DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS ÁCIDO ZOLEDRÔNICO

Toxicidade¹ aguda

A dose única não-letal intravenosa mais elevada foi de 10 mg/kg de peso corpóreo em camundongos e 0,6 mg/kg em ratos.

Toxicidade¹ subcrônica e crônica

O ácido zoledrônico foi bem tolerado, quando administrado por via subcutânea², em ratos e, por via intravenosa, em cães, em doses diárias de até 0,02 mg/kg, durante 4(quatro) semanas. A administração por até 52(cinquenta e duas) semanas, de 0,001 mg/kg/dia por via subcutânea², em ratos e 0,005 mg/kg/dia por via intravenosa, em cães foi igualmente bem tolerada.

Toxicidade¹ na reprodução³

O ácido zoledrônico demonstrou-se teratogênico⁴ no rato, em doses subcutâneas ≥ 0,2 mg/kg. Apesar de não ser observado teratogenicidade ou fetotoxicidade em coelhos, verificou-se toxicidade¹ materna.

Potencial mutagênico e carcinogênico

O ácido zoledrônico não foi mutagênico nos testes de mutagenicidade realizados, e os testes de carcinogenicidade não forneceram quaisquer evidências de potencial carcinogênico.

Tolerância local

A tolerância local testada em coelhos mostrou que a administração intravenosa foi bem tolerada.

- RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados dos estudos clínicos na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto⁵, em pacientes, com tumores ósseos avançados:

Ácido zoledrônico foi comparado ao placebo⁶ na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto⁵ (SREs), em pacientes com câncer⁷ de próstata⁸, 214(duzentos e quatorze) homens recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 208(duzentos e oito) homens recebendo placebo⁶. Após o tratamento inicial de 15(quinze) meses, 186(cento e oitenta e seis) pacientes continuaram por até 9(nove) meses adicionais, totalizando 24(vinte e quatro) meses de terapia duplocega.

Ácido zoledrônico 4 mg demonstrou vantagem significativa sobre o placebo⁶ na proporção de pacientes, apresentando no mínimo um evento relacionado ao esqueleto⁵ (SRE) (38% para ácido zoledrônico 4 mg versus 49% para placebo⁶, p = 0,028), prolongando a mediana do tempo até o primeiro SER [488(quatrocentos e oitenta e oito) dias para ácido zoledrônico 4 mg versus 321 dias para placebo⁶, p = 0,009], e reduzindo a incidência⁹ anual de eventos por paciente – taxa de morbidade¹⁰ esquelética (0,77 para ácido zoledrônico 4 mg versus 1,47 para placebo⁶, p = 0,005). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 36% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto⁵ no grupo, recebendo ácido zoledrônico comparado ao grupo, recebendo placebo⁶ (p = 0,002). A dor foi medida no início e periodicamente durante o estudo. Os pacientes recebendo ácido zoledrônico relataram menor aumento da dor do que aqueles recebendo placebo⁶, e as diferenças atingiram significância nos meses 3, 9, 21 e 24. Pacientes que receberam ácido zoledrônico apresentaram menos fraturas patológicas. Os resultados do tratamento foram menos acentuados em pacientes, com lesões¹¹ blásticas. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resultados de eficácia (paciente com câncer⁷ da próstata⁸ tratados com terapêutica¹² hormonal)

* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto⁵, o número total bem como o tempo até cada evento, durante o estudo clínico.

