 1 e dia 22 do Ciclo 2.

Alteração Percentual Média (%CV) para as Concentrações de CBG, SHBG E CBG-BC Seguida da Administração Única Diária de um Contraceptivo Oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol) para um Ciclo e Aplicação de Ortho Evra^® para 1 Ciclo em Mulheres Voluntárias Saudáveis.

Parâmetro

Contraceptivo Oral
(% alteração do Dia 1 para Dia 22)

Ortho Evra^®
(% alteração do Dia 1 para Dia 22)

CBG

157 (33,4)

153 (40,2)

SHBG

200 (43,2)

334 (39,3)

CBG-BC

139 (34,8)

128 (36,3)

Apesar das diferenças nos perfis farmacocinéticos de Ortho Evra^® e de um contraceptivo oral (contendo 250 mcg de norgestimato e 35 mcg de etinilestradiol), a atividade estrogênica, avaliada pela síntese de globulinas¹²⁷ hepáticas²¹⁶, foi similar quando mede-se a CBG e a CBG-BC e maior para Ortho Evra^® quando avalia-se SHBG.
A relevância clínica da diferença no perfil farmacocinético e resposta farmacodinâmica entre a administração transdérmica e a oral é desconhecida.

Efeitos da idade, peso corpíreo ou superfêcie corporal

Os efeitos da idade, peso corpóreo, superfície corporal e raça sobre a farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol foram avaliados em 230 mulheres saudáveis participantes de 9 estudos farmacocinéticos de aplicações únicas do adesivo por 7 dias. Para a norelgestromina e o etinilestradiol, o aumento da idade, peso corpóreo e superfície corporal estava associado com ligeiras reduções nos valores de Css e AUC⁷⁶. Entretanto, apenas uma pequena fração (10-20%) da variabilidade global na farmacocinética da norelgestromina e do etinilestradiol após a aplicação do adesivo pode estar associada com qualquer um ou com todos os parâmetros demográficos acima. Não houve efeitos significantes da raça com relação a caucasianos, hispânicos e negros.

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