CARACTERÍSTICAS ANASTROZOL
Modo de Ação
Anastrozol é um potente inibidor não-hormonal da aromatase e altamente seletivo. Em mulheres na pós-menopausa1, o estradiol é produzido primariamente a partir da conversão da androstenediona2 em estrona através do complexo enzimático aromatase nos tecidos periféricos. Subsequentemente, a estrona é convertida em estradiol. Foi demonstrado que a redução dos níveis de estradiol circulante produz um efeito benéfico em mulheres com câncer3 de mama4. Nas mulheres na pós-menopausa1, anastrozol em dose diária de 1 mg, produziu supressão do estradiol superior a 80%, usando-se um método altamente sensível.
Anastrozol não possui atividade progestagênica, androgênica ou estrogênica.
Doses diárias de anastrozol de até 10 mg não possuem nenhum efeito na secreção de cortisol ou de aldosterona medida antes ou depois do teste de provocação com ACTH padronizado. Por essa razão, não é necessário administrar suplementos corticóides.
Um programa extenso de estudos clínicos de Fase III mostrou que anastrozol é um tratamento eficaz do câncer3 de mama4 inicial e do câncer3 de mama4 avançado, adequado para terapia endócrina, em mulheres na pós-menopausa1.
Em um estudo amplo de Fase III, conduzido em 9366 mulheres na pós-menopausa1 com câncer3 de mama4 operável, foi demonstrado que anastrozol é estatisticamente superior ao tamoxifeno quanto a sobrevida5 livre de doença. A incidência6 de câncer3 de mama4 contralateral apresentou redução estatisticamente significativa para o anastrozol comparado ao tamoxifeno.
O tempo para recidiva7 à distância também foi numericamente superior para o anastrozol. A combinação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou quaisquer benefícios relacionados à eficácia em comparação ao tamoxifeno sozinho.
Para a população com receptor hormonal8 positivo, definida de forma prospectiva, foi observada superioridade estatística para a sobrevida5 livre de doença a favor do anastrozol versus tamoxifeno. Novamente, a combinação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou quaisquer benefícios relacionados à eficácia em comparação ao tamoxifeno isolado neste grupo de pacientes.
Propriedades Farmacocinéticas
A absorção de anastrozol é rápida e as concentrações plasmáticas máximas ocorrem tipicamente dentro de 2 horas a partir da administração (em condições de jejum). O anastrozol é eliminado lentamente, com uma meia-vida de eliminação plasmática de 40 a 50 horas. Os alimentos reduzem levemente a taxa de absorção, mas não a extensão da absorção.
Não se espera que uma pequena alteração na taxa de absorção resulte em um efeito clinicamente significativo nas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio dinâmico durante a administração de uma dose diária de anastrozol.
Depois de 7 doses (dose de 1 mg/dia), são obtidos aproximadamente 90% a 95% das concentrações plasmáticas de anastrozol no estado de equilíbrio dinâmico. Não existem evidências de que os parâmetros farmacocinéticos de anastrozol dependam do tempo ou da dose.
A farmacocinética do anastrozol é independente da idade em mulheres na pós-menopausa1.
A farmacocinética não foi estudada em crianças.
O anastrozol apresenta somente 40% de ligação às proteínas9 plasmáticas.
O anastrozol é metabolizado extensivamente por mulheres na pós-menopausa1 sendo que menos de 10% da dose é excretada na urina10 sob forma inalterada em até 72 horas da administração. O metabolismo11 do anastrozol ocorre por Ndesalquilação, hidroxilação e glicuronidação. Os metabólitos12 são excretados primariamente através da urina10. O triazol, o principal metabólito13 no plasma14 e na urina10, não inibe a aromatase. A depuração oral aparente de anastrozol em voluntários
com cirrose15 hepática16 ou insuficiência renal17 estável situou-se dentro do intervalo observado em voluntários normais.
Dados de segurança pré-clínicos relevantes para o médico que prescreve
Toxicidade18 aguda
Nos estudos de toxicidade18 aguda em roedores, a dose letal mediana do anastrozol foi superior a 100 mg/kg/dia por via oral e superior a 50 mg/kg/dia por via intraperitoneal. No estudo de toxicidade18 aguda oral em cães, a dose letal mediana foi superior a 45 mg/kg/dia.
Toxicidade18 crônica
Os estudos de toxicidade18 de doses múltiplas utilizaram ratos e cães. Não foram estabelecidos níveis sem efeito para o anastrozol nos estudos de toxicidade18, mas os efeitos que foram observados com a dose baixa (1 mg/kg/dia) e com doses médias (cães: 3 mg/kg/dia; ratos: 5 mg/kg/dia), relacionaram-se com as propriedades farmacológicas ou indutoras enzimáticas do anastrozol e não foram acompanhadas por alterações tóxicas ou degenerativas19.
Mutagenicidade
Os estudos de toxicologia genética com o anastrozol demonstram que ele não é mutagênico ou clastogênico.
Toxicologia reprodutiva
A administração oral de anastrozol a ratas e coelhas grávidas não produziu efeitos teratogênicos20 em doses de até 1,0 e 0,2 mg/kg/dia, respectivamente. Os efeitos que foram observados (aumento da placenta em ratas e falha da gravidez21 em coelhas), estavam relacionados com a farmacologia22 do composto. A administração oral de anastrozol a ratas levou a alta incidência6 de infertilidade23 na dose de 1 mg/kg/dia e aumentou a perda pré-implantação na dose de 0,02 mg/kg/dia.
Estes efeitos estavam relacionados com a farmacologia22 10034AA do composto e foram completamente revertidos após um período de 5 semanas sem o tratamento.
A sobrevida5 das ninhadas das ratas que receberam anastrozol em doses ≥ 0,02 mg/kg/dia (a partir do 17º dia de gestação ao 22º dia após o parto) foi comprometida. Esses efeitos foram relacionados com os efeitos farmacológicos do composto no parto. Não houve reações adversas no comportamento ou desempenho reprodutivo da ninhada de primeira geração atribuível ao tratamento materno com anastrozol.
Carcinogenicidade
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em ratos resultou em um aumento na incidência6 de neoplasias24 hepáticas25 e pólipos26 estromais uterinos nas fêmeas e adenomas da tireóide nos machos com a dose elevada (25 mg/kg/dia) somente.
Essas alterações ocorreram com uma dose que representa uma exposição 100 vezes superior ao que ocorre com as doses terapêuticas em humanas, e não são consideradas de relevância clínica.
Um estudo de dois anos sobre oncogenicidade em camundongos, resultou na indução de tumores benignos de ovário27 e modificações na incidência6 de neoplasias24 linforeticulares (menos sarcomas histiocíticos nas fêmeas e mais mortes resultantes dos linfomas). Essas alterações são consideradas conseqüentes à da inibição específica da aromatase em camundongo, sem relevância clínica no tratamento.
- INDICAÇÕES
Tratamento do câncer3 de mama4 inicial em mulheres na pós-menopausa1.
Redução da incidência6 de câncer3 de mama4 contralateral em pacientes recebendo anastrozol como tratamento adjuvante para câncer3 de mama4 inicial.
Tratamento de câncer3 de mama4 avançado em mulheres na pós-menopausa1.