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável

Num segundo estudo, ácido zoledrônico reduziu o número de SREs e prolongou, em mais de dois meses, a mediana de tempo até um SRE na população de pacientes, com outros tumores, sólidos envolvendo os ossos, cuja mediana de sobrevida¹³ era de apenas seis meses [134(cento e trinta e quatro) pacientes com câncer⁷ de pulmão¹⁴ de não-pequenas células¹⁵ (NSCLC), 123(cento e vinte três) com outros tumores sólidos tratados com ácido zoledrônico versus 130(cento e trinta) pacientes com NSCLC, 120(cento e vinte) com outros tumores sólidos tratados com placebo⁶]. Após um tratamento inicial de 9(nove) meses, 101 (cento e um)pacientes foram admitidos na extensão de 12(doze) meses do estudo, e 26 (vinte e seis)completaram o total de 21(vinte e um) meses. Ácido zoledrônico 4 mg reduziu a proporção de pacientes com SREs (39% para ácido zoledrônico 4 mg versus 48% para placebo⁶, p = 0,039), prolongou a mediana de tempo até o primeiro SRE (236(duzentos e trinta e seis) dias para ácido zoledrônico 4 mg versus 155(cento e cinquenta e cinco) dias para placebo⁶, p = 0,009), e reduziu a incidência⁹ anual de eventos por paciente – taxa de morbidade¹⁰ esquelética (1,74 para ácido zoledrônico 4 mg versus 2,71 para placebo⁶, p = 0,012). A análise de múltiplos eventos mostrou uma redução de 30,7% no risco de desenvolvimento de eventos relacionados ao esqueleto⁵ no grupo, recebendo ácido zoledrônico comparado ao grupo, recebendo placebo⁶ (p = 0,003). O efeito do tratamento em pacientes com câncer⁷ de pulmão¹⁴ de não-pequenas células¹⁵ pareceu ser menor do que nos pacientes com outros tumores sólidos. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2. Resultados de eficácia (pacientes com NSCLC e outros tumores sólidos)

* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto⁵, o número total bem como o tempo até

cada evento, durante o estudo clínico.

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável

Num terceiro estudo de fase III, randomizado¹⁶, duplo-cego, comparando ácido zoledrônico 4 mg a

pamidronato 90 mg, 1122(um mil, cento e vinte dois) pacientes [564(quinhentos e sessenta e quatro) recebendo ácido zoledrônico 4 mg e 558(quinhentos e cinquenta e oito) recebendo pamidronato 90 mg] com mieloma¹⁷ múltiplo, ou câncer⁷ de mama¹⁸, e com pelo menos uma lesão¹⁹ óssea, foram tratados com ácido zoledrônico 4 mg, ou pamidronato 90 mg a cada 3(três) a 4(quatro) semanas. Oito pacientes foram excluídos da análise de eficácia devido à não adesão às boas práticas clínicas. Seiscentos e seis pacientes foram admitidos na fase de extensão duplo-cega de 12(doze) meses. A terapia total teve duração de 24(vinte e quatro) meses. Os resultados demonstraram que ácido zoledrônico 4 mg mostrou eficácia comparável ao pamidronato 90 mg na prevenção de eventos relacionados ao esqueleto⁵. As análises de múltiplos eventos revelaram uma redução de risco significativa de 16% (p = 0,030) em pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Os resultados de eficácia são fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3. Resultados de eficácia (pacientes com câncer⁷ da mama¹⁸ e mieloma¹⁷ múltiplo)

* Inclui fraturas vertebrais e não-vertebrais

** Representa todos os eventos relacionados ao esqueleto⁵, o número total bem como o tempo até

cada evento, durante o estudo clínico.

NR Não Alcançado

NA Não Aplicável

Nos estudos clínicos realizados em pacientes, com metástases²⁰ ósseas, ou lesões¹¹ osteolíticas, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 mg, pamidronato 90 mg e placebo⁶) foi semelhante no tipo e gravidade.

Ácido zoledrônico também foi estudado em um ensaio clínico placebo⁶-controlado, randomizado¹⁶, duplocego, em 228(duzentos e vinte e oito) pacientes, com metástases²⁰ ósseas decorrentes de câncer⁷ de mama¹⁸, visando avaliar o efeito de ácido zoledrônico na razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto⁵ (ERE), calculado mediante do número total de eventos relacionados ao esqueleto⁵ (excluindo hipercalcemia e ajustado para fratura²¹ preexistente), dividido pelo período total de risco. Os pacientes receberam, tanto ácido zoledrônico 4 mg ou placebo⁶ a cada 4(quatro) semanas, por um ano, e foram distribuídos entre grupo tratado com ácido zoledrônico e grupo placebo⁶.

A razão da taxa de eventos relacionados ao esqueleto⁵ em um ano foi de 0,61, indicando que o tratamento com ácido zoledrônico reduziu a taxa de ocorrência de eventos relacionados ao esqueleto⁵ em 39% comparado com o grupo placebo⁶ (p = 0,027). A proporção de pacientes com pelo menos um evento relacionado ao esqueleto⁵ (excluindo hipercalcemia) foi de 29,8% no grupo tratado com ácido zoledrônico versus 49,6% no grupo placebo⁶ (p = 0,003). O tempo mediano para detecção do primeiro evento relacionado ao esqueleto⁵ no braço, em uso de ácido zoledrônico ao final do estudo não foi alcançado e foi significativamente prolongado quando comparado ao grupo placebo⁶ (p = 0,007). Ácido zoledrônico reduziu o risco de eventos relacionados ao esqueleto⁵ em 41%, em análises de evento múltiplo (razão de risco = 0,59, p = 0,019), quando comparado ao grupo placebo⁶.

No grupo tratado com ácido zoledrônico, ocorreu redução dos escores de dor comparado ao nível basal (usando o BPI “Brief Pain Inventory”) a partir da quarta semana de tratamento e, a cada subseqüente avaliação, durante o estudo, enquanto que o escore de dor no grupo placebo⁶ não alterou, ou aumentou a partir do nível basal (Figura 1). Ácido zoledrônico inibiu a piora do escore analgésico²² mais que o grupo placebo⁶. Adicionalmente, 71,8% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico versus 63,1% dos pacientes do grupo placebo⁶ demonstraram melhora, ou nenhuma alteração no índice de desempenho segundo ECOG (“Easter Cooperative Oncology Group”) na observação final.

Figura 1: Alteração média nos escores de dor, a partir dos níveis basais, segundo BPI (“Brief

Pain Inventory”) do grupo tratado em função do tempo de estudo.

Resultados de estudo clínico no tratamento da HIT (hipercalcemia induzida por tumor²³):

Estudos clínicos na hipercalcemia induzida por tumor²³ demonstraram que o efeito do ácido zoledrônico se caracteriza pela diminuição do cálcio sérico e da excreção urinária de cálcio. Para avaliar os efeitos de ácido zoledrônico versus pamidronato 90 mg, combinaram-se os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos em pacientes, com hipercalcemia induzida por tumor²³ (HIT), numa análise pré-planejada.

Os resultados mostraram que ácido zoledrônico 4 mg e 8 mg foram estatisticamente superiores ao pamidronato 90 mg, para a proporção de pacientes que respondem completamente, no 7º dia e 10° dia. Verificou-se uma normalização mais rápida do cálcio sérico corrigido no 4° dia para 8 mg de ácido zoledrônico e no 7° dia para 4 mg e 8 mg de ácido zoledrônico. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: veja tabela 4.

Tabela 4. Proporção de respostas completas por dia nos estudos HIT combinados:

O tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4(quatro) dias. No 10º dia, a taxa de resposta foi de 87 a 88% para os grupos em tratamento, com ácido zoledrônico versus 70% para pamidronato 90 mg. O tempo médio para recidivas²⁴ (retorno dos níveis do cálcio sérico corrigido pela albumina²⁵ ≥ 2,9 mmol/L²⁶) foi de 30(trinta) a 40(quarenta) dias para pacientes²⁷ tratados com ácido zoledrônico versus 17(dezessete) dias para aqueles tratados com pamidronato 90 mg. Os resultados mostraram que o tempo para recaída em ambas as doses de ácido zoledrônico foi estatisticamente superior ao do pamidronato 90 mg. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as duas doses de ácido zoledrônico. Nos estudos clínicos realizados em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor²³, o perfil de segurança global entre todos os grupos tratados (ácido zoledrônico 4 e 8 mg e pamidronato 90 mg) foi semelhante no tipo e gravidade.

- INDICAÇÕES

 - Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto⁵, como fraturas patológicas, compressão medular, radioterapia²⁸ e cirurgia ortopédica, ou hipercalcemia induzida por tumor²³, em pacientes com câncer⁷ metastático, para o osso.

 - Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor²³ (HIT).

 - Ácido zoledrônico também é indicado para prevenção da perda óssea decorrente do tratamento antineoplásico a base de hormônios em pacientes com câncer⁷ de próstata⁸ ou câncer⁷ de mama¹⁸.